骨代谢信号通路
中药单体及复方干预mTOR信号通路治疗骨质疏松症的研究进展
中药单体及复方干预mTOR信号通路治疗骨质疏松症的研究进展Δ陈言1，2＊，单留峰3，车文生4，刘昱君2，刘峙岐2，史晓雪2，冯志海1 #（1.河南中医药大学第一附属医院内分泌科，郑州 450003；2.河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450003；3.郑州市中医院糖尿病科，郑州 450006；4.郑州人民医院中医科，郑州 450053）中图分类号 R965；R285.5文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）23-2934-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.21摘要骨质疏松症是导致骨骼弱化、易于骨折的重要原因，西医抗骨质疏松药物并不能逆转其进程，只能减少骨密度的流失，且长期应用伴随一定不良反应，而中医药注重辨证施治和整体观念，可弥补西医治疗的短板。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路参与骨细胞的生长、增殖和分化过程，与骨质疏松症的发生和发展密切相关。
近年来，多种中药单体（如黄酮类、多糖类、生物碱类等）及中药复方（如补肾活血汤、六味地黄丸、二至丸等）被证明能够通过调节mTOR信号通路促进骨形成、抑制骨吸收、增强骨细胞自噬，进而延缓骨质疏松症的进展。
基于此，本文总结了干预mTOR信号通路治疗骨质疏松症的中药单体及复方，以期为骨质疏松症的中医治疗提供用药思路。
关键词中药；单体；复方；骨质疏松症；mTOR信号通路Research progress on the intervention of traditional Chinese medicine monomer and formula in the mTOR signaling pathway for the treatment of osteoporosisCHEN Yan1，2，SHAN Liufeng3，CHE Wensheng4，LIU Yujun2，LIU Zhiqi2，SHI Xiaoxue2，FENG Zhihai1（1. Dept. of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450003，China；2. First College of Clinical Medicine， Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450003， China；3. Dept. of Diabetes，Zhengzhou Hospital of TCM，Zhengzhou 450006，China；4. Dept. of TCM，Zhengzhou People’s Hospital， Zhengzhou 450053， China）ABSTRACT Osteoporosis is an important cause of bone weakness and susceptibility to fractures. Anti-osteoporosis drugs of Western medicine cannot reverse its progression，and can only reduce the loss of bone density；long-term use of them is accompanied by certain adverse reactions. Traditional Chinese medicine focuses on syndrome differentiation and holistic approach，which can make up for the shortcomings of Western medicine’s treatment. The mammalian target of rapamycin （mTOR）signaling pathway is involved in the growth，proliferation，and differentiation of bone cells，and is closely related to the occurrence and development of osteoporosis. In recent years， various traditional Chinese medicine monomers （such as flavonoids， polysaccharides，alkaloids，etc.）and traditional Chinese medicine formulas （such as Bushen huoxue decoction，Liuwei dihuang pills，Erzhi pills，etc.）have been proven to promote bone formation，inhibit bone resorption，enhance bone cell autophagy，and delay the progression of osteoporosis by regulating the mTOR signaling pathway. Therefore，the article summarizes the traditional Chinese medicine monomer and formula that intervene in the mTOR signaling pathway for the treatment of osteoporosis， in order to provide medication ideas for the traditional Chinese medicine treatment of osteoporosis.KEYWORDS traditional Chinese medicine； monomer； formula； osteoporosis； mTOR signaling pathway骨质疏松症是一种常见的骨质疾病，严重影响了患者的生活质量和寿命。
