骨关节炎治疗靶点p38MAPK信号通路研究进展

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益气补肾活血方对佐剂关节炎大鼠JNK和P38MAPK的影响

益气补肾活血方对佐剂关节炎大鼠JNK和P38MAPK的影响刘家昌;孙燕妮;彭屹峰;刘淑清【摘要】目的:观察益气补肾活血方对佐剂关节炎大鼠滑膜JNK和P38MAPK的影响,探讨益气补肾活血方对类风湿关节炎的治疗机制.方法:以雷公藤多苷作为对照,采用益气补肾活血方对AA大鼠进行灌胃治疗.观测SD大鼠关节肿胀度,检测滑膜JNK和P38MAPK的磷酸化表达水平.结果:益气补肾活血方不仅能明显降低AA大鼠的关节肿胀度,又能明显降低AA大鼠滑膜JNK和P38MAPK的磷酸化表达水平.结论:益气补肾活血方能明显缓解RA的临床症状,该复方可能通过下调JNK和P38MAPK磷酸化表达水平,达到治疗RA的目的.【期刊名称】《中医药信息》【年(卷),期】2016(033)005【总页数】4页(P39-42)【关键词】类风湿关节炎;c-Jun氨基酸末端激酶;P38丝裂原活化蛋白激酶;佐剂关节炎大鼠;益气补肾活血方;雷公藤多苷【作者】刘家昌;孙燕妮;彭屹峰;刘淑清【作者单位】上海中医药大学附属普陀医院,上海200062;上海中医药大学附属普陀医院,上海200062;上海中医药大学附属普陀医院,上海200062;上海中医药大学附属普陀医院,上海200062【正文语种】中文【中图分类】R285.5类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种系统性炎性疾病，该病发病初期的主要病变部位是关节滑膜。

滑膜细胞信号特异性地调控关节滑膜的生理变化。

异常的滑膜细胞信号转导导致关节滑膜的病变，诱发RA，是其发病机制之一[1]。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径可介导细胞间及细胞内的多种生理病理反应过程，是生物体内重要的信号传导系统[2]。

c-Jun氨基酸末端激酶(JNK)和P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)途径是MAPK途径的重要组成部分。

近年来的研究表明，RA的发病机制之一是JNK和P38MAPK途径的异常激活[3-4]。

p38MAPK及ERK信号通路激活在CD151促进内皮细胞迁移中的作用机制

p38MAPK及ERK信号通路激活在CD151促进内皮细胞迁移中的作用机制刘曌宇;曾和松;李鹏程;费宇杰;左后娟【摘要】目的研究p38MAPK信号通路及ERK信号通路激活在CD151促进人脐静脉内皮细胞(HUVECs)迁移中的机制.方法包装携带CD151、antiCD151和GFP 的重组腺相关病毒,转染HUVECs.Western blot检测HUVECs 中CD151、细胞外信号调节激酶(ERK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)蛋白的表达;利用改良的Boyden趋化小室进行细胞迁移检测;在细胞转染同时分别给予ERK抑制剂(PD98059,20 μmol/L),或p38MAPK抑制剂(SB203580,20μmol/L),然后检测细胞迁移.结果①CD151组较空白对照组及GFP组明显促进细胞迁移的能力,而antiCD151组则显著抑制细胞的迁移,差异具有统计学意义(P＜0.05).②CD151高表达促进ERK信号通路激活,而对p38MAPK信号通路无显著作用.③ERK抑制剂(PD98059)显著抑制CD151转染后的促HUVECs迁移的作用(P＜0.05),而p38MAPK抑制剂(SB203580)无明显作用.结论 CD151具有促进细胞迁移的作用,CD151通过激活ERK信号通路促进细胞迁移,而p38MAPK信号通路的激活则在CD151促进HUVECs迁移中无显著作用.【期刊名称】《华中科技大学学报（医学版）》【年(卷),期】2015(044)003【总页数】5页(P258-262)【关键词】CD151;人脐静脉内皮细胞;细胞外信号调节激酶;丝裂原活化蛋白激酶;细胞迁移【作者】刘曌宇;曾和松;李鹏程;费宇杰;左后娟【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科,武汉430030【正文语种】中文【中图分类】R329.28血管再生性治疗已成为当前冠心病基础和临床研究的热点。

医用臭氧治疗膝骨性关节炎相关机制的研究进展

通路都参与了ＯＡ的发病过程】。关节软骨及滑液
中的ＩＬ．１等各种炎性因子、低氧刺激、机械应力刺
基金项目：国家自然科学基金项目（３０９７２８４４，８１２７１３４６）；山东省自然科学基金项目（ＺＲ２０１０ＨＭ０９７）通讯作者ｚｈ￣ｉａｎｆｕ＠１６３．ｃｏｍ
摘要关节腔注射医用臭氧治疗骨性关节炎在临床上已广泛开展，围绕骨性关节炎的发病机制以及
其臭氧注射治疗的相关机活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）信号通路、Ｗｎｔ／Ｂ一连环蛋白信号通路、ＮＦ — ＫＢ信号通路等多条信号通路参与了骨性关节炎的形成，而臭氧则可通过干预这些信号通路中的炎性因子、基质金属蛋白酶类以及调节自由基代谢对骨性关节炎起到治疗的作用。然而他们的确切机制和靶点目前尚待进一步研究。关键词医用臭氧；骨性关节炎；信号通路；机制
骨性关节炎（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ。ＯＡ）是临床常见的退行性骨关节病，其高发病率以及高致残率为
（２）骨性关节炎发病机制研究：ＯＡ的病理生理过程为软骨细胞合成与分解代谢失衡，导致
学者们已经围绕医用臭氧膝关节注射治疗膝骨性关节炎进行了不少临床及基础实验，然而并未找到其治疗膝关节炎的确切靶点。本文从膝关节炎的发病机制以及臭氧针对其发病机制的干预这个角度来综述臭氧治疗膝关节炎的相关机制的研究进展。１．骨性关节炎及其形成机制（１）骨性关节炎：ＯＡ是常见于中老年人的一

