血脑屏障2013.11 (1)
血脑屏障
发现
发现
20世纪初发现，给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注 射台盼蓝（锥虫蓝）涂料以后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。以后陆续发现很多药物和染料注入动物 体后，都有类似的分布情况。这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。向鸡胚注入谷氨酸后，发 现谷氨酸能迅速进入鸡胚的脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。初生儿脑毛细血管的通透性远较成年人为高， 得重症黄疸后，胆汁色素很快透入中枢神经系统，并破坏基底神经节形成核黄疸。而在成人黄疸患者的中枢神经 系统则不受胆汁色素的污染。以上事实说明血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善而形成的。
屏障部位
屏障部位
根据电子显微镜和酶标记法的研究结果证明，脑毛细血管内皮细胞可能是屏障起主要作用的关键部位。其根 据如下：
①用分子量较小的辣根过氧化酶（一种蛋白质，分子量约，分子直径约500～600纳米）或其片段作为通透 毛细血管壁的标记物，小分子量的辣根过氧化酶片段可以很快通过肌肉的毛细血管进入肌肉组织，但在脑毛细血 管的这种酶片段则被阻于血管内而不能进入脑组织。在这种屏障作用中，基底膜和血管周足断续血脑屏障的显微结构已如上述，包括无孔或少孔的内皮细胞、连续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血 管周足组成的断续膜，它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选择性的通透，有的学者把它叫关门或安全瓣，把有 害物质拒之脑组织之外使它不能逸出脑毛细血管，比较形象地说明了血脑屏障的正常功能。但是三种成分在完成 正常功能时哪个起主要作用则有不同观点。日本药理学家中井健五认为：“屏障中起主要作用的是星形胶质细胞， 内皮细胞在一定程度上也起重要作用”。按显微结构来看，脑毛细血管周足包围血管面积不过85%左右，还有相 当大裸露部分可供有害物质的渗出，显然这种说法是有缺陷的。
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P-450酶系氧化药物的过程见图
1. 复合：药物首先与氧化型细胞色素P450 Fe3+结合成复合物。
2.还原：P-450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ 提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原 酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。
3. 接受一分子氧；P-450 Fe2+药物中的低 铁血红素能与分子氧结合。
（7）弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在 碱性环境中易解离。
（8）弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部 a值。
（10）某些酸性或碱性药物的pKa值与酸性强 度的关系：其酸性药物pKa越低，酸性越强； 碱性药物pKa越高，碱性越强。
（11）在生理pH变化范围内，弱酸性和弱碱 性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。
绝对生物利用度 F=AUCpo.Div/AUCiv.Dpo x 100% 相对生物利用度 F=AUCt.Dr/AUCr.Dt x 100%
四 表观分布容积
药物在体内分布是不均匀的。当药物在体内分 布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比 值称表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd 或V。
如果离子通道蛋白的开放和关闭， 主要受膜两侧电位差的影响，称电 压依赖性通道（voltage dependent channel,VDC);主要受化学物质决定， 称化学依赖性通道(chemical dependent channel,CDC)。
（二）主动转运(active transport)又称逆 流转运（countercurrent transport）其转 运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消 耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度 或低电位差的一侧转运到较高的一侧。
