药物毒理学资料补充

药物毒理学复习重点带*的内容是必须理解和记忆的，带**为重点，无*的部分必须做到理解、判断。

一、问答题1.药物毒性作用包括哪些类型和含义？**2.新药临床前毒理学研究的目的是什么？它存在哪些局限性？3.药物可对其毒性作用的靶分子产生有哪些影响？4.组织对损伤修复不全会导致哪些不良后果？**5.毒代动力学的概念和特点6.药物毒代动力学研究的目的是什么？7.药物对血液系统毒性作用主要包括哪些方面？*8.药物引起的肝损害有几种类型？*9.药物性肝损害的主要机理是什么？10.有哪些类型的常用药物对肾脏有毒性作用？机制如何？**11.常用药物（如阿司匹林、青霉素）引起呼吸系统毒性的主要类型和机制是什么？*12.对于呼吸道吸入的气体和微粒，其理化性质对吸收有何影响？*13.药物引起神经系统损害有几种类型？主要机理是什么？14.试述神经毒性损伤的特点。

15.抗精神失常药物的主要毒性作用和机制是什么？*16.氨基糖苷类抗生素有哪些神经毒性?机制是什么？*17.试述药物对内分泌系统反馈调节的影响及主要毒性作用。

18.药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？*19.药物肾上腺毒性作用的主要评价指标有哪些？这些指标有何意义？*20.试述药物对皮肤的毒性类型。

21.药物引起光敏反应的类型及机制是什么？**22.可能诱发眼压升高的主要药物及机制。

23.抗心律失常药物对心脏的主要毒性作用有哪些？24.药物特殊毒性的概念、特点和主要研究内容。

**25.药物诱发突变可能带来哪些后果？*26.药物生殖发育毒性的基本概念，诱发不育、流产、畸胎等的主要原因。

*27.药物诱发的致畸作用有怎样的毒理学特点？**28.易产生依赖性的药物有哪些?29.阿片类药物的成瘾主要涉及哪些神经核团或通路的异常变化？*30.试述用于戒毒治疗的化学药种类和机制。

*31.试述新药急性毒性试验的目的。

**32.新药急性毒性试验设计的基本原则和基本方法**33.试述新药长期毒性试验的目的*34.新药长期毒性试验设计的基本原则和基本方法*35.新药临床前一般药理学研究的主要内容和目的是什么？*36.静脉注射制剂必须进行哪些毒性试验研究？**37.局部用药的毒性试验包括哪些内容？*二、名词解释*1.药物毒理学2.治疗指数（therapeutic index）；3.安全范围 (margin of safety)；4.毒物(toxicant)5.毒素(toxin)；6.靶部位（target site）；7.量反应（graded response）；8.质反应（all-or-onen response）；9.变态反应（allergic reaction）；10.特异质反应（idiosyncrasy）；11.毒性反应（toxic reaction）；12.迟发性毒性作用（delayed toxicity）；13.不可逆性毒性效应（irreversible toxic effects）；14.药物的消除(elimination)15.脂肪肝(fatty liver)16.胚胎毒性（embryo toxicity）17.致畸性(teratogenicity)18.致畸剂(teratogen)19.母体毒性(maternal toxicity)20.致畸指数(teratogenic index)21.突变（mutation）22.遗传毒理学（gentic toxicologe ）23.直接致癌物24.间接致癌物25.促癌物26.成瘾性（addiction）；27.身体依赖性（physiological dependence）；28.精神依赖型 (psychological dependence)；29.戒断综合征 (abstinence syndrome)；30.美沙酮疗法；31.LD5032.ED50；33.最大耐受量；34.最大给药量；35.特殊毒性36.一般药理学37.最大无作用剂量38.近似致死量39.固定剂量试验40.绝对致死剂量重点知识点总结第二章药物毒性代谢动力学1.毒代动力学的研究目的：1）.描述药物在动物的全身暴露及其与毒性剂量和时间的关系；2）了解毒性研究中药物暴露量与毒理学结果之间的关系；3）描述重复给药的暴露延长对代谢过程（包括代谢酶）的影响；4）评价药物在不同种属、性别、年龄、生理及病理状态下的毒性反应；5）评价毒理学试验间的关联性、毒理学实验与药效学试验的关联性、毒理学结果对临床试验特别是临床I期试验的支持作用；6）阐明药物的制毒机制和毒性发生、发展规律；7）为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量设置和药物的安全性评价提供资料。

2.毒代动力学的研究内容：1）单次给药毒性研究：即急性毒性研究，指动物一次（或24h内多次）给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。

单次给药的毒性研究一般用两种啮齿类动物或一种啮齿类和一种非啮齿类动物。

常用的方法有：最大耐受量法、最大给药量法、半数致死量法、固定剂量法、序贯法、近似致死剂量法和积累剂量设计法。

（前四种方法常用于啮齿类动物，后两种方法主要用于非啮齿类动物）2）重复给药毒性研究：也称长期毒性研究，通过长期的重复给药显示动物的毒性，预测药物可能对人的不良反应，降低其临床用药风险。

重复给药毒代动力学研究的信息：全身暴露情况、性别和种属差异、剂量相关性、蓄积程度、肝药酶的变化等。

一般先提供4周给药的毒代动力学资料，以支持一期临床研究。

然后在啮齿动物（如大鼠）进行可长达6个月月和非啮齿动物（如Beagle犬）9个月（国内）或12个月（国外）的进一步的重复给药毒性的毒代动力学研究。

进行4周给药的肚带动力学研究，一般在给药的首日、末日和4周期间测定各剂量组合对照组的药物浓度，观察AUC和稳态浓度的变化。

采样时间可根据毒代动力学而定，但通常是给药后0.5、1、2、4、8、12、24h。

3）组织分布研究4）遗传毒性研究5）致突变、致畸、致癌试验6）生殖毒性研究：主要研究药物对生殖能力、胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响。