间充质干细胞来源外泌体治疗骨关节炎的研究进展

间充质干细胞来源外泌体治疗骨关节炎的研究进展刘文彬摘要：骨性关节炎（OA ）是一种最常见的关节退行性疾病，其病理变化主要是细胞炎症介导的软骨细胞凋亡和软骨细胞外基质（ECM ）降解。

由于间充质干细胞（MSC ）在特定条件培养基诱导下可以分化为软骨细胞，基于此，MSC 细胞疗法给OA 的治疗带来了新的希望。

然而，MSC 细胞疗法在技术上存在局限性，包括MSC 扩增时去分化，注射后再生效率降低，以及大规模细胞生产时质量控制不一致。

为了克服这些缺点，学者探讨了基于MSC 外泌体介导的软骨组织再生。

由于MSC 的外泌体为细胞间的通讯载体，能在细胞间传递脂质、核酸以及蛋白质等生物活性分子，因此可以作为治疗OA 的替代疗法。

近期的一系列体内研究表明，给予MSC 来源外泌体可有效减少软骨细胞中炎症细胞因子的产生，增加软骨ECM 成分的表达，最终增强软骨组织再生。

因此，本综述通过检索文献对MSC 来源外泌体治疗OA 的研究进展进行综述，为OA 的治疗提供新的思路。

关键词：间充质干细胞；外泌体；骨性关节炎中图分类号：R684.3 文献标识码：A 文章编号：1007-6948（2021）03-0545-04doi ：10.3969/j.issn.1007-6948.2021.03.036软骨组织是一种具有弹性的结缔组织，由透明质酸、胶原纤维、蛋白多糖和软骨细胞组成。

