软骨保护是关键 骨关节炎治疗莫走弯路

软骨保护是关键骨关节炎治疗莫走弯路导语骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是中老年人群中常见的慢性关节疾病，主要累及脊柱及膝、髋、手等负重关节或活动多的关节，伴随着疾病的进展，患者常常表现为受累关节的疼痛和功能障碍，严重影响患者的生活。

正确认识OA 病变的本质是开展规范、合理治疗的前提，在结合指南共识和临床经验指导的基础上，还需注意防止一些常见的误区。

规范治疗从正确认识OA 做起骨关节炎的发生与衰老、肥胖、炎症、创伤、关节过度使用、代谢障碍及遗传等因素有关，以活动关节的软骨变性、软骨下骨重塑和为主要病理特点[1]。

国际骨关节炎研究会（Osteoarthritis Research Society International, OARSI）对OA 的最新定义表明，OA 的发生起源于关节内损伤或微损伤导致的包括促炎反应在内的异常修复反应，这种异常由分子、细胞层面逐渐累积，最终导致关节的解剖和病理改变[2]。

OA 的临床表现与受累关节的病理改变以及继发的关节和滑膜炎症密切相关，包括疼痛、关节僵硬、关节肿大、骨摩擦音（感）、关节无力及关节活动障碍[1]。

OA 在不同关节的发病率有所不同，导致的临床症状也可能千差万别，为OA 的正确诊断增加了难度。

在所有关节中，膝关节受累最为常见，除了疼痛和关节活动障碍外，严重病例还可能出现膝内翻或膝外翻畸形[3]；脊柱受累同样比较常见，椎体和后突关节的增生和骨赘除了引起疼痛和活动僵硬以外，还可能压迫局部血管、神经，引起相应的放射痛和神经症状[1]。

准确的诊断是OA 规范治疗的前提，影像学检查是OA 诊断主要的辅助手段，其放射学特征表现为软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成、关节间隙变窄等，伴有滑膜炎的OA 患者还可能出现实验室检查的异常表现，包括C-反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）、红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR）的轻度升高，关节液中单个核白细胞轻度增多等[1]。

根据临床表现和相应的影像学、实验室检查的结果，OA 的诊断可以成立，但须注意的是，患者的临床症状与影像学表现可能并不平行，临床需仔细评估以防漏诊、误诊，同时需要注意与类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎和银屑性关节炎等症状相似的关节疾病进行鉴别。

OA 治疗需谨防走入几大误区OA 治疗的目的在于缓解疼痛、保护关节功能、延缓疾病进展、改善生活质量，治疗手段包括非药物治疗、药物治疗和外科手术。

大多数已发布的OA 治疗指南均推荐将非药物干预手段与药物治疗联合作为OA 治疗的基本原则[1, 4]。

非药物干预手段是OA 治疗的基石，通过患者健康教育、适当的关节肌肉锻炼和有氧运动、减轻体重以及使用关节保护装置等，可以对OA 的治疗起到积极作用，并为药物治疗打下基础[5]。

用于OA 治疗的药物分为控制症状的药物、改善病情的药物及软骨保护剂，包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、透明质酸、糖皮质激素、氨基葡萄糖（Glucosamine, GlcN）、硫酸软骨素（Chondroitin Sulfate, CS）、双醋瑞因、鳄梨大豆未皂化物（Avocado Soybean Unsaponifiables, ASU）等[1, 4]。

对乙酰氨基酚、NSAIDs 通过抑制环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）的活性发挥抗炎、镇痛作用，是最常用的控制OA 症状的药物；关节腔内注射长效糖皮质激素对缓解OA 症状疗效显著，但不宜频繁或反复在同一关节应用；关节润滑剂透明质酸关节内注射可改善关节活动度和疼痛症状，对保护软骨也有一定的效果；GlcN、CS、ASU、双醋瑞因属于软骨保护剂，通过改善软骨代谢、减少软骨基质破坏、抑制滑膜炎症等机制对关节软骨产生保护作用，从而延缓OA 进展并改善受累关节功能[1]。

在OA 的药物治疗方面，很多医生和患者都存在一些误区，影响了OA 治疗的效果：误区一：老年人关节痛是因为骨质疏松，只需补充钙和维生素 D 就行。

误区二：OA 疼痛与软骨和滑膜炎症有关，用NSAIDs 治疗直接、有效。

误区三：非药物干预效果轻微，不是OA 治疗的主要措施。

保护软骨功能是OA 治疗的根本OA 的关键病理变化在于关节软骨的损伤和退变。

遗传、创伤、关节过度使用等原始致病因素不可避免的导致了关节的炎症，在炎症条件下，软骨细胞与滑膜细胞激活特异性降解胶原和蛋白聚糖的基质金属蛋白酶和蛋白聚糖酶，引起基质破坏与软骨细胞凋亡[9]。

此外，软骨细胞和滑膜细胞还可同时激活IL-1、PG 等炎症介质，进一步加重炎症和软骨损伤[7]。

因此，针对病因和病理机制、抑制关节内炎症反应、保护软骨细胞及软骨基质、维持软骨功能是进一步改善OA 治疗效果的可靠方式。

图 1 OA 发生发展过程中滑膜和软骨之间复杂的作用机制骨关节炎症状慢作用药（Symptomatic Slow-Acting Drugs for Osteoarthritis, SYSADOAs）是一类治疗OA 症状的慢性作用药物，一般起效较慢，具有降低基质金属蛋白酶、胶原酶等活性的作用，既可抗炎、止痛，又可保护关节软骨，有延缓OA 发展的作用，包括GlcN、CS 和ASU、双醋瑞因等软骨保护剂[1, 4]。

