转化医学在毒理学领域中的应用和前景

转化医学在毒理学领域中的应用和前景

在预防医学领域中,毒理学的研究任务主要是描述机体与外源化学物的中毒机理,对外来化学物进行安

全性评价,从而为制订有关卫生标准和管理方案提

供可靠的科学依据。现在,大量新化学物投入使用,

给人类健康带来了许多潜在的隐患。而现行的化学

物危险度评价体系,尤其是对毒效应无阈值的化学

物的检测评价,存在多种局限性和缺陷,如可以测试

的化学品数量少;动物实验周期长;评价的费用高;

化学物危险性评价存在物种差异等,这些缺陷正是

转化医学在毒理学应用的重大课题[5]。

生物标志物的检测是转化医学在环境和职业毒

理学应用的中心环节。新的化学物毒性评价策略提

出,应该把当前以死亡、突变、肿瘤形成等终点事件

(apical endpoints)为观察指标的毒性效应评价体系,

转换为基于毒作用机制研究结果,以毒性通路

(toxicity pathways)相关生物标志表达异常为观察

指标的高通量(high-throughout)毒性效应评价体

系。即利用高通量的生物技术及生物信息学的发

展,测定毒作用导致的“通路”或“关键事件(key

events)”改变,建立相应的细胞预测模型并进行剂

量-反应关系的检测,结合环境检测水平和人群暴露

状况进行危险度评价,从而开展预防医学现场的推

广应用,以此为基础提出实际有效的防治措施。这

一依赖灵敏快捷的细胞试验进行危险度评价的理念

能大大减少动物试验体系所需的花费和时间,因而

与转化医学概念相呼应[6]。

为此,近年来,部分学者已经致力于开展毒理学

细胞模型的研究,力图以体外细胞取代传统的动物

模型,以获得更快速,更具代表性的检测工具和评价

手段。例如,Lundberg等[7]于2002年通过成功导

入了猿猴病毒40(SV40)的早期区和端粒酶催化亚

基———人端粒酶逆转录酶(hTERT)构建了永生化

的原代人类呼吸道上皮细胞,这些永生化细胞可被

H-ras或者K-ras致癌基因诱导致恶性转变。在随

后的研究中,亦提示出该类细胞株模型对于致癌物

的检测可大大缩短细胞转化的间期,从而具有潜在

的应用于化学致癌活性筛查的价值。这些研究成

果,将为环境致癌物毒性检测带来快速简便的应用

手段和工具[8]。综上所述,对于卫生毒理中的基础研究来说,必须在研究过程中始终贯穿转化医学的

理念,才能真正实现基础研究成果与预防实践指导

间快速有效的转化。

2.2 转化医学在营养学领域中的应用和前景从

18世纪起源至今,营养学已经从单纯的食品安全和

膳食结构的研究开始走向分子营养学的突破期。近年来分子营养学的研究,尤其是对植物化学物的研

究更是方兴未艾。如大豆异黄酮,最初是由于流行

病学研究显示食用豆制品对女性围绝经期症状、心血管疾病、某些癌症有着重要的防治作用而被发现的[9-12]。经过多学科证实其具有类雌激素的作用。随后,其他植物化学物质如番茄红素,花青素,大蒜

素等植物化学物质也逐渐通过基础研究阐明其健康促进的功效,而被广泛应用于改善人群的健康状态

和辅助治疗各种疾病,使得营养基础研究的成果发

挥了重要的保护人体健康的功效。

如果说植物化学物的研究使得营养学领域更为

广泛,那么营养基因组学、营养遗传学的兴起使人们对于人类营养的研究更为深入。从实验室到临床, 基因多态性的存在被认为是一个许多基础研究成果无法应用于临床实践的主要转化障碍[5]。而对于

营养学,这一障碍却恰恰成为营养学发展的一个转

折点。近年来,越来越多的研究表明营养素具有调

控基因表达的作用,同时由于异质性的存在,决定了·67·

不同的个体对不同的营养需求的质和量的不同。参考摄入量、推荐摄入量、适宜摄入量等名词对由基因多态性引起的个体差异已显得不完全实用了。而近年来日渐成熟的生物芯片、蛋白组学等高通量技术则为营养膳食摄入的个体化指导提供了可能。

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的常见

C677T多态性便是饮食-单基因多态性相互作用的

一个经典例子。过去的研究发现,叶酸和神经管畸形、肿瘤和心血管疾病相关[13]。而MTHFR是叶酸代谢的关键酶之一。缺乏这一关键酶将导致严重或者中度的高半胱氨酸血症。MTHFR有两种多态现

象:C677T(A222V)和A1298C(E429A)[14]。在欧洲

人中, MTHFR C677T的发生率是0.233%～

0.410%。包含前者的MTHFR可降低酶的活性,

从而导致在缺乏叶酸的情况下血清中同型半胱氨酸

浓度的上升,从而增加神经管缺陷儿童的出生率。

由此可认为,对于携带MTHFR C677T基因的个

体,需要补充更多的叶酸,才能获得更好的生存质量

和优生学的预防作用。此外,基因多态性和饮食的

相互作用与多种慢性疾病和引起慢性疾病的危险因

子之间关联紧密,包括癌症、冠心病和肥胖等[15-17]。国外的一些公司,如Genova和MetaMetrix等,已经

开始就基因-饮食的相互作用特点开展专业诊断,为

个体的饮食补充决策给予指导和帮助。由此可见,

从人群膳食指南到个体化膳食指导的转化,将会是

新世纪的营养学发展趋势所在。

2.3 转化医学在妇幼卫生学领域中的应用和前景

耳聋是一种严重影响身心健康的疾病。在世界范

围内,每100名新生儿中就有1名患有先天性耳

聋[18]。而我国每年新生听障儿童也多达3余万人。不可忽视的是,遗传因素在所有致聋原因中占有高

达60%的比例。如何通过快速、敏感的筛查方法进

行产前诊断,减少遗传性耳聋患儿的降生,是妇幼保

健的关注重点之一。

近年,我国遗传性耳聋的流行病学调查发现,在

中国的遗传性耳聋中的基因位点较为集中。针对这

一结果,中国人民解放军总医院聋病分子诊断研究

所联合博奥生物有限公司共同研发推出“遗传性耳

聋基因芯片检测系统”,为遗传性耳聋的广泛筛查,

尽早诊断提供了有效的科技手段,同时也为临床医

生的诊断提供了病因学方面的证据。从2006年到2007年,中国人民解放军总医院进行的515例双盲

对照实验中,芯片结果与测序结果符合率为100%,

非综合征性重度和极重度耳聋患者的突变检出率为42.41%[19]。从而使得该技术在中国人民解放军总

医院、北京同仁医院、中国聋儿康复研究中心等医院开始得到了应用。这一检测技术能否像唐氏综合症

的产前诊断那样灵敏与特异还需要进一步的证明。

但是,在这个从基础到临床,把科研成果转化为儿少