软骨组织无血管及神经结构。

这些结构特征往往限制了软骨中氧气和营养物质的充足供应，从而限制了受损软骨组织的有效再生[1-2]。

因此软骨组织在创伤、持续负重后易发生骨性关节炎（osteoarthritis, OA ）[3-4]。

目前，OA 的发病机制尚不明确。

因此，针对OA 的治疗尚无有效的治疗手段。

目前，OA 的治疗方法主要包括：关节镜清理术、截骨畸形矫正术、单髁表面置换术和全膝关节表面置换术。

这些手段往往存在外源植入物感染、植入物或组织替代物寿命短、需要二次手术、新形成组织与天然软骨界面不一致等缺点[5]。

p38MAPK_抑制剂对气道炎症性疾病作用的相关研究进展

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2015.21.012作者单位:435000黄石市中心医院呼吸科通信作者:柯正华,E m a i l :754818082@q q.c o m p38M A P K 抑制剂对气道炎症性疾病作用的相关研究进展郭雨平柯正华ʌ摘要ɔ p 38MA P K 对气道炎症因子的产生起到重要调控作用,被认为是气道炎症性疾病潜在的药物治疗作用靶点㊂近几年对p 38MA P K 抑制剂的研究报道众多,其中研究较多的P H -797804㊁GW -856553㊁S B -681323㊁B I R B -796以及S B 203580对气道炎症性疾病显示出不同的治疗效果㊂另外,研究显示,p 38MA P K 抑制剂在气道炎症性疾病治疗方面与糖皮质激素存在协同作用,并显示出较好的安全性与耐受性㊂本文就p 38MA P K 抑制剂对气道炎症性疾病作用的相关研究作一综述,为气道炎症性疾病的临床治疗提供新的思路及依据㊂ʌ关键词ɔ p 38;丝裂原活化蛋白激酶;抑制剂;气道炎症R e s e a r c h p r o g r e s s o f p 38M A P Ki n h i b i t o r s f o r t h e t r e a t m e n t o f i n f l a m m a t o r y a i r w a y d i s e a s e G u o Y u p i n g ,K e Z h e n g h u a .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,H u a n g s h iC e n t r a l H o s p i t a l ,H u a n gs h i 435000,C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r :K e Z h e n g h u a ,E m a i l :754818082@q q .c o m ʌA b s t r a c t ɔ p 38MA P K p l a y s a n i m p o r t a n t r e g u l a t o r y r o l e i n t h e p r od u c t i o no f a i r w a yi n f l a mm a t i o n c y t o k i n e .I t i s c o n s i d e r e d t o b e a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o r t h e i n f l a mm a t o r y a i r w a y d i s e a s e .I n r e c e n t y e a r s ,an u m b e r o f s t u d i e sh a v eb e e n r e p o r t e do n p 38MA P Ki n h i b i t o r s .D u r i n g th i s s t u d i e s ,P H -797804,GW -856553,S B -681323,B I R B -796a n dS B 203580s h o w ad i f f e r e n tt h e r a pe u t i cef f e c t .I na d d i t i o n ,i t i s s h o w e d t h a t p 38MA P Ki n h i b i t o r s s y n e rg i e sw i th c o r ti c o s t e r o i d s i n t h e t r e a t m e n t o f a i r w a y i n f l a mm a t o r y d i s e a s e ,a n d t h e y s h o w e d g o o ds a f e t y a n dt o l e r a b i l i t y.T h i sr e v i e ws u mm a r i z e dt h er e c e n t s t u d i e so f p 38MA P Ki n h i b i t o r s f o r t h e t r e a t m e n t o f i n f l a mm a t o r y a i r w a y di s e a s e ,a s t o p r o v i d en e wi d e a s a n de v i d e n c e f o r t h e c l i n i c a l t r e a t m e n t .ʌK e y w o r d s ɔ p 38;M i t o g e n -a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e ;I n h i b i t o r ;A i r w a y i n f l a mm a t o r y p 38丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n -a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e ,MA P K )是MA P K 家族中的重要成员,有p 38α㊁p 38β㊁p 38γ㊁p 38δ四种亚型,对多种炎症细胞因子和多种类型的细胞应激信号进行转导,与气道炎症的发生及发展密切相关㊂非活化形式的p 38MA P K 存在于细胞质当中,在吸烟刺激㊁氧化应激㊁内毒素㊁紫外线照射㊁脂多糖和革兰阳性细菌细胞壁成分等因素作用下,气道平滑肌发生氧化应激反应,其蛋白结构中T h r -G l y -T y r 三肽模体当中的T h r 和T y r 得到双磷酸化从而变成活化的p 38MA P K ,并从细胞质进入细胞核,对靶向基因进行调节[1-2]㊂活化的p 38MA P K 介导I L -1㊁肿瘤坏死因子α(T N F -α)㊁I L -6等炎症因子的产生,还可以介导中性粒细胞的活化,能诱导在病理状态下控制结缔组织重塑酶(如环氧酶2)的表达,诱导黏蛋白及其他炎症因子表达,并且能够通过调控气道平滑肌或杯状细胞增生来影响气道重塑[3-4]㊂鉴于p 38MA P K 对炎症因子产生起到的重要调控作用,其被认为是慢性炎症性疾病潜在的药物治疗作用靶点[5]㊂在2012~2013年就出现众多关于不同种类p 