骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋
TLR4信号转导通路与骨关节炎
Ｔ Ｌ Ｒ家族重要成员 Ｔ Ｌ Ｒ ４ 属于Ｉ 型跨 膜蛋 白受体 ， 由 细胞外 区、 跨膜区和 细胞 内区三部分 组成 ］ 。Ｍｅ ｄ ｚ ｈ ｉ ｔ ｏ ｖ 等ｌ ６ 首先 于 １ ９ ９ ７年鉴 定并 克 隆 出 Ｔ Ｌ Ｒ ４ 。随后 研 究证 实， Ｔ Ｌ Ｒ ４参与了多种疾病 的发生和发展 。 Ｔ Ｌ Ｒ ４ 位于 ９ ｑ ３ ２ — ３ ３ ， ｅ Ｄ ＮＡ长度有 ３ ８ １ １ ｂ ｐ ， 包含 ８ ７ ９ 个氨基酸 ， 其胞外结构域 主要 由 １ ６ ￣２ ８个富含亮 氨酸重 复序列 （ ｕ ） 组成 ， 能够识别病原相关分子模式 （ Ｐ Ａ ＭＰ ） 及与其他辅助受体结合形 成的受体复合物 。胞 内结 构域 因与 白细胞介素 （ Ｉ Ｉ ） 一 １受体 家族 的胞 质 区高度 相似 ， 称 为Ｔ Ｏ ｌ ｌ ／ Ｉ Ｌ１ 受体 （ ］ ｒ Ｉ Ｒ） 同源结构域 ， 是 负责 向下游进 行 信号转导 的核 心 元件［ ７ ］ 。因此 ， Ｔ Ｌ Ｒ ４分 子 也 属于 １ Ｌ ＿ １ 受体超家族 成员 。Ｔ Ｉ Ｒ结 构域是 Ｔ Ｌ Ｒ ４与其下 游相关信 号转导分子 ， 如髓 样分 化蛋 白（ Ｍｙ Ｄ） ８ ８ 、 Ｉ Ｌｌ 相关蛋 白激 酶（ Ｉ Ｒ Ａ Ｋ ） 、 肿 瘤坏死 因子受体相 关 因子 （ Ｔ Ｒ Ａ Ｆ ） 一 ６和蛋 白激酶等相互作用 的关键部位 ］ 。
ｒ ｒ Ｏ １ ｌ 样 受体 （ Ｔ Ｌ Ｒ ） 家族 重要 成 员 Ｔ Ｉ Ｒ ４ ， 在 基 质 金 属 蛋 白酶 、 促 炎 症 因子 等 导 致 的骨 关 节 炎
软 骨退 变病 理 进 程 中起 重要 的介 导 作 用 ， 对软骨细胞 凋亡、 细 胞 外 基 质 代 谢 失衡 具 有 关 键 作 用 。 深入 研 究 ＴＬ Ｒ ４信 号 转 导通 路 与 骨 关节 炎的 关 系 ， 有 助 于 为 骨 关 节 炎 防治 研 究 开辟 新途 径 。该 文 就 Ｔ Ｉ Ｒ ４信 号 通路 与 骨 关 节 炎发 病 机 制 相 关 性研 究进 展 作 一 综 述 。
RhoA／ROCK信号通路对软骨细胞的影响
（ｏｉｎ ， ｃｆｉ）间接促进肌 动蛋 白聚合 。以上 ２种方式 均可使 ｌ 肌球蛋 白（ ｙ ｓ ） ｍ ｏｉ 收缩 ， ｎ 导致细胞 张力增高 ， 单体肌 动蛋
白（ Ｇ型） 形成丝状体肌动蛋 白（ Ｆ型） 聚合形成应 力纤 并
过其下游效应因子 Ｒ ｏ ｈ 相关卷 曲螺旋蛋 白激酶 （ Ｏ Ｋ） ＲＣ 调节 细胞肌 动蛋 白（ｃｎ 骨架 的重组 ， 而调 节细胞 多 ａｔ ） ｉ 从 种行为与功能 ， 细胞 收缩 、 如 游走 黏 附、 生长分 裂 、 凋亡 、 基 因转 录以及 肿 瘤 细胞 转 化 与浸 润 等 。近 年研 究 表 ］
影 响其 靶 基 因的 表 达 。
可诱导软骨生成 ， 但抑 制 Ｒ Ｃ 对软骨 生成过程 却无 明 ＯＫ 显影 响 ； 提示 Ｒ ｏ 可能通 过其 他分 子途 径调 节软 骨生 ｈＡ 成过程 。这与 以上 Ｗｏｄ 等的研究结果不同 。 ｏｓ 总之 ， ｈ Ａ在软骨生成过 程起着 负调控作 用 ， Ｒｏ 但其 发挥生物学效应是否通过 Ｒ ｏ ／ Ｏ Ｋ信号通路 以及参 ｈＡ Ｒ Ｃ 与调控过程 的具体分子机制 ， 尚需进一步研究证实 。
Ｒ ｏ蛋 白存在 Ｇ Ｐ和 Ｇ Ｐ２种结 合 形式 ， 失活 与激 活状 态 之 间转 化而 扮演 “ 子 开关” ｈ Ｄ Ｔ 在 分 角色 。激 活状态 下 Ｒ ｏ 白通过 Ｒ ＸＫ和 ｉ ｉ ２条分 子途 径使 肌 球蛋 白收缩 ， 成应 力纤 维 和黏 着斑 ， 进 细胞骨 架 重组 、 ｈ蛋 （？ ｎ ａ ｄ 形 促 细胞形
活状 态。许多细胞表面受 体 ， 如丝氨酸一 苏氨酸激酶受体 、 Ｇ蛋 白偶联 受 体及 整合 素 ， 可通 过调 节 Ｇ Ｆ与 Ｇ Ｐ 均 Ｅ Ａ 活性改变 Ｒ ｏ活性 ， 挥生物 学功 能。Ｒ ｏ通过 这种方 ｈ 发 ｈ 式传 递细胞外基 质到 细胞肌 动蛋 白骨 架 的信 号 ， 参与 细
