兴奋性氨基酸神经毒作用和神经系统疾病
运动神经元病
80年代末期，应用不同的实验技术发 现10%-75%的ALS病人神经节苷酯 （GM1）抗体滴度增高。但许多周围神 经病如AIDP、CIDP、多灶性运动神经病
等均可见该抗体滴度增高。现在的观点认 为GM1抗体与ALS的关系不大。
4. 神经营养因子与ALS
神经营养因子（NTF)是一类由靶细 胞 提供的特殊多肽或蛋白质。主要的 NTF包括神经生长因子（NGF）、睫状 神经细胞营养因子（CNTF）、脑源性神 经细胞营养因子（BDNF）、胰岛素样生 长因子（IGF）、及成纤维细胞生长因子 （FGFs）、GDNF等。
患者一年前无明显诱因出现右踝关节发僵， 活动不灵，未予注意。半年前参加冬泳比 赛后，感右下肢无力，下楼明显。4个月前， 右臂抬举力弱，就诊于某大学附院，考虑 颈椎病，予按摩等治疗，未改善。
2个月前患者又相继出现左下肢、右手力弱， 表现为行走不便，写字、持筷笨拙。曾摔 倒一次。患者经常有四肢及躯干的肉跳感。 不伴有肢体的麻木、疼痛，无吞咽困难、 饮水呛咳、呼吸困难、二便障碍。
病理：
大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈现 部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核 仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁 内或血管周围可有淋巴细胞 浸润。皮质延髓束 及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓 低位，以后可向高位或脑干内发展。
脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷 走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细 胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。
Laugh, I Thought I'd Die
- My Life With ALS Dennis Kay, 1993
发病机制：
1. 兴奋性氨基酸毒性作用学说：
兴奋性氨基酸主要指谷氨酸（Glu）， Glu是哺乳动物中枢神经系统最主要的兴 奋性递质。
兴奋性氨基酸受体阻断剂
兴奋性氨基酸受体阻断剂兴奋性氨基酸（Excitatory amino acid，EAA）是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的正常兴奋性神经递质，参与突触兴奋传递，学习记忆形成以及与多种神经变性疾病有关。
缺血、缺氧、创伤、中毒等因素能触发中枢神经系统的EAA过度兴奋，在能量代谢失衡的基础上，异常堆积，产生神经毒性作用。
急性颅脑损伤后脑内EAA的浓度变化与脑损伤的程度有关。
本文综述了EAA的生物学基础、毒理作用机制、影响因素，及对神经系统的损伤机制和近年来国内外的研究现状。
1 兴奋性氨基酸及其受体兴奋性氨基酸是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的正常兴奋性神经递质，参与突触兴奋传递，学习记忆形成以及与多种神经变性疾病有关。
在胚胎时期海马神经上皮中即存在向海马结构中分化的兴奋性氨基酸前体细胞，随着其层次结构出现，这些前体细胞不断分化、迁移并定居于各层之间，尤以锥体层和颗粒层最多。
EAA包括谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、亮氨酸等。
其中谷氨酸（Glu）是中枢神经系统内含量最高的一种氨基酸，Glu在中枢神经系统的分布不均，以大脑皮层、小脑、纹状体的含量最高，脑干、下丘脑次之。