骨代谢相关信号通路与抗骨质疏松新型药物的研发
满期 待 ，这些 药 物 的研 发 成 功正 是 保 护 素 （ ０ ｓ ｔ ｅ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｇ ｅ ｒ ｉ ｎ ，Ｏ Ｐ Ｇ ） 可 与
源于 罕见 骨病 致 病基 因 的发 现及 对 Ｒ ＡＮＫ Ｌ 结 合 ，阻止Ｒ ＡＮＫ活 化 ，抑 其机 制 的 阐 明 。本 文将 少见 骨 病 致 制破 骨 细胞 活 性 。如 下 一 些少 见 或
骨代 谢相 关 信号 通 路与抗 骨质
疏 松 新 型 药 物 的研 发
上海交 通大 学附 属第 六人民医 猾 顷疏松和骨病科＆ 骨 尊 ｛ 痛和遗传研究室 章振林
中图分类号 Ｒ ６ ８ １ 文献标识码 Ａ 文章 编号 １ ６ ７ ２ — ２ ８ ０ ９ （ ２ ０ １ ５ ） １ ５ — ０ ０ ５ ２ — ０ ４ 摘要 最 近有一些新型抗骨质疏松药物 已经研发成功 ．这些 药物 正是基于 罕见骨病致病基因的发现 及对机制的阐 明而研发 的。本 文将对少见骨病致病基因及其相关信号通路进行阐述 ．主要涉及ＯＰ Ｇ ／
碱性磷 酸酶显著增高 。美 国Ｗｈ ｙ ｔ ｅ 教 授于２ ０ ０ ２ 年首 显 示 川，Ｄｅ ｎ ｏ ｓ ｕ ｍａ ｂ 明 显 降 低 绝 经 后 骨 质 疏 松 患 者
物为 甲状 旁腺 素 。最 近 已经成 功研
ａ ｃ ｔ ｉ ｖａ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｎ ｕｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ Ｋ Ｂ．
和遗传研 究室主任 ，医学博 ｉ
士 、教 授 、主任 医师 、博 士 ｉ
研 究生导 师 ， 兼任 中 华 医 学 ｉ会 骨 质疏 松 和 骨 矿 盐疾 病 分 会 副 主任 委 员、 上 海 医 学会 骨 质 疏 松 专 科 分 会 主 任 委 员。 主要 诊 治代 谢 病 骨 病 ， 研 究方 向 为代谢 病 骨 病遗 传 机 制 。 以 第一 完 成人 获得 国 ｉ
中药单体及复方干预Wnt信号通路调控骨代谢的研究进展
·综述·中药单体及复方干预Wnt信号通路调控骨代谢的研究进展Δ李婷1＊，张小琼2，刘梅2，王琴1，2 #（1.重庆医科大学药学院，重庆 400016；2.重庆中医药学院附属第一医院/重庆市中医院药剂科，重庆 400021）中图分类号 R285.5文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）05-0623-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.05.20摘要骨代谢是指骨骼重塑过程中发生的分解合成代谢，其平衡由骨吸收和骨形成调控。
这种平衡稍有偏差就会导致各种骨骼疾病，如骨质疏松症、肾性骨病等。
中药单体和复方在治疗骨代谢疾病方面具有一定优势。
Wnt信号通路包括依赖β-连环蛋白（β-catenin）的经典Wnt信号通路和不依赖β-catenin的非经典Wnt信号通路，且2种通路均可通过调控骨形成和骨吸收来维持骨代谢平衡，对骨骼发育、骨量维持和骨重塑至关重要。
近年来，多种中药单体（如芍药内酯苷、梓醇、淫羊藿苷）以及中药复方（如左归丸、益肾固骨方、杜仲健骨方等）被证实可通过激活Wnt信号通路，促进骨髓间充质干细胞成骨分化、成骨细胞增殖和分化来修复骨损伤和治疗骨质疏松症。
基于此，本文总结了中药单体及复方干预Wnt信号通路调控骨代谢的研究进展，以期为中药防治骨代谢疾病的临床应用及新药研发提供思路。
关键词中药单体；中药复方；骨代谢；Wnt信号通路；骨形成；骨吸收Research progress of traditional Chinese medicine monomer and compound intervention on the Wnt signaling pathway in regulating bone metabolismLI Ting1，ZHANG Xiaoqiong2，LIU Mei2，WANG Qin1，2（1. College of Pharmacy，Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China；2. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Chongqing College of Traditional Chinese Medicine/Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital， Chongqing 400021， China）ABSTRACT Bone metabolism refers to the decomposition and anabolism occurring during bone remodeling，and its balance is regulated by bone resorption and bone formation. A slight deviation of this balance causes various skeletal diseases，such as osteoporosis and renal osteodystrophy. Traditional Chinese medicine （TCM）monomers and compounds have certain