骨性关节炎
辅助检查
X线检查
临床表现与体征
二 关节僵硬 一般多发生在早晨起床或膝关节
长时间固定在某一个体位。膝关节开 始活动时感觉僵硬，活动一会儿后， 僵硬逐渐减轻，其持续时间一般不超 过30分钟。
临床表现与体征
三 关节肿胀 关节肿胀是关节炎的重要体征之一。膝关 节骨性关节炎的关节肿胀主要是由骨组织 增生形成的，但在骨性关节炎的急性期也 可由滑膜肿胀和渗液引起。前者检查时可 发现关节骨组织增大，而周围软织织肿胀 较轻。而由关节积液引起的肿胀，表现为 关节囊膨隆．触诊有波动感．浮髌试验阳 性。
临床表现与体征
五 关节畸形 关节畸形是关节功能长期受损后的
一种临床表现，说明此时关节已部分或 完全丧失了活动功能或正常的解剖位置。 多发生在关节病变的中、晚期，由于长 期的病变过程使关节的骨质、力线、关 节间隙以及周围的软组织发生了结构性 变异，常见的膝关节畸形有：膝关节的 屈曲挛缩、纤维强直、膝内外翻、膝关 节半脱位等。
临床表现与体征
四 关节活动受限 包括主动活动受限和被动活动受限。在病变的早
期，由于关节腔内积液、关节周围软组织的肿胀以及 滑膜增生肥厚等炎症性刺激反应，使患者在主动活动 关节时，常感觉关节疼痛，在疼痛的作用下导致患者 长时间不敢活动关节，从而使关节活动进一步受限； 在病变的晚期，关节活动由主动活动受限发展到被动 活动受限，往往是由于关节内发生纤维性粘连、关节 软骨面破坏，或者是由于关节周围软组织挛缩引起的 纤维性强直所致，但此时关节仍有一定的活动范围， 称之为纤维性强直。膝关节骨性关节炎的病人很少发 生骨性强直。
玻璃酸钠治疗膝关节骨性关节炎的研究进展
玻璃酸钠治疗膝关节骨性关节炎的研究进展
摘要：膝关节骨性关节炎是临床常见的关节疾病，常见于老年人和肥胖者，患者会出现关节功能障碍、骨质增生等病理改变，严重还会丧失膝关节功能。因此需要进行及时有效的治疗。玻璃酸钠作为一种生理活性物质，能够增强关节液的润滑功能和粘稠性，近年来受到了临床广泛的关注。本文主要针对玻璃酸钠在膝关节骨性关节炎治疗中的临床疗效、安全性和作用机制进行综述，以期为膝关节骨性关节炎的临床治疗提供科学依据。
关键词：玻璃酸钠；膝关节；骨性关节炎 膝关节骨性关节炎主要是因为关节软骨出现损伤和退变，从而引发关节间隙变窄、骨质增生和关节囊炎等。患者主要表现为关节疼痛、肿胀、僵硬，功能下降等[1]。病因尚不明确，可能与遗传、年龄、生活方式以及关节损伤有关。治疗方法包括药物治疗、物理疗法、手术治疗等。玻璃酸钠作为一种生物多糖，是关节软骨和滑膜中的重要成分，具有润滑、缓冲和抗炎作用。近年来，玻璃酸钠注射治疗作为一种新型的膝关节骨性关节炎治疗方法受到了越来越多的关注[2]。本文旨在分析近年来玻璃酸钠注射治疗在膝关节骨性关节炎治疗中的研究进展，深入探讨其临床疗效，以期为临床实践提供更可靠的依据。
1膝关节骨性关节炎病理生理学特点 膝关节骨性关节炎是一种常见的慢性退行性关节疾病，关节软骨的退变是该疾病发病的主要原因之一，主要涉及软骨表面的不规则和软骨层的变薄。此外，软骨下骨硬化也是膝关节骨性关节炎的典型特征之一。这些变化导致关节间隙减小，加大了关节间的摩擦力。张锐,马继海,柳海平等[3]认为，关节软骨的退变与细胞凋亡、炎症介质的释放以及细胞外基质的降解密切相关，从而导致软骨细胞数量的减少，加速了软骨的退行性改变。秦玉华[4]研究表明，除了关节软骨的损伤外，膝关节骨性关节炎患者还常伴有骨质增生的现象，可形成关节边缘骨和骨赘，不仅会导致关节畸形，还会引起关节间隙的进一步狭窄，丧失关节功能。
2膝关节骨性关节炎的治疗方法 目前，针对膝关节骨性关节炎的治疗方法除了手术治疗，还包括药物治疗、物理疗法等保守治疗。常用的药物包括非甾体抗炎药、镇痛药和类固醇等。物理疗法包括物理治疗、运动疗法和康复训练等。但是只能暂时缓解患者的症状，无法治愈，且长期使用药物还可能会引起关节损伤和其他副作用。近年来，玻璃酸钠治疗膝关节骨性关节炎的研究获得到了更多的关注，为膝关节骨性关节炎治疗创造了更多的可能。
EGFR信号通路在骨性关节炎研究中进展