脊髓中含量明显低于脑干，但有其特异分布，背根含量高于腹根，背侧灰质含量高于腹侧灰质。
因此，有人推测Glu为初级感觉传入纤维的兴奋性递质。
NMDA 是通过改变Asp的结构而合成的EAA，兴奋作用可达Glu的100倍。
目前已知的EAA受体可分为两大类:NMDA受体和非NMDA受体。
非NMDA受体包括AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异 唑丙酸）受体、KA （海人藻酸）受体、QA（使君子酸）受体、代谢型受体和L-AP4受体等。
NMDA和AMPA为离子型受体，主要作用于Ca 2+ 、Na + 通道。
NMDA受体对Ca 2+ 通道的开放受甘氨酸的抑制性调节，并可被Mg 2+ 以电压依赖方式阻断。
阿尔茨海默病发病机制及治疗
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展程青格1，2（综述），徐平1（审校），龚其海3（1.遵义医学院附属医院神经内科，贵州遵义563099；2. 濮阳市安阳地区医院河南安阳455000；3. 遵义医学院药理学教研室，贵州遵义563099）[关键词]阿尔茨海默病；发病机制；治疗进展；阿尔茨海默氏病(Alzheimer’S disease，AD)又称老年性痴呆，是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的病因，据统计，在老龄人口中，占痴呆人数的50％～60％[1]。
主要病理基础是大脑萎缩，主要病理特点是老年斑，神经纤维缠结和广泛的海马神经元缺失。
在临床上，以近记忆功能障碍为早期及突出表现，包括语言、记忆、认知、推理、内省力、定向力、判断等多种功能障碍，进而影响日常生活能力、工作及社交能力[2]。
老年痴呆现代医学将其分成阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、混合性痴呆及其他痴呆。
其中最为常见的两种类型是阿尔茨海默氏病和血管性痴呆[3]。
阿尔茨海默病发病隐匿，我们应积极发现疾病，阻止病情的发展。
本文讨论了有关阿尔茨海默病发病机制最新研究进展及治疗策略。
1 阿尔茨海默病（AD）发病机制目前对阿尔茨海默病的发病原因及发生机制尚不十分明确，现将对目前比较公认的阿尔茨海默病的发病机制概述如下。
1.1 Aβ的神经毒性机制β淀粉样蛋白的沉积是老年斑的主要成分，可能是引起AD的共同途径[4]，Aβ是从APP中经β和γ分泌酶水解而产生，Aβ沉积导致老年斑及tau蛋白高度磷酸化及慢性炎性反应的形成，最终引起神经元功能的减退，进而导致痴呆[ 5 ]。
大量的研究结果证实，β淀粉样蛋白( amyloidbeta protein，Aβ) 在脑内的沉积可引起神经元变性死亡，特别是聚合成纤维形式Aβ对神经细胞毒性作用较强，作用最强的毒性片段为[基金项目]贵州省科技厅社发攻关（黔科合SY字[2010]3074）。
[通信作者]徐平,男，博士，教授，研究方向：神经病学，E-mail：。
《神经病学》第九章神经系统变性疾病
第九章 神经系统变性疾病
第二节 阿尔茨海默病
辅助检查
图9-5 双侧颞叶、海马萎缩（MRI）
第九章 神经系统变性疾病
第二节 阿尔茨海默病
辅助检查
图9-6 顶叶、额叶、颞叶和 海马区血流和代谢降低
PET检查（AD)
第九章 神经系统变性疾病
第二节 阿尔茨海默病
辅助检查
4. 神经心理学检
认知评估领域应包括
变性脱失；脑干运动神经核变性 泛素化包涵体：存在于患者的神经元细胞胞质内，
其主要成分为TDP-43 ，是ALS的特征性病理改 变
第九章 神经系统变性疾病
第一节 运动神经元病
病理
脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少 锥体束自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性 肌肉呈现失神经支配性萎缩 晚期，体内其它组织如心肌、胃肠道平滑肌亦可出