38MA P K 抑制剂的专利,目前大量关于其对类风湿性关节炎㊁炎症性肠病㊁心血管疾病㊁疼痛㊁C O P D ㊁支气管哮喘等疾病的作用的研究正在进行[6-7]㊂本文就p 38MA P K 抑制剂对气道炎症性疾病的治疗效果㊁与糖皮质激素的协同作用以及其安全性与耐受性方面进行相关综述㊂1 p 38M A P K 抑制剂对气道炎症性疾病的治疗效果尽管目前p 38MA P K 抑制剂的种类繁多,对气道炎症性疾病作用效果的临床研究也正在被广泛开展,但截至目前为止,没有哪一种p 38MA P K 抑制剂进入三期临床试验[7]㊂就对气道炎症的作用方面,已有研究证明,C O P D 患者体内p38MA P K 活化程度比健康人高[8-9]㊂近几年对p 38MA P K 抑制剂的研究报道众多,本文选取其中报道较多的四种作一总结㊂1.1 P H -797804 P H -797804是一种p 38α选择性抑制剂,对p 38α的抑制作用明显高于p 38β,对气道炎症性疾病作用方面,目前已报道的有三组试验处于二期临床试验阶段㊂其㊃9461㊃国际呼吸杂志2015年11月第35卷第21期 I n t JR e s pi r ,N o v e m b e r 2015,V o l .35,N o .21中,在M a c N e e等[10]组织的关于P H-797804对230例中至重度C O P D患者治疗效果及安全性的随机对照临床实验中,经过6周的治疗,0.5m g㊁3m g㊁6m g和10m g P H-797804剂量组的患者与安慰剂组患者相比,F E V1均得到明显改善,其中6m g剂量组的临床效果最为显著,实验第2~ 6周F E V1均表现为上升趋势㊂该试验结果显示,P H-797804能够改善C O P D患者肺功能,降低呼吸困难指数㊂但S i n g h[11]认为该试验亦存在一些不足,认为该试验样本量偏小,6m g的P H-797804口服剂量组与安慰剂组相比, F E V1变化95%置信区间范围过宽,需要更大样本的实验来进一步验证㊂另外的两组临床试验也已经结束,初步的结果显示P H-797804能够改善C O P D患者F E V1,同时降低C反应蛋白水平[7]㊂1.2GW-856553 GW-856553是一种口服活性的p38 MA P K抑制剂,对p38α和p38β均有抑制作用,在全血当中对T N F-α的半抑制浓度为25n m o l/L[12]㊂研究发现,GW-856553能改善周围神经损伤后疼痛㊁降低心血管疾病风险,同时也被认为是一种潜在的治疗C O P D的药物㊂近期关于GW-856553的研究侧重点不同,得出试验结论也不完全统一㊂L o m a s等[13]以302例G O L D分级为Ⅱ级的C O P D患者为研究对象,实验发现1天2次口服7.5m g GW-856553能使受试者血清纤维蛋白原含量下降11%,能改善肺过度通气状态,但不能明显降低血清I L-6㊁I L-8和C反应蛋白水平㊂W a t z等[14]则以6分钟步行实验作为观察目标,观察来自不同国家的602例中至重度C O P D患者服用不同剂量GW-856553前后运动耐量的变化情况,结果显示,与安慰剂组相比不同剂量GW-856553治疗组患者6分钟步行距离无明显改善㊂与L o m a s等[13]的结果有所不同,W a t z等[14]试验结果显示服用不同剂量GW-856553的患者第24周血清超敏C反应蛋白及纤维蛋白原水平均有所下降,其中在第12周15m g剂量组下降幅度最大,但在第24周与安慰剂组相比无明显差异㊂1.3 S B-681323 S B-681323又名D i l m a p i m o d,目前国外临床主要研究用来治疗类风湿性关节炎㊁神经痛和慢性阻塞性肺疾病㊂早在2005年,S i n g h等[15]在对C O P D患者应用S B-681323后24后小时,观测到血清和痰中磷酸化热休克蛋白27(H S P27)和T N F-a水平显著降低,而泼尼松不能降低有效降低磷酸化H S P27水平,并认为S B-681323可能对C O P D患者炎症有抑制作用㊂近期,为了了解D i l m a p i m o d 对免疫细胞炎症因子基因表达情况的影响,B e t t s等[16]发现D i l m a p i m o d能够引起C O P D患者血液当中许多炎症基因表达的改变,一方面D i l m a p i m o d可以显著降低用药6小时后的血清I L-1β㊁I L-8㊁MM P-9基因表达水平,同时显著提高H S P27基因表达水平,C C L5,I L-6,和T N F-a的基因表达水平无明显变化;另一方面D i l m a p i m o d显著降低痰细胞I L-1β基因表达水平,H S P27㊁基金金属蛋白酶9(MM P-9)和I L-8基因表达水平则无明显变化㊂以上两组试验中,关于D i l m a p i m o d对H S P27的影响结果不一致,但亦不能排除与用药剂量不同㊁试验方法及观察目标不同有关㊂1.4 B I R B-796 B I R B-796又名D o r a m a p i m o d,是高度选择性p38αMA P K抑制剂,可以间接竞争性与三磷酸腺苷(A T P)结合,抑制内毒素介导的干扰素α(I N Fα)产生以及预防关节炎,已经处于治疗类风湿性关节炎的Ⅲ期临床研究㊂B I R B-796是一类特殊的p38αMA P K抑制剂,其作用的发挥取决于所作用的细胞中的靶分子,例如对于单核巨噬细胞,其有效降低内毒素介导的I N Fα产生,但对于单核巨噬细胞白血病细胞则无效,其作用的发挥依细胞类型不同而不同[17]㊂在体外实验中,B I R B-796可以减少肺泡巨噬细胞和上皮细胞中磷酸化p38αMA P K的产生,能够减少炎症因子的释放[18];在临床试验中,B I R B-796能降低C O P D患者T N F-α水平,同样显示出良好的抗炎效果[19]㊂R a t c l i f f e 等[19]通过比较磷酸二酯酶抑制剂(C i l o m i l a s t)㊁糖皮质激素(布地奈德)和p38MA P K抑制剂(B I R B-796)分别对肺巨噬细胞的影响程度,发现B I R B-796能抑制肺巨噬细胞释放T N F-α,甚至对激素不敏感的肺巨噬细胞亦有效㊂在另一组关于哮喘治疗的临床研究中,L e a等[20]研究发现,经B I R B-796干预哮喘患者,其体内肺泡巨噬细胞分泌T N F-α㊁I L-6㊁I L-8水平明显下降;激素敏感患者和激素不敏感患者对B I R B-796的反应无差别;B I R B-796联合糖皮质激素能达到最佳的抗炎效果㊂1.5 S B203580 S B203580是第1代p38MA P K抑制剂,应用最为广泛,其他合成抑制剂大多基于S B203580分子结构的替换或添加不同的基团,改造咪唑核的修饰基团和咪唑核本身,从而达到降低原有毒性㊁增强选择性的效果[21]㊂目前有关于S B203580联合糖皮质激素的研究报道㊂李雯等[22]的研究中,应用S B203580干预组大鼠体内热休克蛋白及p38MA P K表达水平明显低于烟雾暴露哮喘组,并认为p38MA P K抑制剂S B203580可通过促使糖皮质激素受体核转位提高糖皮质激素敏感性㊂在最新的一项研究当中, M e n g等[23]探讨地塞米松联合S