GlcN 是一种天然氨基单糖的衍生物，是软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分，因此，补充外源性GlcN 可能对OA 的疾病进展产生有益的作用。

一些临床试验结果显示，在疼痛缓解和功能改善方面，GlcN 的长期应用对轻至中度疼痛OA 患者的疗效与短期NSAIDs 应用的疗效相当[15, 16]。

一些学者认为GlcN 的长期应用可能延缓关节结构的退变[17]，从而实现OA 症状的远期改善。

图 2 GlcN 治疗OA 的多重生理机制CS 通过竞争性抑制降解酶的活性，减少软骨基质和关节滑液成分的破坏，改善滑膜和软骨下骨的血液循环[1]。

大量的研究证据表明，CS 作为一种结构缓解类药物，能明显增加软骨体积，延缓关节软骨厚度丢失，从而缓解OA 疼痛症状和关节活动障碍[18, 19]。

2014 年的一项系统回顾对比了多种OA 治疗药物对防止膝关节软骨丢失与延缓OA 进程的作用，结果表明CS 能显著减少关节软骨的丢失，GlcN 也具有关节结构改善效应，而NSAIDs、维生素E、维生素D 均未显示出对关节软骨的保护作用[20]。

图3 CS 在OA 治疗中的多重生理机制不仅如此，在各自的临床研究中，GlcN 和CS 均显示了不错的安全性，与安慰剂相比，GlcN 和CS 并不增加药物相关不良反应风险，因此尤其适用于OA 的长期治疗[17, 18]。

GlcN 和CS 的联用可以实现协同性药理作用，增加软骨基质含量，更有效地保护关节软骨、逆转损坏及促进损伤修复。

澳大利亚的一项研究表明，GlcN 和CS 联合应用 2 年以上具有显著改善OA 患者关节结构的效果[21]。

近期的一项大型Meta 分析对比了GlcN、CS、两者联用以及塞来昔布对于膝关节OA 的治疗效果和安全性，结果表明，尽管以上几种用药方式均显著改善了OA 疼痛症状，但仅GlcN 和CS 联用可以明显改善膝关节的功能[22]。

此外，鉴于SYSADOAs 缓慢作用的特点，GlcN 和CS 的临床获益与药物暴露时间有关，用药2 年及 2 年以上的患者才能达到显著的临床获益[23]。

作为ESCEO 共识声明推荐的背景治疗药物，GlcN 和CS 的应用还能明显减少NSAIDs 的用量，减少NSAIDs 的不良反应发生率[4]。

法国学者的一项调查研究发现，服用GlcN 产品的膝关节OA 患者在NSAIDs 药物使用疗程和1 年随访期内NSAIDs 使用总天数方面均显著降低[24]。

PEGASus 研究同样发现，GlcN 组患者的NSAIDs 使用率明显低于对照组，显著降低NSAIDs 用量最高达36%[25]。

GlcN 有硫酸盐及盐酸盐两种构型，两者在GlcN 含量上有所差异，但生物学效应类似[1]。

大多数硫酸氨基葡萄糖（Glucosamine Sulfate, GS）产品为处方药（如罗达药厂的结晶GS 产品），而盐酸氨基葡萄糖（Glucosamine Hydrochloride, GH）则大多作为非处方性质的膳食补充剂提供（如Schiff 公司的Movefree 系列产品），在具有同等疗效的基础下，GH 产品在获取和使用方面更方便。

ESCEO 共识声明推荐使用结晶GS 作为OA 的背景治疗药物，有学者认为GH 在生物利用度和药代动力学方面与GS 存在差异，因此其药理作用也不如GS[26]。

国内有学者对此进行了一项多中心、随机、阳性药平行对照临床研究，结果显示两者均能显著改善膝关节OA 患者的Lequensne 指数总评分，症状改善率方面，两者并无显著差异[27]。

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH) 资助的GAIT 临床试验[28] 对比了GH、CS 与塞来昔布对膝关节OA 的疗效和安全性，结果发现，尽管在总体试验人群中，GH 与CS 单用或联合的症状改善效果并未显著优于安慰剂，但安慰剂组中显示的过高的临床缓解率使研究存在局限性；而在中到重度疼痛的亚组人群中，GH 和CS 联用能显著降低患者的WOMAC（the Western Ontario and McMaster Universities）疼痛评分20% 以上。

另一项在法国、德国、波兰和西班牙进行的大型、多中心、随机、双盲、非劣效性对照试验[29] 对比了GH+CS 与塞来昔布对中到重度疼痛的膝关节OA 的治疗效果，研究主要观察结局为WOMAC 疼痛评分，次要观察结局为WOMAC 功能和僵硬评分、疼痛VAS 评分以及关节肿胀等。

结果发现，在整个治疗周期的前 4 个月内，塞来昔布的疗效更优，但经过 6 个月的治疗后，GH+CS 在WOMAC 评分降低程度上与塞来昔布相比并无显著差异，其他次要观察指标方面同样未观察到显著差异，研究者因此认为GH+CS 具有与塞来昔布相似的疗效，这也同时反映了SYSADOAs 的「慢作用」特性。

图4 GH+CS 治疗6 个月后，各项观察结局与塞来昔布无显著差异除此之外，MOVES 研究还对受试人群进行了药物安全性的评估。

总体而言，GH+CS 组与塞来昔布组的不良反应发生率相似，多数为轻到中度的不良反应事件，两组各有22例患者因药物不良反应而中止药物治疗。

但需要注意的是，MOVES 研究排除了存在较高心血管和胃肠不良反应风险的患者，因而对两类药物的安全性对比存在一定局限性。