现变性改变
第九章 神经系统变性疾病
第一节 运动神经元病
临床表现 通常起病隐匿，缓慢进展 临床表现为肌无力与肌萎缩、锥体束征的不同组 合
1、进行性脊肌萎缩 (PMA) 2、进行性延髓麻痹 (PBP) 3、原发性侧索硬化 (PLS) 4、肌萎缩侧索硬化(ALS)
第九章 神经系统变性疾病
第一节 运动神经元病
MND患者有铝接触史，血浆和CSF中铝含量增高
第九章 神经系统变性疾病
第一节 运动神经元病
病因及发病机制 3. 遗传因素 铜（锌）超氧化物歧化酶基因 TAR DNA结合蛋白基因突变 4. 营养障碍
患者血浆中维生素B1及单磷酸维生素B1减少
第九章 神经系统变性疾病
第一节 运动神经元病
病因及发病机制 5. 神经递质
第九章 神经系统变性疾病
中枢神经系统兴奋性递质谷氨酸
中枢神经系统兴奋性递质谷氨酸谷氨酸作为一种兴奋性递质，在中枢神经系统中起着至关重要的作用。
它是一种非常特殊的氨基酸，无论在人体还是动物体内都广泛存在。
除了在神经系统中发挥重要作用之外，它还对于肌肉的强度和身体的免疫力有一定的调节作用。
细胞内的谷氨酸和其衍生物谷氨酰胺是中枢神经系统的两种主要成分之一，它们通过神经元之间的突触传递信号，控制着人体的许多生理、心理和认知过程。
谷氨酸在中枢神经系统中充当兴奋性递质的角色，它可以调节人体的神经系统活动，使得人体能够适应外界的环境变化。
除了在神经系统中发挥重要作用之外，谷氨酸还对人体的酸碱平衡有极大的影响。
如果身体内的酸度过高，会导致谷氨酸的浓度达到危险的水平，从而出现各种健康问题。
因此，保持身体的酸碱平衡是保持谷氨酸正常水平的重要工作之一。
谷氨酸对肌肉的强度和身体的免疫力也有一定的调节作用。
身体内存储的谷氨酸和其衍生物谷氨酰胺可以转化为支链氨基酸，而支链氨基酸对肌肉增长和维持身体健康非常重要。
此外，谷氨酸还可以提高身体的免疫力，加速身体对病菌的清除速度。
目前，人们对于谷氨酸在中枢神经系统中的应用非常广泛。
研究表明，增加谷氨酸浓度可以改善认知能力、降低焦虑和抑郁症状以及提高大脑的功能性，尤其在老年人群中表现得更加突出。
而谷氨酸不仅可以供外源性补充，它的前体物质，如天然植物和食品，也可以通过膳食的摄入而提高人体的谷氨酸水平。
然而，值得注意的是，过多的谷氨酸会产生过多的刺激神经元，从而导致神经元死亡和分泌毒素，严重影响身体的健康。
因此，正确的使用谷氨酸以及注意身体的饮食、运动、休息等多方面存在的因素，才能发挥谷氨酸的最佳效果。
综上所述，作为兴奋性递质的谷氨酸对身体的健康起着至关重要的作用。
不仅可以提高人体在中枢神经系统中的认知能力和功能性，而且还有利于肌肉和身体免疫力的改善。
通过饮食、运动和休息等多方面的综合控制，人们可以更好地发挥谷氨酸的作用，使身体保持在一个良好的状态之中。
缺血性脑卒中的病理机制及药物研究进展
缺血性脑卒中的病理机制及药物研究进展作者：马聪吉杜晓华杨为民来源：《医学信息》2014年第11期摘要：缺血性脑卒中已成为威胁人类健康的重要因素，其发病率和死亡率呈不断上升趋势，因此探讨缺血性脑卒中的发病机理及其药物研究，对于预防和治疗该病具有重要的意义。
本文阐述了缺血性脑卒中的发病机制及治疗药物的研究进展。
关键词：缺血性脑卒中；发病机制；治疗药物脑卒中，又称中风，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。
脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中大约占所有脑卒中的80%，是指局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧而发生病变坏死。
缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，已成为人类健康的一大威胁。
通过研究缺血性脑卒中的发病机制，可为临床预防和治疗该病提供有效的理论依据。
1病理机制缺血性脑卒中发生后，由于大脑血流供应中断，引起能量代谢障碍和兴奋性神经递质的释放。
能量代谢障碍①诱导诱导氧自由基的产生和线粒体功能损伤，从而导致细胞膜的完整性遭到破坏；②则导致离子泵功能障碍，使大量的Ca2+、Na+等离子内流，诱导了大量酶及炎症因子的产生，导致DNA断裂和细胞骨架的破坏。
大量的兴奋性神经递质丛神经轴突末端释放后与相应的受体作用而产生兴奋性毒性。
能量耗竭、Ca2+内流、兴奋性毒性以及炎症反应等机制共同导致了细胞凋亡。
1.1能量耗竭和酸中毒脑组织在缺血、缺氧状态下，细胞的能量代谢转为无氧酵解，使细胞出现能量耗竭。
无氧酵解引起脑组织缺血性乳酸酸中毒，细胞Na+-K+泵功能损伤，K+大量外溢，同时Na+、Cl-及Ca2+大量流人细胞内引起细胞损伤；缺血区乳酸堆积还可引起神经胶质和内皮细胞的水肿和坏死，加重缺血性损害。
1.2细胞内Ca2+超载细胞Ca2+超载可通过下述机制导致细胞死亡：①大量Ca2+沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化，使能量产生障碍；②细胞内Ca2+依赖性酶类过度激活可使神经细胞骨架破坏；③激活磷脂酶，使膜磷脂降解，？訩通过生成大量自由基加重细胞损害；？訪可激活血小板，促进微血栓形成，在缺血区增加梗死范围；④脑缺血时，脑血管平滑肌和内皮细胞均有明显的Ca2+超载。
兴奋性氨基酸受体拮抗剂
兴奋性氨基酸受体拮抗剂发明背景在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传递受传送神经元释放的神经递质与接受神经元上表面受体之间的彼此作用调控，这种彼此作用致使这种接受神经元兴奋。
L-谷氨酸是CNS中最丰硕的神经递质，介导哺乳动物体内主要的兴奋途径，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。
应答于谷氨酸的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。
兴奋性氨基酸受体分为两大类。
直接与神经元细胞膜中的开放性阳离子通道结合的受体称为“离子型”。
这种类型受体至少已分为三种亚型，它们按照对选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸的去极化作用而概念。
分子生物学研究已经确认AMPA受体是由亚单位(GluR1-GluR4)组成，它们可以组装形成功能性离子通道。
已经鉴定出五中红藻氨酸受体，它们被分为高亲和性(KA1和KA2)或低亲和性(由GluR5，GluR6，和/或GluR7亚单位组成)两类。
第二大类受体是G-蛋白偶联或第二信使连接的“代谢型”兴奋性氨基酸受体。
该第二大类受体与多个第二信使系统结合，从而能够增强磷酸肌醇的水解、激活磷脂酶D、增加或降低cAMP 的形成和改变离子通道的功能。
这两类兴奋性氨基酸受体可能不仅介导正常突触沿兴奋性途径的传递，而且还参与发育和整个生命进程的突触连接的改变。
过度或不适本地刺激兴奋性氨基酸受体会以称为兴奋性毒性的机制方式致使神经元细胞损伤或损失。
已经有人提出，该进程在许多神经性疾病或病症中介导神经元变性。
这种神经元变性的医学后果对这些变性神经病变进程的减缓具有重要的医治意义。
例如，兴奋性氨基酸受体的兴奋性毒性与多种神经性疾病的病理生理学有关，包括心脏旁路手术和移植后大脑功能性缺氧或缺血(cerebral deficit)、中风、脑缺血、创伤或炎症引发的脊髓损伤、产期缺氧、心博停止和低血糖性神经损伤的病因学。