B203580的治疗效果时发现,该联合方法能明显降低小鼠肺泡巨噬细胞中T N F-α以及I L-10的分泌㊂2p38M A P K抑制剂与糖皮质激素的协同作用在气道炎症性疾病治疗过程中,糖皮质激素不明感的现象常有发生㊂近期研究显示,糖皮质激素不敏感与p38MA P K通路的激活可能存在内在联系㊂在I r u s e n等[24]的研究中,他们发现随着p38MA P K通路的激活,p38MA P K 转变为磷酸化p38MA P K,同时也使糖皮质激素受体磷酸化失活,随后出现糖皮质激素不敏感㊂我们所认识的糖皮质激素受体是一种与蛋白激酶A㊁蛋白激酶C和MA P K激酶等多种激酶有共同序列磷蛋白[25]㊂p38MA P K的激活可引起核因子κB(n u c l e a r f a c t o rκB)的过磷酸化,并且引起糖皮质激素受体磷酸化,导致糖皮质激素作用降低[26-27]㊂糖皮质激素与p38MA P K均存在多个丝氨酸和苏氨酸磷酸化位点㊂而MA P K s是由脯氨酸引导的蛋白激酶,即它们能使比邻于脯氨酸的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化㊂I r u s e n等[24]认为正是由于p38MA P K和糖皮质激素受体存在共同的磷酸化序列,才会出现p38MA P K活化能够直接影响糖皮质激素㊃0561㊃国际呼吸杂志2015年11月第35卷第21期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2015,V o l.35,N o.21受体,进而影响糖皮质激素的敏感性,并认为糖皮质激素受体和p38MA P K在磷酸化系列的转录方面存在对立关系㊂因此,随着p38MA P K磷酸化,平滑肌或杯状细胞增生导致气道重塑及及气道高反应性,糖皮质激素受体敏感性下降,影响糖皮质激素在控制气道重塑和气道高反应性方面的疗效㊂在临床研究中,糖皮质激素联合p38MA P K抑制剂对慢性气道炎症会有怎样的效果?B h a v s a r等[28]以激素不敏感的重度哮喘患者为研究对象,观察其肺泡巨噬细胞和外周血单核细胞炎症因子释放情况,研究发现p38MA P K抑制剂联合地塞米松对I L-1β㊁I L-6㊁I L-10和巨噬细胞炎症蛋白1α(M I P-1α)的释放达到最大的抑制效果,此外p38MA P K抑制剂还能够促进糖皮质激素受体核转位从而提高糖皮质激素敏感性㊂L i a n g等[29]发现p38MA P K抑制剂和地塞米松在治疗哮喘过程中不仅有协同作用,能够有效控制气道炎症,而且对气道重塑也有改善㊂R a t c l i f f e等[19]试验结果显示糖皮质激素不敏感的细胞保留了B I R B-796对T N Fα的抑制作用,同时B I R B-796和布地奈德的联合对T N Fα的抑制效果具有相加作用㊂L e a等[20]和A r m s t r o n g等[30]的实验也都得出与此相一致的结论㊂3p38M A P K抑制剂的安全性及耐受性大多数临床研究报道显示p38MA P K抑制剂的不良反应较少,耐受性较好,但目前对于p38MA P K抑制剂安全性及耐受性的专门研究不多㊂W a t z等[14]的研究显示,GW-856553无肝毒性,其不良反应主要表现为皮疹和药物热,其中皮疹的发生率可能与药物剂量相关,表现为7.5m g和15 m g的GW-856553剂量组高于安慰剂组和2.5m g剂量组㊂在B a r b o u r等[31]关于GW-856553的临床研究观察中,被提及的GW-856553不良反应包括头痛㊁眼痛㊁鼻咽炎㊁神经痛㊁口干㊁疲倦㊁恶心等,其中头痛是唯一在不同剂量组中重复出现的症状,但在此过程中志愿者的生命体征㊁血生化㊁尿常规㊁心电图均无变化,静脉注射GW-856553在健康志愿者中显示出较好的耐受性和安全性㊂在M a c N e e等[10]的临床研究中,口服P H-797804治疗C O P D的不良反应主要表现为皮疹㊁C O P D急性加重和鼻咽炎,其中以皮疹最为常见,但受试者的生命体征及实验室检查未见异常㊂4小结与展望目前关于p38MA P K的临床研究众多,许多研究结果证明p38MA P K在慢性气道炎症中起到重要作用,但关于p38MA P K抑制剂对气道炎症性疾病的治疗效果不一,不同种类的抑制剂临床试验的结果不统一㊂如M a c N e e等[10]研究结果显示P H-797804能够改善C O P D患者肺功能,降低呼吸困难指数,而W a t z等[14]研究显示经GW-856553干预的患者6分钟步行距离无明显改善;在N o r m a n[7]的报道中P H-797804能降低C O P D患者C反应蛋白水平,而A s t o n[12]等和L o m a s等[13]的研究结果则显示GW-856553不能明显降低C O P D患者血清C反应蛋白水平㊂p38MA P K抑制剂作为可能的新兴气道炎症性疾病治疗药物,成为研究的热点,仍然有许多问题需要进一步探索㊂①p38α亚型在免疫细胞中高度表达,所以目前对于p38α亚型的抑制剂研究众多,但其他亚型包括p38β㊁p38γ㊁p38δ在C O P D炎症过程中亦有表达㊂因此我们可以提出猜想:p38α抑制剂联合其他亚型抑制剂对C O P D治疗效果是否存在协同作用?②目前试验的给药途径包括口服及气管内吸入两种,不同的给药途径是否会有不同的治疗效果及不同的不良反应?已有关于p38MA P K抑制剂的药物代谢和效应动力学的初步研究[28,32],但还没有确切的临床数据㊂③目前关于p38MA P K抑制剂的禁忌证㊁配伍禁忌以及不良反应的报道不多,尚需要后续临床试验观察及报道㊂④目前已有报道关于P H-797804对于重度C O P D患者的治疗效,但对于不同严重程度的C O P D患者,p38MA P K抑制剂效果如何,如何制定最佳剂量㊁给药频次㊁给药途径的方案,同时最大限度的降低不良反应?这些都是一个漫长的求证过程㊂⑤p38 MA P K和糖皮质激素受体存在共同的磷酸化序列,p38 MA P K活化能够影响糖皮质激素受体,目前已有临床试验显示p38MA P K抑制剂与糖皮质激素有协同作用,但两者之间是否有给药先后讲究?另外p38MA P K抑制剂与胆碱能受体拮抗剂或β受体激动剂之间是否也存在协同作用?这一系列疑问尚待后续的研究探索㊂参考文献[1] C h u n g K F.p38m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e p a t h w a y s i na s t h m a a n dC O P D[J].C h e s t,2011,139(6):1470-1479.[2] C l a r k A R,D e a n J L,S a k l a t v a l a J.P o s t-t r a n s c r i p t i o n a lr e g u l a t i o no f g e n ee x p r e s s i o n b y m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e 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p38蛋白激酶抑制剂对大鼠膝骨关节炎的软骨保护作用