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血脑屏障的名词解释
血脑屏障的名词解释人类的大脑是一个复杂而奇妙的器官，对我们的思维、行为和感官等方面起着至关重要的作用。
然而，大脑的保护也变得非常必要，因为它是如此脆弱而容易受到伤害。
在大脑中，有一个重要的防线，被称为血脑屏障。
血脑屏障，也称为脑血屏障，是一种细胞组织结构，是连接微血管和神经元之间的界面。
它的主要功能是限制和控制从血液进入大脑的物质，以保护神经系统的正常功能。
在血脑屏障存在之前，大脑受到来自外部环境的伤害的风险将大大增加。
血脑屏障的主要成分是由特殊类型的细胞组成的血管内皮细胞。
这些细胞通过形成紧密连接，形成了一个相对不透水的屏障。
这种屏障通过控制物质的通过来维护大脑内环境的稳定。
除了血管内皮细胞，其他细胞类型，如胶质细胞，也起到维护和支持血脑屏障功能的作用。
血脑屏障的最重要的功能是限制大脑和血液之间的物质交换。
它通过多种机制阻止大多数药物、细菌和毒素进入大脑。
只有一些特定的物质，如氧气、糖类和某些药物，才能通过血脑屏障。
这一特性是大脑能够在相对稳定的环境中运行的关键。
血脑屏障还对大脑内环境的调节起着重要作用。
它能够通过选择性地允许特定物质进入大脑或排出大脑，来维持神经信号传递的平衡。
血脑屏障还能够保护神经元免受外源性毒物、炎症和感染的侵害。
然而，血脑屏障也可能成为治疗药物进入大脑的障碍。
由于其高度选择性的特性，许多药物无法穿过血脑屏障，从而限制了一些脑部疾病的治疗。
因此，科学家和医生们正在努力寻找突破血脑屏障的方法，以提供更好的治疗机会。
最近的研究表明，血脑屏障也可能与一些神经性疾病的发展有关。
当血脑屏障遭受一些外界刺激时，如感染、炎症或创伤，它可能会受到损伤或破坏。
这可能导致原本保护大脑的屏障变得失效，从而让外界有害物质进入大脑，导致炎症和神经疾病的发展。
总之，血脑屏障是大脑与血液之间的重要界面。
它通过形成物质不透水的屏障，保护和维持大脑的正常功能。
然而，它也可以成为治疗物质进入大脑的阻碍，并与一些神经性疾病的发展相关。
4、血脑屏障
bloodbrainbarrier；血脑屏障是指脑壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。
血液中多种溶质从脑进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持正常生理状态具有重要的生物学意义。
介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是血脑屏障的主要结构。
血脑屏障是血-脑、血-脑脊液和脑脊液-脑三种屏障的总称。
与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近地区在结构上确有一些明显的特点（正常情况下）：①脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。
内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过。
②内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着。
③基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。
这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。
在病理情况下，如血管性脑水肿时，内皮细胞间的紧密粘合处开放，由于内皮细胞肿胀重叠部分消失，很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果。
20世纪初发现，给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。
注射台盼蓝（锥虫蓝）涂料以后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。
以后陆续发现很多药物和染料注入动物体后，都有类似的分布情况。
这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。
向鸡胚注入谷氨酸后，发现谷氨酸能迅速进入鸡胚的脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。
神经组织生化--第一节 血脑屏障
神经组织生化--第一节血脑屏障第十四章神经组织生化(Biochemistry of Neural Tissue)神经组织生化或称神经生化学(neurochemistry)，半个多世纪以来已发展成为一门独立的学科。
然而，由于神经系统结构和功能极为复杂以及研究方法上的难度较大，迄今积累的资料还很不完备，特别是有关代谢与功能间的内在联系，很多问题还不十分清楚。
因此，本章仅就与医学关系较密切的某些问题，有选择地加以介绍，而不是系统地阐述。
第一节血脑屏障大约在一百年前就已发现，给动物注入活性染料，全身组织都染上色而唯独脑组织却不染色。