•综述-EGFR信号通路在骨性关节炎研究中进展曾文波“兰生辉“蔡贤华“2刘曦明"【摘要】软骨细胞在骨关节表面形成保护关节的软骨组织，关节软骨细胞的增殖、分化、凋亡及代谢的失衡将导致骨性关节炎(OA)的发生。
近年研究发现，表皮生长因子受体(EGFR)信号通路是多功能细胞因子，与人体多种器官和组织的病理及生理过程紧密相关，在调节软骨细胞的生长及代谢过程中发挥重要作用。
因此，本文围绕OA病变中EGFR信号通路在OA中的作用和机制进行综述,以期为OA和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。
【关键词】受体，表皮生长因子；骨性关节炎；软骨细胞；生物学作用Progress of the role of EGFR signaling pathway in osteoarthritis Zeng Wenbo1,2,Lan Shenghui!J,CaiXianhua'2,Liu Ximing12.'Depatment of Othopedics,Central theater command General Hospital of the PLA(Clinical Medical Research Center for Bone Trauma Treatment in Hubei Province),Wuhan430070,China;'Southern Medical University,Guangzhou510515,ChinaCorresponding author:Liu Ximing,Email:gktxm@[Abstract]Chondrocytes form articular cartilage on the surface of arthrosis.The proliferation,differentiation,apoptosis and metabolic imbalance of articular chondrocytes will lead to the occurrence ofosteoarthritis(OA).Recent studies have shown that EGFR signaling pathway is a multifunctional cytokine,which is closely related to the pathological and physiological processes of various organs and tissues,andplays an important role in regulating the growth and metabolism of chondrocytes.Therefore,this reviewfocuses on the role and mechanism of EGFR signaling pathway in OA,in order to provide new methods andideas for the research and treatment of OA and other bone and joint diseases.[Key words]Receptor,epidermal growth factor;Osteoarthritis;Chondrocytes;Biologicalfunctions骨关节炎(osteoarthritis,OA)是影响世界上数百万人的最主要的骨骼肌肉疾病之一，也是一种多因素性退行性关节病变。
骨性关节炎
大便潜血及肝肾功能
强调
NSAIDs类药物
花生四烯酸
非选择性NSAIDs
• • •
抑制COX-2发挥抗炎作用 抑制COX-1引发不良反应 增加胃肠道、心肾不良反应风 险并引起血小板功能障碍
COX-1
(基础酶)
COX-2
(诱导酶)
选择性COX-2抑制剂
非选择NSAIDs抑制剂
•
胃肠道 肾脏 血小板
炎症部位 巨噬细胞 • 滑液纤维细胞
确定疾病状态
OA的治疗
膝关节OA诊断标准