advantages in treating bone metabolism diseases. The Wnt signaling pathway includes the canonical Wnt signaling pathway，dependent on β-catenin，and the non-canonical Wnt signaling pathway，independent of β-catenin. Both types of pathways can maintain bone metabolism balance by regulating bone formation and bone resorption and are essential for bone development，bone mass maintenance，and bone remodeling. A variety of TCM monomers （albiflorin，catalpol and icariin）and formulas （Zuogui pill，Yishen gugu prescription，Duzhong jiangu prescription，etc.）have been confirmed to promote differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells，proliferation and differentiation of osteoblasts，bone injury repair，and osteoporosis improvement by activating the Wnt signaling pathway in recent years. Here，this article summarizes the research progress in the Wnt signaling pathway regulation of bone metabolism by TCM monomers and compounds to provide ideas for the clinical application of TCM and the research and development of new drugs for the prevention and treatment of bone metabolism diseases.KEYWORDS traditional Chinese medicine monomer；traditional Chinese medicine compound；bone metabolism；Wnt signaling pathway； bone formation； bone resorption骨代谢是指骨骼重塑过程中发生的分解合成代谢，受骨细胞、骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchy‐mal stem cells，BMSC）、成骨细胞、破骨细胞等参与的骨吸收与骨形成动态调控。
骨代谢的分子调控研究进展
骨代谢的分子调控研究进展陈哂媛【摘要】骨形成与骨吸收之间的动态平衡受多种因素的调节,骨保护蛋白(OPG)、核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)和核因子-κB受体活化因子(RANK)是其关键的调节因子.下面就OPG/RANKL/RANK信号通路、转化生长因子-β、单酰基甘油酰基转移酶-2、骨活化蛋白和交感神经系统在骨代谢调控中的作用作一综述.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2010(037)005【总页数】4页(P544-547)【关键词】骨保护蛋白;核因子-κB受体活化因子配体;核因子-κB受体活化因子;转化生长因子【作者】陈哂媛【作者单位】四川大学华西口腔医院修复科,四川,成都,610041【正文语种】中文【中图分类】Q256成骨细胞（osteoblast，OB）和破骨细胞（osteoclast，OC）在正常的骨组织代谢中功能相反，但却保持着骨形成与骨吸收之间的动态平衡。
当两者出现分化或功能异常时，其动态平衡被破坏，骨代谢出现异常，全身则以骨质疏松症、骨质硬化症等形式表现出来。
研究显示，骨保护蛋白（osteoprotegerin，OPG）、核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）和核因子-κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）等细胞因子在骨代谢的调控中发挥着重要的作用。
1 OPG/RANKL/RANK信号通路OPG、RANKL和RANK为肿瘤坏死因子配体和受体家族成员，是一组调控OC发生的细胞因子。
OPG和RANKL竞争性地表达于OC及其前体上的RANK，两者的平衡调控着骨的形成和吸收，RANKL则使增殖的OC前体转化为OC[1]。
RANK与RANKL结合后启动OC分化的信号传导通路。
其中之一是核因子（nuclear factorNF）-κB途径[2]：RANK与RANKL结合后，启动一系列激酶的酶链反应，激活NF-κB复合体、转录因子和活化蛋白-1。
5-羟色胺选择性重摄取抑制剂对骨代谢的影响及机制
·综述·5-羟色胺选择性重摄取抑制剂对骨代谢的影响及机制Δ周丽敏＊，徐永祥 #（东莞市人民医院药学部，广东东莞 523059）中图分类号 R971+.43；R336文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）23-2928-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.20摘要5-羟色胺选择性重摄取抑制剂（SSRI）是治疗抑郁症的一线药物，主要包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰等。