但是如果把染料直接注入蛛网膜下腔，则脑组织迅速被染色。
以后的大量实验研究表明，有些物质完全不能由血进入脑组织间液；有些物质进入很缓慢；而有些物质的进入颇为迅速。
总之，在血-脑之间有一种选择性地阻止某些物质由血人脑的“屏障（barrier)”存在，称为血脑屏障(BBB)。
血脑屏障的功能在于保证脑的内环境的高度稳定性，以利于中枢神经系统的机能活动，同时能阻止异物(微生物、毒素等)的侵入而有保护作用。
一、血脑屏障的结构特点血脑屏障的物质基础是脑的毛细血管，它与其他组织中的毛细血管不同，有以下三个特点：(1)脑毛细血管内皮细胞间相互“焊接”得十分紧密，不象其他组织毛细血管壁那样有较大的缝隙；(2)毛细血管内皮细胞外的基底膜(b asement membrane)是连续的；(3)毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包绕。
由此可见，物质由血液进入脑组织间液要穿越较多的层次，包括脂性的(质膜)和非脂性的(基底膜)膜的结构。
其中，穿越毛细血管内皮细胞是关键性的步骤。
与其他组织，譬如肌肉组织的毛细血管内皮细胞相比较，脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用(pi nocytosis)很微弱。
因此，对脑毛细血管内皮细胞来说，借胞饮作用转运物质(大分子和电解质)的能力是很有限的，这就更加强了脑毛细血管壁的屏障功能。
血脑屏障
发育的影响
新生儿血脑屏障发育不全，通透性较高。 正在迅速生长的脑组织对某些积，也可能是由于代谢物的高转换率所致。 人群中儿童期容易发生核黄疸、脑膜炎等中 枢神经系统感染
病理情况下血脑屏障通透性变化
•中枢神经系统疾病常引起血脑屏障结构和功能的 剧烈变化。如新生儿核黄疸河血管性脑水肿。使 脑毛细血管内皮细胞间紧密连接开放，屏障的通 透性显著提高以致血浆白蛋白(分子量69000)这样 的大分子物质都可通过屏障。 •严重脑损伤导致血脑屏障的严重破坏，使血清蛋 白也可通过屏障进入脑组织。 •电离辐射、激光和超声波都可使血脑屏障的通透 性增加
血脑屏障： 是血液与脑组织 间的一种特殊屏障，它主要 由脑毛细血管内皮细胞及其 间的紧密连接,毛细血管基底 膜及嵌入其中的周细胞和星 形胶质细胞等形成的胶质膜。
血--脑屏障电镜图
血--脑屏障模式图
主要结构--紧密连接
主要组成 1.跨膜蛋白 2.胞质附着蛋白
(紧密连接支持结构的基础)
3.细胞骨架蛋白
文献来源
胡宇飞老师的课件
/huyufei/2011.html 血脑屏障的研究进展 朱明启 综述, 赵宝东 审校 《生命的化学》2003 年23 卷3 期 跨越血脑屏障 2 0 0 8 年6 月中华中医药学刊第26卷 第6期 《医用生物化学》，人民卫生出版社，北京，1977。 W．F．Ganong，Review of Medical Physiology，10th ed.， Lange Medical Publications，California，1981． 陈兴洲, 陆兵勋, 石向群, 等1 大鼠大脑中动脉暂时性闭塞 后脑毛细血管内皮细胞凋亡[ J ] 1 中风与神经疾病杂志,1998 , 15 ( 4) : 195 – 1971
血脑屏障的组成结构
血脑屏障的组成结构1.引言1.1 概述血脑屏障是位于脑血管壁上的一道特殊的生物屏障，它起到了维护大脑内环境稳定和保护神经组织的重要作用。
血脑屏障通过精细调控和限制物质的进出，使得大脑能够在一个相对稳定的内部环境中运行。
血脑屏障主要由血脑屏障内皮细胞、基底膜和四类细胞外基质组成。
血脑屏障内皮细胞是形成屏障的主要细胞类型，它们具有严密的连接和特殊的转运通道，可以选择性地限制物质通过。
基底膜是一层结构完整的薄膜，位于内皮细胞的外侧，它起到了支持和维护内皮细胞的作用。
在基底膜之外，还存在着四类细胞外基质，它们主要参与了细胞外信号传导和细胞外基质的组织结构。
血脑屏障的主要功能是稳定和调节大脑内部环境。
它能够阻止多数物质通过，如外源性有毒物质和细菌等，以保护大脑免受外界的侵害。
同时，血脑屏障可以通过主动转运和通透性调节来保证大脑对必需物质和代谢产物的有效供应和排泄。
血脑屏障在维持大脑功能正常运行过程中起到了不可或缺的重要作用。
本文将详细介绍血脑屏障的基本概念、作用机制以及组成结构。
我们将探讨血脑屏障内皮细胞的特殊结构和功能，解析基底膜在血脑屏障中的重要作用，并具体介绍血脑屏障外四类细胞外基质的功能和相互关系。
最后，我们也将探讨血脑屏障的重要性以及其在疾病治疗和药物研发中的研究意义。
通过深入了解血脑屏障的组成结构和功能，我们可以更好地理解和应用于相关疾病的治疗和研究工作。
1.2文章结构文章结构介绍：在本篇文章中，我们将详细探讨血脑屏障的组成结构。
为了更好地理解血脑屏障的作用和重要性，我们首先会对血脑屏障的基本概念和作用进行介绍。
随后，我们将着重介绍血脑屏障的主要组成结构，深入了解其中的组织成分和功能。
最后，我们将总结血脑屏障的重要性以及研究血脑屏障的意义。