p38蛋白激酶抑制剂对大鼠膝骨关节炎的软骨保护作用陈蔚东;蒋青;陈东阳;徐华;张亚峰【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2007(47)10【摘要】目的观察p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制剂SB 203580对大鼠膝骨关节炎(OA)的软骨保护作用.方法将40只大鼠随机均分为A、B、C、D 组,均行单侧膝关节前交叉韧带切断.A、B组术后分别于关节腔注射0.1 ml浓度为100、10 μm/L的SB 203580,每周1次,连续6周;C组注射等量生理盐水;D组不做任何处理.术后6周处死动物,比较各组软骨的大体变化、OA评分、软骨表面分级及Mankin炎性分级.结果 A、B组软骨大体评分、软骨表面分级及Mankin炎性分级均轻于C、D组.结论关节腔注射p38 MAPK抑制剂能延缓软骨退变程度,具有软骨保护作用.【总页数】2页(P21-22)【作者】陈蔚东;蒋青;陈东阳;徐华;张亚峰【作者单位】南京大学医学院附属鼓楼医院,江苏南京,210008;南京大学医学院附属鼓楼医院,江苏南京,210008;南京大学医学院附属鼓楼医院,江苏南京,210008;南京大学医学院附属鼓楼医院,江苏南京,210008;南京大学医学院附属鼓楼医院,江苏南京,210008【正文语种】中文【中图分类】R684.3【相关文献】1.p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂对脓毒症大鼠多器官损伤的保护作用研究 [J], 马中富;乐胜;梁艳冰;詹红;唐皓;荆小莉2.p38蛋白激酶抑制剂SB203580对重症胰腺炎大鼠急性肺损伤的保护作用 [J], 朱保月;苏晓阳;李敬;杜艳雪;高珣;张建军3.p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂对急性重症胰腺炎大鼠神经元的保护作用 [J], 蒙国光;程巍巍;张宇新4.p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂对大鼠骨关节炎软骨细胞凋亡的影响 [J], 秦泗通;蒋青;黄际河;刘和风;陈蔚东5.雪莲强筋壮骨方对膝骨关节炎软骨细胞p38丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路的影响 [J], 赵永胜;李发东;杨新成;孟刚;郭鑫;赵辉;潘有龙;王晓乐因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