1．近1个月内反复膝关节疼痛
2．X线片（站立或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨 硬化 和（或）囊性变、关节缘骨赘形成
3．关节液（至少2次）清亮、黏稠，WBC<2000个/ml 4．中老年患者（≥40岁）
5．晨僵≤30 min
6．活动时有骨摩擦音（感） 符合1+2条或1+3+5+6条或1+4+5+6条 诊断膝关节OA 掌握和应用
改善病情药物及软骨保护剂
一定程度上可延缓病程 改善患者症状
• 双醋瑞因 具有结构调节作用 • 氨基葡萄糖 • 鳄梨大豆未皂化物
（avocado soybean unsaponifiables,ASU）
• 多西环素等
改变病情药物-硫酸氨基葡萄糖
•1969年：第一个被认为可改变OA病情 的药物 •口服后，至少90%被吸收。吸收后4小 时达到关节软骨
与基因），相互作用引起关节软骨纤维化、皲裂
、溃疡、脱失而致的关节疾病
病理特点为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬
化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜增生、关
节囊挛缩、韧带松弛或挛缩、肌肉萎缩无力
Wntβ-catenin信号通路在骨关节炎软骨修复中的调控研究
Wnt/β-catenin信号通路在骨关节炎软骨修复中的调控研究 【摘要】Wnt 信号通路广泛地存在于生物体中，调节控制着如细胞形态与功能的分化及维持、免疫、应激、凋亡等生命过程。
随着对其研究的不断深入，发现Wnt 信号通路对早期软骨的化生与形成、体外软骨细胞的增殖与分化具有重要的作用，特别是其经典Wnt/β-catenin信号通路与骨关节炎的发生发展有重要联系，Wnt 蛋白家族、β-catenin以及相关抑制因子可以调节软骨细胞功能和代谢。
【关键词】Wnt 信号通路；β-catenin；软骨细胞； 骨关节炎【ABSTRACT】 The Wnt signaling exists in every kinds of species and r egulates a variety of biological processes including cell fate，proli feration and function，immunity，stress，apoptosis and so on． During the researching，Wntsignaling also plays an important role in chondr ocyte differentiation and maturation．Wnt protein family, β-catenin and related inhibitors can regulate the function and metabolism of ch ondrocytes.【Key words】Wnt signaling pathways； β catenin Chondrocytes； Osteo arthritis；； Review literature骨关节炎( Osteoarthritis, OA )又称为退行性关节炎, 是以关节软骨退变及破坏为主要病变特征的慢性疾病。
《基于Wnt-β-catenin信号通路研究调膝法治疗膝骨性关节炎的作用机制》
《基于Wnt-β-catenin信号通路研究调膝法治疗膝骨性关节炎的作用机制》基于Wnt-β-catenin信号通路研究调膝法治疗膝骨性关节炎的作用机制一、引言膝骨性关节炎（KOA）是一种常见的关节疾病，主要表现为关节疼痛、僵硬和功能障碍。
近年来，调膝法作为一种非药物治疗方法，被广泛应用于KOA的治疗。
然而，其作用机制尚未完全明确。
本文旨在基于Wnt/β-catenin信号通路，探讨调膝法治疗KOA的作用机制，为临床治疗提供理论依据。
二、Wnt/β-catenin信号通路概述Wnt/β-catenin信号通路是一种重要的细胞信号传导途径，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程。