通过本文的阅读，读者将对血脑屏障的组成结构有更深入的了解，并能够从更全面的角度认识血脑屏障的重要性和研究意义。
1.3 目的本文的目的是介绍血脑屏障的组成结构。
血脑屏障 ppt课件
跨越血脑屏障
• 1. 高渗性BBB开放法 • 该方法最早是20 多年前由神经外科专家Edward
建立的,他将糖溶液由颈动脉注入人体,这样脑毛 细血管存在高浓度的糖,迫使其吸收周围内皮细胞 的水,使内皮细胞收缩从而造成细胞间的间隙,这 个效应可以持续20～30 分钟,在此期间,那些正常 情况下不能通过血脑屏障的分子就可以进入大脑 内了。动物实验表明,与颈动脉没有注入糖溶液的 对照相比,该方法将药物传递到脑的效率是前者的 10—100 倍。
3. 纳米粒法
• 科学家们还发现纳米粒也可以用于携带药物进入大脑。纳 米粒是指粒径为10～1000nm 的聚合物胶体给药体系。 Kreuter用纳米粒将阿霉素带入到带有脑肿瘤的家兔脑中, 治愈了40 %的家兔,这些家兔在未给药的情况下,10—20 天就死亡了,而在注入纳米粒六个月后,家兔的肿瘤消失了 ,仅留下了一些疤痕。
膜对周围细胞的生长分化也起着调节作用, 脑血管内皮细胞生长和分 化就是星形胶质细胞通过基膜来完成的。
血脑屏障作用
• 1.阻止某些物质（多半是有害的）由血液 进入脑组织的结构
• 2.减少受甚至不受循环血液中有害物质的 损害
• 3.保持脑组织内环境的基本稳定 • 4.维持中枢神经系统正常生理状态
血脑屏障通透性
Blood brain barrier
血脑屏障现象的发现
19 世纪末,德国细菌学家Ehrlich 发现注入机体的染料可以将全身所有器官 染色,却独独不能将大脑染色。后来他的一 个学生Goldman 继续了这个实验,发现将染 料注入脑髓液中,只有大脑被染色而其他器 官不被染色,由此Goldman 正式提出了血脑 屏障(blood brain barrier BBB) 的概念。
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Trojan horse hypothesis
瘦素抵抗引起的肥胖症 (Leptin-resistant induced Obesit 2.转运系统异常
William A Banks:
“…In this sense，obesity is a disease of the BBB”
The Blood-Brain Barrier as a Cause of Obesity Current Pharmaceutical Design, Volume 14, Number 16, June 2008 , pp. 1606-1614(9)
NVU): 组成血脑屏障的各成分与邻近
的神经细胞共同组成的功能单位，主 要以旁分泌的方式在生理和病理条件 下相互影响、相互作用。包括神经元、 星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内 皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细 胞外基质。
NVU in Alzheimer's Disease
5.其它血脑屏障相关疾病
周细胞(Pericyte)
• 属于血管平滑肌细胞系 • 与内皮细胞共用基膜 • 与内皮细胞之间存在特化连接
周细胞
包裹脑微小/毛细血管30%-70%
周细胞的功能
周细胞的缩血管作用
星形胶质细胞终足(Astrocyte end-foot)
调节水分子进出脑组织 调节电解质代谢 调节小血管通透性
二、血脑屏障实验室研究与临床检测方法
1. 动物实验
示踪原理：伊文氏蓝（Evans Blue）静脉注
射入血，可透过被破坏的血脑屏障，迅速与 脑组织中的白蛋白结合，使脑组织染色。
Electron microscopy
体外实验——联合细胞培养
2. 建立血脑屏障开放模型
血压 渗透压 炎症 外伤 辐射
3. 临床检查方法
(1) CSF分析
(2) 影像学检查
35
Clinical 三、血脑屏障相关临床疾病 problems?
1.血液成分进入CNS
血浆蛋白
脑实质受损
病毒、细菌等
免疫细胞
a.血浆蛋白的神经毒性作用
反复开放血脑屏障--癫痫发作，病灶内发现白蛋白沉积
BBB的破坏时程与皮层活动异常一致
将血浆蛋白直接注射到海马，导致行为、 脑电的癫痫改变
32
高渗溶液 伊文氏蓝-白蛋白复合物
Jiang et al., 2012,Neuroscience letters
脊髓挤压伤 内源性IgG
Yao, et al, 2012, ECAM
一过性高血压 （静脉注射肾上腺素） 内源性IgG 免疫电镜结果
Kuang, et al.,2004, Int J Neurosci.
5. 促进中枢神经系统药物通过血脑屏障的策略。
改变给药途径、改变药物、改变屏障
思考题
• 血脑屏障的解剖构成如何？ • 中枢神经系统中神经元和毛细血管之间的 关系如何？ • 神经血管单元的概念和意义？ • 葡萄糖、氧、电解质、激素、蛋白等如何 通过血脑屏障？ • 如何促进一种药物通过血脑屏障？
Thank You!