SSRI对骨代谢具有双重影响，短期使用可能会对骨骼有积极影响，但若长期使用可能导致骨骼问题。
本文总结了SSRI对骨代谢的影响及其机制，可知SSRI能影响骨形成、骨吸收、间充质干细胞分化以及调节炎症细胞因子表达，并通过cAMP/PKA/CREB、Wnt/β-catenin、BMP/Smad、OPG/RANKL/RANK等经典信号通路以及中枢介导作用影响骨代谢。
关键词5-羟色胺选择性重摄取抑制剂；骨代谢；机制；信号通路；骨形成；骨吸收；间充质干细胞分化；炎症细胞因子Effect and mechanism of serotonin-selective reuptake inhibitor on bone metabolismZHOU Limin，XU Yongxiang（Dept. of Pharmacy， Dongguan People’s Hospital， Guangdong Dongguan 523059，China）ABSTRACT Serotonin-selective reuptake inhibitor （SSRI）is the first-line drug for treating depression. SSRI mainly include fluoxetine， paroxetine， sertraline， fluvoxamine， citalopram and escitalopram， etc. SSRI has dual impact on bone metabolism. Short-term use of SSRI may have a positive impact on bone，but long-term use may lead to bone problems. This article summarizes the effects and mechanisms of SSRI on bone metabolism，indicating that SSRI can affect bone formation，bone resorption，mesenchymal stem cell differentiation，and regulate the expression of inflammatory cytokines. The impact of SSRI on bone metabolism can be achieved by affecting classical signaling pathways such as cAMP/PKA/CREB，Wnt/β-catenin，BMP/Smad，OPG/RANKL/RANK， and through centrally mediated effects.KEYWORDS serotonin-selective reuptake inhibitor；bone metabolism；mechanism；signaling pathway；bone formation；bone resorption； differentiation of mesenchymal stem cell； inflammatory cytokine5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又称血清素（serotonin），是一种存在于中枢和外周的重要神经递质。
骨代谢信号通路的研究进展
・综述・基金项目：国家自然科学基金资助课题（３０８７２７２６）倡通讯作者：雷涛，Ｅｍａｉｌ：ｌｅｉｔａｏ５８９９＠１２６．ｃｏｍ骨代谢信号通路的研究进展熊燕琴 周筠 雷涛倡同济大学附属同济医院，上海 ２０００６５中图分类号：Ｒ５８ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－７１０８（２０１４）０２－０２００－０５摘要：骨代谢包括骨形成及骨吸收两方面，受到多种因素的调控，其分子机制涉及遗传基因、信号通路、激素及旁分泌因子等多方面作用，而信号通路在其中起到了重要的调控作用。
在目前的骨代谢信号通路研究中，ＢＭＰ／Ｓｍａｄｓ、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ及ＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ等３条通路已经得到较为深入的研究，并且公认为在骨代谢中起到了关键的信号调节作用，其中ＢＭＰ／Ｓｍａｄｓ及、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ通路主要影响骨形成，而ＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ则主要影响骨吸收。
最新的研究表明，低氧／低氧诱导因子－ｌａ通路、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ－ｂｅｔａ和ＦＧＦ通路、ＡＫｔ２选择通路、Ｇ蛋白信号通路、硫酸已酰肝素和硫酸软骨素通路、黏着斑激酶及胞外信号调节激酶通路等同样对成骨细胞及破骨细胞的分化增殖起到调节作用，并且发现ＢＭＰ／Ｓｍａｄｓ通路和Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ通路之间存在着相互调节作用。
对骨代谢信号通路的深入研究，可为骨代谢疾病尤其是骨质疏松症提供潜在的以细胞为基础的治疗新途径。