在骨骼系统中，该通路对骨骼发育、骨形成和骨吸收等过程具有重要调节作用。
当Wnt/β-catenin信号通路发生异常时，可能导致骨骼疾病的发生和发展。
三、调膝法简介调膝法是一种传统的中医疗法，主要通过调整膝关节周围的肌肉、韧带和软组织，达到缓解疼痛、改善关节功能的目的。
调膝法包括推拿、针灸、拔罐等多种手法，具有非侵入性、安全性高和副作用小的特点。
四、调膝法治疗KOA的作用机制用机制可能如下：1. 调节Wnt/β-catenin信号通路：调膝法通过刺激膝关节周围的穴位和组织，调节Wnt/β-catenin信号通路的活性，促进骨形成和抑制骨吸收，从而改善膝关节的骨结构。
2. 促进软骨修复：调膝法可以促进膝关节软骨细胞的增殖和分化，增加软骨基质的合成和分泌，从而促进软骨修复。
3. 减轻炎症反应：调膝法可以减轻膝关节周围的炎症反应，降低炎症因子水平，从而缓解关节疼痛和僵硬。
4. 改善关节功能：通过调节肌肉、韧带和软组织的张力，改善膝关节的力学平衡，从而改善关节功能。
五、研究方法与结果为探讨调膝法治疗KOA的作用机制，我们采用动物实验和临床研究相结合的方法。
通过建立KOA动物模型，观察调膝法对Wnt/β-catenin信号通路的影响，以及软骨修复、炎症反应和关节功能等方面的变化。
基于wnt信号通路与骨关节炎的研究进展
靶基 因 的 表 达 受 抑 制ꎬ Ｗｎｔ 信 号 传 导 失 活ꎻ 当 β￣
ｃａｔｅｎｉｎ 的浓度较高时ꎬ 细胞外 的 Ｗｎｔ 蛋 白 发 出 信
号ꎬＷｎｔ 蛋 白 与 受 体 卷 曲 蛋 白 ( Ｆｚ) 及 配 体 ＬＲＰ５、
ＬＲＰ６ 结合ꎬ激活 Ｗｎｔ 信号通路ꎬＷｎｔ 信号从核外开
始转移ꎬ进一步使细胞质中的 Ｄｓｈ 或活化ꎬ使 Ａｘｉｎ、
ＧＳＫ￣３ 及 β￣ｃａｔｅｎｉｎ 所形成的复合物瓦解ꎬ随着瓦解
的、逐渐非磷酸化的 β￣ｃａｔｅｎｉｎ 在细胞质内累计引起
浓度梯度的改变ꎬ与细胞核中的 ＴＣＦ 片段结合ꎬ引
起 Ｗｎｔ 相关靶基因的表达ꎬ参与各种生理病理的改
变 〔８〕 ( 如图 １) ꎮ 其中ꎬＡｘｉｎ 作为 Ｗｎｔ / β￣ｃａｔｅｎｉｎ 信号
架重排的平面细胞极性通路、激活磷脂酶 Ｃ 和蛋白
激酶 Ｃ 的 Ｗｎｔ / Ｃ ａ＋ 通路、调节纺锤体方向和非对称
细胞分裂的胞内通路ꎮ Ｗｎｔ / β￣ｃａｔｅｎｉｎ 信号通路是
一种独特的信号通路ꎬ可调节关节炎的发展ꎬ并且该
特定通路中的分子可能起作用ꎮ Ｗｎｔ 信号通路是一
类主要由 β￣ｃａｔｅｎｉｎ 介导的、多种蛋白参与的高度保
(１ 贵阳中医药大学ꎬ贵州 贵阳 ５５０００２ꎻ２ 贵阳中医药大学第二附属医院风湿免疫科)
〔 关键词〕 骨关节炎ꎻＷｎｔ 信号通路ꎻＡｘｉｎꎻ软骨细胞
〔 中图分类号〕 Ｒ５８９ ９ 〔 文献标识码〕 Ａ 〔 文章编号〕 １００５￣９２０２(２０２０)１０￣２２２２￣０５ꎻｄｏｉ:１０ ３９６９ / ｊ ｉｓｓｎ １００５￣９２０２ ２０２０ １０ ０６０
从而调节软骨代谢ꎬ从而参与 ＯＡ 进展ꎮ 因此通过
对 Ｗｎｔ 信号转导通 路 的 进 一 步 研 究ꎬ 寻 求 Ｗｎｔ 与
骨关节炎
骨关节炎中文名称：骨关节炎英文名称：osteoarthritis定义：关节软骨变性，并在软骨下和关节周围有新骨形成，以疼痛在承重时加重，关节软骨磨损和消失，骨质增生而致关节畸形，活动时关节有摩擦音，局部压痛及关节轻度肿胀为主要表现的疾病。
骨关节炎（osteoarthritis）系由于老年或其他原因如创伤、关节的先天性异常、关节畸形等引起关节软骨的非炎症性退行性变及关节边缘骨赘形成，临床可产生关节疼痛、活动受限和关节畸形等症状。
骨关节炎的名称极多，如肥大性骨关节炎、退行性关节炎、变性性关节炎、增生性骨关节炎或骨关节病等，国内统一使用骨关节炎。
骨关节炎以手的远端和近端指间关节，膝、肘和肩关节以及脊柱关节容易受累，而腕、踝关节则较少发病。
发病原因继发性病因继发性骨性关节炎指已知有局部病因基础上引起的软骨退变而发生的骨性关节炎，属病理性的。
常见的因素如下。