3.房室模型复杂的房室模型可由一个中央室连接数个外周室组成。

方式的归属与器官、组织的血流量、生物膜的通透性以及药物的性质有关，而不代表体内真正的解剖位置。

常见的有一室模型、二室模型和三室模型，并配以相应的数学方程式。

4.主要参数：消除率、速率常数、消除半衰期、表观分布容积、曲线下面积、生物利用度、药峰浓度、达峰时间、稳态浓度、峰浓度和谷浓度、蓄积因子。

5.毒代动力学研究的试验设计原则1）药物暴露2）采样时间和采血量：通常的采样时间在给药后0.5、1、2、4、8、12和24h。

啮齿动物通常采血0.25~0.5ml/d，而非啮齿动物为1ml/d。

3）给药剂量：一般先进行预实验，在此基础上确定高、中、低3个剂量。

低剂量：常相当于人拟用的高剂量或动物实验的有效剂量；中剂量：出现轻微毒性的剂量，通常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适分数。

高剂量：出现明显毒性的剂量。

4）动物数5）给药途径：改变给药途径时应比较两种给药途径下原药和/或其代谢物（AUC和Cmax）的全身暴露。

6）性别和年龄：有些药物在体内的代谢存在性别差异，应分别进行雌雄动物体内的毒代动力学研究。

儿科用药有必要在幼年动物进行毒代动力学研究。

7）在下列情况，需注意测定代谢物的暴露：a、受试物作为“前药”且其代谢物是主要活性成分；b、代谢物具有药理或毒理活性，可导致组织器官反应；c、药物在体内代谢，毒性研究只能通过测定代谢物浓度来进行暴露评估。

8）统计学分析：常用均数±标准差表示，通常不需要高精度的统计学处理。

9）分析方法：分析物（药物和代谢物）和基质（生物体液或组织）分析方法应排除样本中内源性物质的干扰。

通常选择血浆、血清或全血作为研究的基质。

如果药物是消旋体或其他对映异构体的混合物，对所选的分析物（消旋体或对映异构体）应进行附加说明。

10）其他：熔点、沸点等。

第三章药物对肝脏的毒性作用1.四氯化碳引起肝损害的机理：四氯化碳是工人的典型的肝脏毒物，毒性较强。

其急性作用主要是引起脂质过氧化，变性和细胞膜结构的破坏，是直接肝脏毒物，但它又可通过游离基引起细胞大分子发生烷化作用而致癌，故又可作为间接肝脏毒物。

四氯化碳造成产生游离基直接作用于肝细胞造成肝坏死，又通过破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质合成发生障碍，以致不能将脂肪运输出去，造成脂肪在肝细胞内堆积形成脂肪肝。

2.按病因学分类的肝脏毒物的性质和特点分类预测性发生率实验复制与剂量关系机制组织学表现举例防治措施真性直接可高可有关直接损害肝细胞成分，致结构破坏，代谢紊乱坏死和（或）脂肪变性四氯化碳、三氯甲烷间接可高可有关干扰特异性代谢途径，致结构损害脂肪变性或坏死四环素、霉菌毒素控制染毒剂量可高可有关胆汁排泄途径受损，致胆汁郁积胆汁郁积同化类固醇、避孕药体质依赖性难低难无关药物过敏胆汁郁积或坏死磺胺氟烷避免染毒难低难无关代谢异常引起胆汁郁积或坏死异烟肼3.引起胆汁郁积的作用机制可能有以下几方面：一室毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸排泄功能障碍；二是胆小管官腔不畅，胆汁流动出现障碍；三是胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩哦、沉积和胆酸形成。

黄疸和瘙痒是胆汁郁积的典型症状。

4.异烟肼、α-甲基多巴等通过肝坏死而最终形成肝硬化，其坏死表现与亚急性肝坏死相似，或表现得像面型坏死炎性损伤，如慢性活动性肝炎。

5.乙醇引起肝硬变的特点是早期出现脂肪变和肝肿大，然后随着病理过程的发展，肝脏逐渐缩小。

6.肝脏肿瘤：具有致癌作用的化合物：偶氮化合物、黄曲霉素、吡咯啶生物碱、芳香胺类、亚硝胺类、芳香类氟化物等。

肝实质细胞腺瘤：促进蛋白合成类固醇和避孕类类固醇可以诱发；肝实质细胞癌：甲胎蛋白实验增高、血清胆红素轻度升高，黄曲霉素、吡咯啶生物碱可诱发。

7.血清酶学检查的意义：各种血清酶在不同类型肝损害时敏感性并不一致。

1）胆汁郁积性损害：碱性磷酸酶（AKP）、5’-核苷酸酶（5’-NT）、亮氨酸氨肽酶（LAP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）；2）肝实质细胞损害：天门安冬酸氨基转换酶（AST）、苹果酸脱氢酶（MDH）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、精氨酸酶等。

3）肝外组织损害：肌酸磷酸激酶（CPK）；4）第四种酶与前三种相反，肝损害时酶活性降低。

此类酶有：胆碱酯酶（CHE）。

第四章药物对肾脏的毒性作用1.肾脏作为药物毒性的重要靶器官：1）肾脏血流量丰富；2）肾脏具有尿浓缩功能，是某些药物在肾小管中的浓度提高；3）毛细血管袢和肾小管周围的毛细血管，使药物暴露在组织的面积大；4）具有酸化尿液的的功能，PH的改变影响药物的溶解性形成管内沉积；5）代谢功能使得有毒代谢产生于肾脏；6）外源性化合物对肾脏还可造成间接损害；7）肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部。