关键词：骨代谢；信号通路；骨形成；骨吸收；骨质疏松ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓｉｎｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍＸＩＯＮＧＹａｎｑｉｎ，ＺＨＯＵＹｕｎ，ＬＥＩＴａｏＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ＴｏｎｇｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００６５，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＥＩＴａｏ，Ｅｍａｉｌ：ｌｅｉｔａｏ５８９９＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｉｔｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｖａｒｉｏｕｓｆａｃｔｏｒｓ．Ａｔｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｅｖｅｌ，ｔｈｅｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｏｌｅｓｏｆｇｅｎｅｓ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ，ｈｏｒｍｏｎｅｓ，ａｎｄｐａｒａｃｒｉｎｅｆａｃｔｏｒｓａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ａｍｏｎｇｗｈｉｃｈ，ｔｈｅｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｉｓｐｒｏｃｅｓｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｉｎｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓ，ＢＭＰ／Ｓｍａｄｓ，Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ，ａｎｄＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｅｐｌｙｓｔｕｄｉｅｄ，ａｎｄｉｔｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙａｃｃｅｐｔｅｄａｓｋｅｙｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｈｅｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ＢＭＰ／ＳｍａｄｓａｎｄＷｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｓｍａｉｎｌｙａｆｆｅｃｔｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｗｈｉｌｅＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫｐａｔｈｗａｙｃｏｎｔｒｏｌｓｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｔｈｅｌａｔｅｓｔｓｔｕｄｉｅｓｓｈｏｗｔｈａｔｈｙｐｏｘｉａ／ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－ｌａｐａｔｈｗａｙ，ＰＤＧＦ，ＴＧＦ－βａｎｄＦＧＦｐａｔｈｗａｙ，ＡＫｔ２ｐａｔｈｗａｙ，Ｇｐｒｏｔｅｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ｈｅｐａｒｉｎｓｕｌｆａｔｅａｎｄｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎｓｕｌｆａｔｅｐａｔｈｗａｙ，ａｎｄｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅａｎｄｅｘｔｒａ－ｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙａｌｓｏｐｌａｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｒｏｌｅｓｉｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓａｎｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ．ＴｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＢＭＰ／ＳｍａｄｓｐａｔｈｗａｙａｎｄＷｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｈａｓａｌｓｏｂｅｅｎｆｏｕｎｄ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅｓｔｕｄｙｏｎｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｈｗａｙｃａｎｈｅｌｐｔｏｆｉｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｗａｙｓｆｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｂｏｎｅｄｉｓｅａｓｅｓｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｆｏｒｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；Ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ；Ｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ；Ｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ；Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ 许多疾病与骨代谢关系密切，尤其是骨质疏松症，主要是骨吸收增加和／或骨形成减少，但涉及的机制较复杂。