1、既往有关节感染：如患急性或慢性化脓性关节炎、关节结核、类风湿关节炎等疾病后，由于软骨已受到不同程度损伤，而继发本病。
2、关节内骨折：既往做过关节手术或外伤是产生骨性关节炎的病理基础。
随着年龄的增长，组织变性，软骨及关节内容物的耐应力降低，造成关节不稳，致使软骨面与关节囊、韧带的附着处发生代偿性或保护性骨质增生。
3、关节发育不良：先天性髋关节脱位或半脱位，肢端肥大症，Perthes 病等。
4、关节外畸形：其引起的关节面负重线不正，如佝偻病后遗膝内翻或膝外翻，邻近关节骨折复位后对线欠佳引起的关节面歪斜。
5、关节不稳定：如韧带、关节囊松弛。
6、医源性：如长期服用糖皮质激素或关节内注射激素，引起关节软骨剥脱病。
7、肥胖超重：中年以后，体重对膝关节骨性关节炎的发生有着重要的影响，特别是症状出现以前的8—12年。
因此，随着年龄的增长，应避免超重。
减肥有助于预防骨性关节炎的发生；体重减轻5 kg，即可减低50%发展成为膝关节骨性关节炎的概率。
8、肌肉无力；股四头肌无力的个体可能比正常人更容易产生膝关节骨性关节炎，主要原因是膝关节的异常应力。
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基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303）作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E-mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015·综述·骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路赵晋1，闫振宇1，张立智2［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。
信号通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。
Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。
研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。
因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。
［关键词］骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路中图分类号：Ｒ681文献标志码：ASignal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritisZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 21.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ；2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho-logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases．［Key words ］osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾病［1］。
软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的·391·CHIN J OSTEOPOＲOSIS ＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June 20，2016组织细胞起源，两者间可存在共同的信号调节途径。
研究显示，Wnt、转化生长因子β（transfor-ming growth factorβ，TGFβ）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路参与调节了关节内软骨下骨和软骨生长发育和代谢，在维持关节的稳态中起重要作用。