p38 MAPK信号通路图

p38 MAPK信号通路图日期：2013-01-23 来源：互联网标签：信号通路MAPK P38相关专题：MAPK信号通路专题摘要: p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的。

以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。

目前已发现p38MAPK有5个异构体，分别为p38(p38)、p381、p382、p38、p38。

其分布具有组织特异性：p38、p381、p382在各种组织细胞中广泛存在，p38仅在骨骼肌细胞中存在，而p38主要存在于腺体组织。

研究证实，天隆科技NP968自动核酸提取仪，产品试用进行中！佛山泰尔健生物细胞培养器材诚征代理p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的。

以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。

目前已发现p38MAPK有5个异构体，分别为p38α(p38)、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。

其分布具有组织特异性：p38α、p38β1、p38β2在各种组织细胞中广泛存在，p38γ仅在骨骼肌细胞中存在，而p38δ主要存在于腺体组织。

研究证实，p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。

一些能够激活JNK的促炎因子(TNFα、IL-1)、应激刺激(UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂)也可激活p38，此外，p38还可被脂多糖及G+细菌细胞壁成分所激活。

p38信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为MKK3、MKK4及MKK6，与MKK4不同，MKK3、MKK6仅特异性激活p38。

体外细胞转染实验表明，MEKK2。

MEKK3可通过激活MKK4同时激活JNK和p38，而MEKK3通过激活MKK3特异性激活p38。

不同的p38异构体对同一刺激可有不同的反应，IL-1对p38的激活明显强于p38β，TNF1-α使p38活性达到高峰的时间明显短于使p38β达到高峰的时间[10]。