经典Wnt信号通路对骨代谢的调节作用
经典Wnt信号通路对骨代谢的调节作用徐伟丽;牛玲玲;王文侠;崔鹏举【摘要】Wnt信号通路是一个调控细胞生长、发育和分化的重要信号途径.越来越多的证据表明,经典Wnt信号通路在成骨细胞的分化进程及骨形成过程中扮演着重要角色.本文就经典Wnt信号通路中已知的与骨代谢相关的各个成分及其功能,以及对通过Wnt信号通路防治骨质疏松的研究进展进行了综述,以期能为相关骨代谢性疾病的预防和治疗提供新的思路.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2016(022)003【总页数】5页(P376-380)【关键词】Wnt通路;因子;成骨细胞;骨质疏松【作者】徐伟丽;牛玲玲;王文侠;崔鹏举【作者单位】哈尔滨工业大学化工学院食品科学系,哈尔滨150090;哈尔滨工业大学化工学院食品科学系,哈尔滨150090;齐齐哈尔大学食品与生物工程学院黑龙江省普通高校农产品加工重点实验室,齐齐哈尔161006;哈尔滨工业大学化工学院食品科学系,哈尔滨150090【正文语种】中文【中图分类】R336Wnt信号通路在各种生物中具有高度的保守性，对于细胞的分化、生长、凋亡及细胞功能的表达都有重要作用，为生物生长发育所必需。
Wnt信号通路包含3条通路：经典Wnt/ β-catenin信号通路，非经典Wnt/钙离子(Wnt/Ca2+)通路和Wnt/PCP(planar cell polarity，PCP)通路。
与经典通路相比，非经典通路并不依赖胞内的β-catenin，而是通过调节细胞内Ca2+浓度或细胞极性来实现其功能[1,2]。
目前，人类基因研究和小鼠实验都证明Wnt信号通路在调控骨形成过程中发挥着重要作用。
Wnt信号通路在骨形成中核心作用的确认，使它成为开发防治骨骼类疾病新药的非常有吸引力的目标[1]。
该信号通路已成为目前骨骼系统相关疾病发病机制和骨代谢研究的新热点，现就相关报道综述如下。
1 经典Wnt信号通路的调控机理Wnt/β-catenin通路的主要作用机制(见图1)是胞外的Wnt蛋白与膜上的受体蛋白复合物结合(由卷曲蛋白(Frizzled，Fz)和低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDL receptor related protein，LRP5/6组成)，激活胞内的散乱蛋白(Dishevelled，Dvl)诱导胞内的四聚体(APC、Axin、GSK-3β、β-catenin)解体，从而使细胞内的β-catenin浓度升高，进入细胞核内与转录因子(T cell factor / lymphoid enhancer factor，TCF/LEF)结合，最终诱导靶基因(cyclinD1、c-myc、Runx2、Osx等)的表达。
骨代谢主要信号通路及信号分子的研究进展
骨代谢主要信号通路及信号分子的研究进展庞新岗;李永刚;包倪荣;丛宇【摘要】骨质疏松是以骨量降低和骨脆性增加为特征的骨病.成骨细胞的成骨分化及胞外基质的矿化是骨量维持的重要过程,这一过程受多条胞内信号传导通路的调控.本文综述与骨代谢相关的主要信号通路,包括Wnt通路、BMP、RANKl以及NOTCH通路,以及参与这些通路信号传导的关键分子,通过人为干预这些分子的表达或通路的激活,使骨代谢向需要的方向倾斜,为骨质疏松的治疗提供新的潜在靶点.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2018(038)012【总页数】5页(P1799-1803)【关键词】骨质疏松;信号通路;分子机制【作者】庞新岗;李永刚;包倪荣;丛宇【作者单位】东南大学医学院, 江苏南京 210009;东南大学医学院, 江苏南京210009;南京总医院骨科, 江苏南京 210002;南京总医院骨科, 江苏南京 210002【正文语种】中文【中图分类】R681骨质疏松是一种以骨量降低和骨脆性增加为特征的骨病，每年世界范围内有超过900万例骨质疏松性骨折，并由此产生巨大的医疗花费[1]。
正常情况下骨量维持有赖于骨吸收与骨形成之间平衡的维持，多种因素可打破这一平衡，目前认为年龄相关的骨代谢水平改变及绝经后雌激素水平下降、男性睾酮生成减慢是原发性骨质疏松发生的主要原因。
最初抗骨吸收药阿伦唑奈等进入临床应用并取得一定疗效，但同时也面临抗骨形成、不能改善骨小梁微结构等问题，随着对骨代谢相关通路研究的深入，新的更具针对性的药物如狄诺塞麦、硬化蛋白抗体等已进入临床试验[2]。
对骨代谢相关通路的研究为骨质疏松的治疗提供了更多潜在的靶点。
1 Wnt通路Wnt通路包括经典通路(Wnt/β-catenin)和非经典通路[Wnt-平面细胞极性(planner cell polarity pathway, PCP)通路、Wnt-钙离子通路]。
在经典通路中，β-catenin是介导通路激活的关键分子。
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Wnt Signaling
Wnt1 Wnt1
4 566 5 4
Wnt1 LRP
E-cadherin
β-TrCP
pS pS
β-catenin
pS
p120 β-catenin α
Catenin
Axin
CK1
Axin GSK3β APC
Dsh
GSK3β APC
PP2A β-catenin
MAPK通路可刺激成骨基因和功能的表达; 持续激活ERK2，促成骨细胞分化; 磷酸化 Smad-1，激活P38，促 Alp表达及成骨细胞活化; 磷酸化及活化 Runx2
实验表明用肝素酶及软骨素酶水解HS和CS链，破坏HS和CS 通路，可减少 HS 和 CS 的表达，从而增加成骨基因的表达，提高 PSMAD1 /5 /8 表达，增加 BMP 通路，活化 LEF1，增加 canonical Wnt信号通路