Blood-brain barrier
&
Clinical problems
神经生物学教研室 魏晓燕
2015-6-17
主要内容
一、什么是血脑屏障 二、血脑屏障实验室研究与临床检查方法
三、血脑屏障相关临床疾病
四、药物通过血脑屏障的解决方法
BRAIN
占全身重量的2-3%
占全身耗能的20-30%
物质交换非常丰富
跨膜蛋白 (claudins, occludin)
锚定蛋白 (ZO-1) 骨架蛋白 (actin filament)
基膜(Basement membrane)
Collagen-V, Laminin等基质蛋白
structure
厚20-200 nm的连续膜结构
function
分隔组成BBB的诸细胞 锚定内皮细胞
L-DOPA
L-type amino acid transporter 1 (LAT 1)
enzyme
BLOOD
BBB
BRAIN
Dopamine
（3）Change the barrier
•改变渗透压（甘露醇） •改变紧密连接 (RMP-7) •超声微泡 •光化学、光动力 •电磁场 •放疗
•中医药（开窍药如冰片）
T-cells crossing the blood-barrier into the brain
Department of Neurobiology mail: xiaoywei@
血中胆红素增高，通过新 生儿未发育健全的血脑屏 障进入中枢神经系统，在 大脑基底节、视丘下核、 苍白球等部位引起病变。 主要表现为重度黄疸肌张 力过低或过高，嗜睡、拒 奶、强直、角弓反张、惊 厥等。
4.神经血管单元 (Neurovascular Unit)
神经血管单元 (Neurovascular Unit，
狂犬病 帕金森病 精神分裂症 慢性病理性疼痛 中枢神经系统创伤 肌萎缩脊髓侧索硬化症 ……
Nearly all large-molecule pharmaceutics & 98% of small molecules
DO NOT cross the BBB
Of the 7000 drugs ( Comprehensive Medicinal Chemistry database) 5% treat the CNS ( limited to depression, insomnia and schizophrenia)
(3) Change the barrier?
59
（1）Change the route
鞘内给药
（2）Change the drugs
•转运蛋白、claudin-5
利用转运系统
•蛋白质转导结构域 (PTD) •单域抗体Fc5 （血管内皮细胞内源性 受体介导）
药物改造
•纳米颗粒 10-100nm •脂质体（球状小囊）
HIV感染晚期最常见的重要并发症。
发病机理不明，多认为是HIV自身导致。 组织学改变为白质变灰，伴有星型胶质细 胞增生性反应，见于周围血管分布区域。
问题：病毒如何进入脑组织？
Colored positron emission tomography (PET) scan.
Top: AIDS patient suffering from dementia. Bottom: a normal brain.
Following questions
毒素 H2O 药物
ATP
How to protect?
BRAIN
BLOOD
BCB
CSF
一、什么是血脑屏障
血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)：在血液和脑之间，选择性 地阻止某些物质由血进入脑的屏 障。
1. 血脑屏障的发现
1885 1913
中枢和外周毛细血管的差别
外周 内皮细胞
CNS 无窗孔、缺乏小泡
有窗孔、多小泡
内皮细胞连接
周细胞 基膜 胶质细胞
有间隙
很少 无 无
紧密连接
有 有 星形胶质细胞终足
内皮细胞含有的酶 无 类 内皮细胞是否能收 含收缩蛋白，对组织 缩 胺类药物反应为收缩
含单胺类降解酶及多种 分解酶
不含收缩蛋白，能保持 血管通透性的相对稳定
• 物质的亲水性
• 与血浆蛋白的结合程度
• 载体转运系统
• 发育的影响 ……
5.血脑屏障各组分详解
血管腔面
a b c d 4 e 内皮细胞 紧密连接 基膜 周细胞 星形胶质细胞终足 星形胶质细胞终足
脑实质面
血管内皮细胞(Endothelial cell)
内皮细胞膜上的转运体系
紧密连接(Tight junction)
炎症期
“…rather than being a disease of the immune system, MS is a disease of the blood-brain barrier .”
退变期
HIV脑病 (HIV Encephalopathy)
艾滋病痴呆综合征 (AIDS Dementia Complex, ADC)
…brain diseases account for ~ 30% of the total burden of all diseases.
四、药物通过血脑屏障的解决方法
策略
To cross the blood-brain barrier !
(1) Change the route?
(2) Change the drugs?
电子显微镜的出现，使人们 真正看到血脑屏障的结构。
分子生物学的发展使人们更 深入地认识了血脑屏障。
2.血脑屏障的组成
end foot
10
2.血脑屏障的组成
Brain capillary endothelial cells & Tight junctions Basement membrane Pericytes End -feet of astrocytes
阿尔兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)
进行性认知障碍，以神经毒性Аβ在血管和脑实质中的聚集、神
经元损害以及神经缠结为病理特征。
Amyloid peptide β (Аβ) 发挥中心作用
BBB 对Аβ的清除
Аβ内向流
3.其它血脑屏障开放的情况
51
核黄疸(kernicterus)
b.免疫细胞进入CNS
T 细胞进入脑实质