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异构体。各同源激酶的氨基酸序列非常相近，均包含有 “ ｈＸａＴｒ三肽序列，同源激酶之间的组织分布不Ｔｐａｙ ” 但同，３和ｐ８广泛分布于各种组织，３３主要存在于ｐ８ｃ３Ｊｏ３ｐ８＇
骨骼肌，８ｐ主要存在于肺、睾丸和胰腺等组织。而３肾、且，３ＭＡＫ不同亚型对上游激酶具有一定的选择作ｐ８Ｐ用，对下游底物的作用也不尽相同，这可能与不同细胞内机制的调节有关。细胞外的多种应激原，如紫外线照射、细胞外高渗透压、放射线、炎性细胞因子（ＴＦｃ和Ｉ１、长因子、如Ｎ－￣Ｌ）生『
１ｐ８Ｐ￣信号通路生物学特性３ＭＡＩ
热休克因子、细菌病原体及其产物等均可将其激活，通过高度保守且较复杂的３级激酶 “ 级联” 序转导信号＿。程５］
不同亚型的ｐ８Ｐ可被不同的介质激活，３ＭＡＫ产生不同
的生物学效应，且不同亚型对相同刺激的反应也不相而
通信作者：朱振安
Ｅａ：ｚｕｈｎｎ０６１６ｃｍｍｉｈｚｅａ２０＠２．ｏｌ
・４・３４
国际骨科学杂志
２１０１年１月第３１２卷
第６期
Ｉｔｔｏ，Ｎｖｍｂｒ５２１，Ｖｏ．３，Ｎｏ６ｎＯｒｈｐｏｅｅ，０１Ｊ２１２．
控ＭＭＰ的信号转导通路作为治疗靶点。近年研究发现，３丝裂原活化蛋白激酶（ｐ８Ｋ）可调控软骨细胞的增殖、存，胞外基质合成和产生疼痛介质，且生细而ｐ８Ｐ３ＭＡＫ主要由炎症和应力诱导信号激活，因而被视为治疗Ｏ的潜在靶点。Ａ
（５２６ＪＯＯ）
作者单位：（Ｏ１２Ｏ１，）
上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科、
山东中
上海市骨科内植物重点实验室（于波、振安）２０１济南，朱；５０４
医药大学附属医院骨科（波）于
ＭＡＫ的激活参与了Ｏ病理进程，许采用ＰＡ或ＭＡＫ阻断剂可作为治疗Ｏ的靶点。然而ＭＡＫ阻ＰＡＰ断剂在动物实验或临床试验中并未受到重视，因在于原ＭＡＫ也参与到许多调控细胞增殖和组织恒定的生长因Ｐ子信号转导通路，系统性应用ＭＡＫ阻断剂会有毒性产Ｐ生的可能性。ｐ８主要由炎症和应力诱导信号激活，３因此其抑制剂较其他ＭＡＫ亚家族有更高的风险收益回报。Ｐｐ８Ｐ３ＭＡＫ专一抑制剂为吡啶咪唑类衍生物，如第一代Ｓ２２９、Ｂ０５０Ｓ２０２，Ｂ０１０Ｓ２３８、Ｂ２０５第二代Ｓ２９６，阻Ｂ３０３可断ｐ８３ＭＡＰ的激活作用，同的抑制剂可特异抑制Ｋ不ｐ８Ｐ３ＭＡＫ家族中不同成员。ｐ８和ｐ８异构体对此类３ａ３Ｂ抑制剂敏感，ｐ８而３７和ｐ８异构体则对此类抑制剂具有３３拮抗作用。Ｓ２３８不阻断上游激酶对ｐ８的激活，Ｂ０５０并３而是作用于ｐ８三磷酸腺苷（Ｔ结合活性位点３ＡＰ）Ｔｒ０，ｐ８去了与ＡＰ结合能力，ｈｌ６使３失Ｔ从而使其失去激酶活性［２。有研究表明ｐ８３阻断剂通过减少骨与软骨
缓ＯＡ病理进程，是表现出对肌肉骨骼的剂量依赖性而毒副作用口。直接抑制ＭＭＰ活性的一个选择，］就是将调
ｐ８Ｐ３ＭＡＫ底物特异性，并在控制其自主磷酸化上起重要
作用。ｐ８主要有４个亚型，ｐ８：３１ｐ８＇３即３ｐ８、３３和０、７ｐ８ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ，中ｐ８和ｐ８又分为ｐ８／２ｐ８１两种３６其３ｃ￣３１￣３ｃ￣、３１／ｄ７
调控密切相关，被认为是细胞信息传递的交汇点和共同通路。ｐ８Ｐ３ＭＡＫ只有在苏氨酸（ｈｌ０和酪氨酸（ｙ１２１）８Ｔｒ８）双位点同时被磷酸化时才具有全部活性。这两个邻近的
磷酸化位点之间被一氨基酸分开，成“ ｈ－ａ－ｙ ” 形ＴｒａＴｒ三Ｘ肽基结构。它是决定激酶活性的关键结构，长度影响其
ｐ８丝裂原活化蛋白激酶（Ｐ在正常软骨细胞生理及骨关节炎病理进程中起重要的调３ＭＡＫ）
摘要
控作用。ｐ８３ＭＡＰ可调控软骨细胞增殖、存，胞外基质代谢平衡，基质金属蛋白酶、炎症因子Ｋ生细在促等导致的骨关节炎软骨退变病理进程中具有关键作用。深入研究ｐ８Ｐ信号通路与骨关节炎的关３ＭＡＫ
基因表达增强，在炎症过程中起重要作用Ｅ。
细胞问功能同步等多种生理过程，与炎症、并应激反应的
基金项目：国家自然科学基金（０７０８、３９３３）国家青年自然科学基金
（１０５９、８０１２）山东省自然科学基金（２ｏｃ８、Ｑｏ８１）上海教委重点学科建设基金
３ｐ８Ｐ阻断剂应用３ＭＡＫ
Ｂｉａ等观察显示，Ｏｏｅｕｌ犬Ａ动物模型中ＥＫ１２ＪＲ／、ＮＫ和ｐ８３含量均较正常组织明显升高。Ｒｓｅｄ等［报道ａｈｅ９
在Ｏ软骨细胞内检测到ｐ８、３７和ｐ８Ａ３ｄｐ８３８表达，而
上的炎性关节病。病理学研究认为，软骨细胞的去分化、凋亡以及基质降解酶合成增加，导致软骨分解合成细胞外基质不平衡，最终导致软骨退变，关节表面软化、并如抗张强度及Ⅱ 型胶原和蛋白聚糖含量下降。ＯＡ滑膜和软骨细胞分泌的促炎症因子，白细胞介如素（）１、Ｉ一１肿瘤坏死因子（Ｎ）ａ等在ＯＬ７ＴＦ一Ａ病理进程中起积极作用，上调软骨细胞和滑膜细胞内前列腺素可（ＧＥ、质金属蛋白酶（Ｐ）２基ＭＭＰ）表达［。ＭＭＰ是等２］Ｏ软骨结构性退变的介质之一，Ａ因此抑制ＭＭＰ的合成和活化是治疗ＯＡ的关键。但广谱ＭＭＰ抑制剂没有减
ｐ８Ｐ３ＭＡＫ属丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是一类分布于胞质中具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶。ｐ８Ｐ３ＭＡＫ信号转导通路参与了细胞的生长发育及
同，构成复杂而多变的信号转导通路网络。ｐ８Ｐ３ＭＡＫ被磷酸化激活后，移位人核或转移到其他部位，作用到细胞内相应的目标并发挥调节作用。ｐ８Ｐ３ＭＡＫ下游底物对于确定ｐ８Ｐ３ＭＡＫ生理功能很重要，活化转录因子（ＴＡＦ）２ＣＥＰ环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白、／Ｂ（ＨＯ）０和转录因子肌细胞增强因子（Ｆ２是ＣＰ１ＭＥ）Ｃｐ８Ｐ的主要作用底物。磷酸化ＡＦ３ＭＡＫＴ２可调节包括ＴＦ￣Ｉ『、ｌ６Ｎ－、Ｉ１Ｉ等多种炎性细胞因子在内的基因表达。『ＭＥ２ＦＣ磷酸化使转录因子ｅｕ－ｎ转录增加，而增加其Ｊ从表达。炎症状态下磷酸化的ｃｕ－ｎ可以与许多细胞因子Ｊ启动子区的激活蛋白（Ｐ位点结合，Ａ）１从而使炎症相关
国际骨科学杂志
２１０１年ｌ第３１月２卷
第６期
Ｉｔｔｏ，Ｎｏｅｅ５Ｏ１Ｖｏ．３，Ｎｏ６ｎＯｒｈｐＪｖｍｂｒ，２１，１２２．
・
３３・４
・
综述・
骨关节炎治疗靶点ｐ８Ｐ３ＭＡＫ信号通路研究进展
于波朱振安
２ｐ８ＰａＭＡＫ在ＯＡ中的作用有研究证实ＯＡ患者软骨内ＭＡＫ激活，Ｐ至少是细胞外信号调节激酶（Ｒ）Ｏ软骨退变进程中起到的ＥＫ在Ａ关键性作用，ＯＡ患者软骨内活化的ｃｕ－ｎ氨基端激酶Ｊ（Ｎ较正常增多。Ｆｎ等研究表明，ＥＫ相同，ＪＫ）ａ与ＲＯＡ患者软骨内磷酸化ｐ８含量较正常组织明显升高。３
系，助于为骨关节炎防治研究开辟新途径。该文就ｐ８有３ＭＡＰ信号通路作为骨关节炎治疗靶点的近年Ｋ
研究进展作一综述。
关键词
关节软骨；３ｐ８丝裂原活化蛋白激酶；关节炎骨
Ｄ（Ｉ１．９９ｊｉｓ．６３７８．０．６０１）：（３６／．ｓｎ１７ —０３２１０．０）１
骨关节炎（））一种常见的以关节软骨进行性退（是Ａ