黏着斑激酶及胞外信号调节激酶通路
黏着斑激酶 focal adhesion kinase(FAK)， 胞外信号调节激酶extra –cellular singal-related kinase( ERK) FAK 是一种络氨酸激酶，其依赖中心粘附部位整合到胞外的基体而被活化， 以启动下游信号通路包括: 有丝分裂原激活蛋白激酶( MAPK) 通路，从而促进中胚层组织发育及干细胞 分化。
低氧 / 低氧诱导因子( hypoxia-inducible factor，HIF)-la通路 低氧/低氧诱导因子 HIF-la 通路对成骨细胞与破骨细胞耦联作用及其发生机制日益 受到关注。
HIF-la 是组织细胞在低氧状态下由激活基因编码的转录因子，在常氧条件下其氧感 应元件 HIF-1a 上的氧依赖降解结构域 ( ODD) 被活性脯氨酰羟化酶( PHD) 羟化，然 后结合 VHL 蛋白进入蛋白酶体被降解，而在低氧或缺氧环境中PHD活性消失或降 低，导致 HIF-1a 聚积并转运至细胞与 β 亚基结合，激活HIF敏感的靶基因如 VEGF 而发挥作用。
β-catenin
p120
β-catenin
Pygo
CBP/p300
TCF
HDAC
Groucho
TCF
α Catenin
E-cadherin
OPG作为诱饵受体与 NF-KB 受体活化因子配体 RANKL发生竞争性结合，抑制RANKL 与 RANK 的相互作用，从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化与融合，调控破 骨细胞的分化、增殖与凋亡，并影响其生理功能
骨代谢信号通路
BMP/Smads Wnt/β-catenin OPG / RANKL / RANK
BMP+II型二聚体受体→I型受体磷酸化→Smads-1，5，8磷酸化 Smads 蛋白再进一步转位至细胞核内充当转录增强子，与相关转录因子核心 结合蛋白( Cbfα1 /Runx2) 和 Osterix相互作用，调节骨代谢。 Cbfα1 在前脂肪细胞中过表达，诱导脂肪细胞向成骨细胞方向转变 Osterix ：cbfαl/Run X2 的下游基因，使成骨前体细胞转化为成骨细胞，并负向 调控 Sox9和Sox5表达，阻止骨祖细胞向软骨细胞分化 一 是 促 使Wnt抗 体DKK1 表达，抑制成骨细胞增殖; 二是抑制 β-catenin1/ TCF 信号通路，从而抑制 Wnt信号通路，减少成骨细胞增殖
PDGF、TGF- β 和 FGF 的信号通路 PDGF、TGF- β 和 FGF 的信号通路对于间充质干细胞的分化非常关键，阻止任何一 条路径将减慢干细胞的生长，而激活这 3 条路径可大大提高其生长与分化。 其中 TGF-β 对骨有主要调节作用，它主要是通过 ALK-5、SMAD3、PKA 和PI3K 路 径调节 β-catenin 信号通路及人类间充质干细胞的成骨细胞分化，通过ALK5、PKA 和 JNK 路径调节成骨细胞生成。 研究表明 ,TGF-β 对 BMSCs 的作用与细胞分化阶段有关，它早期促进增殖，而晚期 促进分化。
在骨发育、代谢、骨折愈合及肿瘤等过程中均存在不同程度的低氧环境，从而激 活 HIF 信号通路，VEGF 作为HIF-1a 最直接的靶基因之一通过信号转导来调控血管 生成和骨形成。
HIF-la 通路可调控成骨细胞 OPG/RANKL的表达而影响破骨细胞的分化功能，当低氧 /HIF-la 通路被激活时，成骨细胞可抑制破骨细胞的分化功能，当低氧/HIF-la 通路 被阻断时，则成骨细胞促进破骨细胞的分化功能
G蛋白信号通路 异源三聚体 G 蛋白亚基体 α( G protein alpha –subunit，Gsα) 激活 G 蛋白耦合受体的下游 CAMP依赖通路，其调节骨形成机制主要是提高 Wnt 信号 通路，促使间充质干细胞分化为成骨细胞
硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素通路硫酸乙酰肝素( Heparan sulfate，HS) 和硫酸软 骨素( Chondroitin sulfate，CS) 蛋白多糖通过调节生长因子活性及形态发生梯度 影响许多生化过程，包括干细胞移植、组织形态发生、创伤修复和新血管形成。
AKt2 选择通路 Akt2 调节 RUNK2 基因表达，成为骨形成分化的决定因子。 该通路促使 BMP-2 介导的成骨细胞分化，而 BMPS 通过与骨形成转录因子 DLX3、DLX5和 RUNX2 相互作用，同时与胰岛素 样生长 因 子( insulin-like growth factor，IGF) 结合，促使骨祖细胞向成骨细胞分化
Wnt / β-catenin 信号通 路在胚胎干细胞的发育分化、骨形成及胰岛素的分泌中均 起着重要作用
年龄依赖的疾病如骨代谢、脂代谢以及糖代谢疾病都源于一个共同的Wnts 通路: β-catenin、T-Cell Factor、Forkhead Box O( FOXO)和 Oxidative Stress Oxidative Stress 是年龄相关骨丢失的主要因素，可导致成骨细胞数量和骨形成的 下降。
β-catenin 作为 FOXO的辅助因子，近来被用作防御 Oxidative Stress 的主要因子 Wnt 信号通路中几个Wnt 家族成员可以在脂肪形成的早期阶段发生抑制作用， 减少人类间充质干细胞分化成前脂肪细胞。
Wnt10b 是骨形成中 canonical WNT 配合体表达物，对于 BMSCs 的活动是独特的
且这种作用与 TGF- β 剂量有关，低浓度时主要促进增殖，并有轻微的诱导分化能 力，而高浓度时则抑制 增 殖、促 进 分 化，TGF-β 不 仅 能 抑 制BMSCs 向脂肪细 胞分化，而且对糖皮质激素和成纤维细胞生长因子所诱导的 BMSCs 向脂肪细胞分 化也有抑制作 用
在 FGF 信 号 通 路 中，FGF 和FGFR可调节成软骨细胞活性，促进骨细胞增殖。