另外，兴奋性毒性还与慢性神经变性疾病包括阿耳茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、遗传性共济失调、艾滋病诱发的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、特发性和药物引发的帕金森病和眼部损伤和视网膜病有关。
2023年神经系统疾病临床用药考试题及答案
2023年神经系统疾病临床用药考试题及答案（一）单项选择题1.不属于中枢神经作用的是（）A.地西泮肌松B.吗啡缩瞳C.氯丙嗪降温D.阿司匹林解热E.阿司匹林镇痛2.患者女性，21岁。
表现为面部表情肌无力，眼睑闭合力弱，吹气无力，说话吐词不清且极易疲劳，左右交替出现眼睑下垂、眼球运动障碍，诊断为重症肌无力，宜选用的治疗药物是（）A.阿托品B.毛果芸香碱C.毒扁豆碱D.东葭若碱E.新斯的明3.苯二氮草类药物的作用特点是（A.对快动眼睡眠时相影响大B.没有抗惊厥作用C.没有抗焦虑作用D•停药后代偿性反跳较重E.可缩短睡眠诱导时间4.左旋多巴治疗帕金森病的机制是（）A.在脑内转变为DA,补充纹状体内DA的不足B.提高纹状体中乙酰胆碱的含量C.提高纹状体中5-HT的含量D.降低黑质中乙酰胆碱的含量E.阻断黑质中胆碱受体5.某男童吃饭时突然僵立不动，呼吸停止，在去医院途中颠簸苏醒，经诊断为失神小发作，应该首选的药物是OA.乙琥胺B.卡马西平C.地西泮D.苯妥英钠E.氯硝西泮6.患者男性，9岁。
高热一天就诊，突然四肢抽搐、口吐白沫，诊断为高热引起的惊厥。
为缓解，可首选药物是（）A.苯巴比妥肌注B.异戊巴比妥静注C.水合氯醛直肠给药I）.硫喷妥钠静注E.地西泮静注7.关于苯巴比妥的药理作用，不正确的是（）A.镇静8.催眠C.镇痛D.抗惊厥E.抗癫痫8.患者男性，58岁。
肝癌晚期，在病房大叫疼痛，浑身大汗淋漓，根据癌痛治疗原则，可首选（）A.可待因8.阿司匹林C.哌替唳D.可待因E.呻味美辛9.与吗啡的镇痛机制有关的是（）A.阻断阿片受体B.激动中枢阿片受体C.抑制中枢前列腺素合成D.抑制外周前列腺素合成E.阻断中枢多巴胺受体10.下列药物一适应证一不良反应中，不正确的是（）A.苯巴比妥一癫痫强直阵挛性发作一嗜睡B.乙琥胺一精神运动性发作一胃肠反应C.对乙酰氨基酚一发热一肝损坏D.左旋多巴一帕金森病一精神障碍E.丙米嗪一抑郁症一口干、便秘（二）多项选择题1.左旋多巴的特点（）A.不良反应少见B.在脑内才能作用变为DAC.作用较慢D.可引起轻度直立性低血压E.与卡比多巴合用可减少不良反应2.不宜与左旋多巴合用的药物是（）A.氟哌唳醇B维生素B6C.卡比多巴D.氯丙嗪E.利舍平3.下列哪些药物可治疗癫痫小发作（）A.乙琥胺B.氯硝西泮C.丙戊酸钠D.卡马西平E.苯妥英钠4.有关苯妥英钠的叙述，正确的是（）A.久用者可见齿龈增生B.久用可致叶酸缺乏C.久用骤停可使癫痫发作D.不能抗心律失常E.对三叉神经痛效果好5.苯二氮草类可能引起下列哪些不良反应（A.嗜睡B.共济失调C.依赖性D.成瘾性E.长期使用后突然停药可出现戒断症状6.阿司匹林的镇痛作用特点是（）A.镇痛作用部位主要在外周B.对慢性钝痛效果好C.镇痛作用机制是防止炎症时PG合成D.常与其他解热镇痛药配成复方使用E.对锐痛和内脏平滑肌绞痛也有效7.吗啡禁用于（）A.哺乳妇女止痛8.支气管哮喘患者C.肺心病患者D.肝功能严重减退患者E.颅脑损伤昏迷患者8.吗啡禁用于支气管哮喘及肺心病患者的原因是（）A.抑制呼吸中枢B.抑制咳嗽反射C.促组胺释放I）.抑制呼吸道平滑肌E.兴奋M胆碱受体，支气管收缩9.氯丙嗪的不良反应有（）A.中枢抑制症状B.视力模糊C.直立性低血压D.锥体外系反应E.药源性精神异常10.中枢抗胆碱药可缓解长期应用氯丙嗪出现的（）A.帕金森综合征B.迟发型运动障碍C.静坐不能D.面容呆板E.急性肌张力障碍（三）填空题1.（）是治疗癫痫持续状态的首选药，静注可迅速控制发作，但作用时间较短，须同时用（）2.苯二氮卓类（）睡眠诱导时间，（）睡眠持续时间。