然而，OA中Wnt、TGFβ/BMP、MAPK信号交流机制和功能发生了改变，它们不仅参与OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质合成的破坏，软骨下骨骨重塑，还参与组织细胞的代谢，改变骨和软骨的结构及应力承担能力，促进OA进展［2］。
因此，本文对骨关节炎病变中Wnt、TGFβ/BMP、MAPK信号交流在调控OA软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。
Wnt信号通路Wnt信号通路是以果蝇无翅基因Wingless （Wg）和小鼠同源基因INT-1（Wnt-1）命名的，其在早期胚胎发育、细胞增生和凋亡、器官形成以及肿瘤形成中都发挥重要作用［3］。
Wnt信号通路分为“经典”和“非经典”信号通路两种，通过糖原合成酶激酶3β（giycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）抑制β-catenin磷酸化并使其降解的称为经典信号通路（如Wnt1、3、8），即Wnt/β-catenin信号通路，而不影响β-catenin水平的就称为非经典信号通路（如Wnt4、5、11）。
Wnt信号通路在软骨中的作用Wnt信号通路对软骨、骨以及关节的形成起调节作用，在软骨生成、调节软骨细胞表型以及维持基质的完整性方面有重要作用，可以延长软骨细胞生命周期且抑制其分化为肥大细胞［4］。
然而有研究表明对于成人Wnt/β-catenin通路的过表达会诱导分解代谢的因子如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinas，MMPs）、蛋白聚糖酶的表达，使软骨基质发生降解，导致软骨损伤，促进关节中央软骨退化以及关节边缘骨赘形成，这是OA发病的一个重要机制［5-6］。
分泌性卷曲受体相关蛋白3（secreted Fizzled-related protein3，sFＲP3）是Wnt的拮抗剂并且FＲZB（frizzled mo-tif associated with bone development）基因（编码sFＲP3）的多态性与OA相关。
最近研究表明FＲZB－/－小鼠比野生型对照组小鼠有更严重的软骨损伤，且软骨中MMPs表达增加［7］。
此外，Wnt/β-catenin信号通路可通过诱导软骨细胞的成熟和凋亡来调节软骨内骨化的过程，这可能是其促进OA进展的又一重要机制［8］。
总之，Wnt/β-catenin通路在不同的生长发育阶段，对软骨有双向调节作用。
Wnt信号通路在软骨下骨中的作用Wnt通路可调节成骨细胞与破骨细胞的生成以及骨重塑等过程，对骨骼发育以及稳态的维持至关重要［9］。
一些实验模型，通过减少Wnt拮抗剂（Frzb－/－）或受体脂蛋白受体相关蛋白5（lipoprotein receptor-related protein5，LＲP5，为Wnt通路的共同受体）使Wnt通路上调或下调，均可导致骨形成增加，软骨下骨硬化［10-11］。
一些动物实验也表明，Wnt/β-catenin通路对骨密度和骨矿化程度的调节非常重要。
此外，有研究表明，在胚胎后期和出生后的发育过程中，骨小梁形成速率非常依赖于肥大软骨细胞表达β-catenin的水平［12］。
肥大软骨细胞表达的β-catenin可调节核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，ＲANKL）的表达来控制软骨下骨生长板的破骨细胞的活性。
因此，在OA进程中，软骨细胞中Wnt通路活性的改变可影响软骨下骨生长板破骨细胞的活性，从而导致软骨下骨硬化或关节边缘骨赘形成。
Wnt信号通路拮抗剂及激动剂在OA中的改变Wnt通路可通过各种拮抗剂和激动剂表达的不同程度的改变来调节OA的进展。
硬化蛋白（sclerostin，SOST），sFＲP及Dickkopf蛋白（DKK1）等都是Wnt通路的负性调控因子。