通过血脑屏障的化疗方案

由于诊断技术的进步和脑!"#或$%作为常规分期手段的应用&以及新的治疗方法使生存期延长等原因&肺癌脑转移的发病率逐渐上升’但化疗在肺癌脑转移中的治疗作用一直有争议’通常认为&由于血脑屏障的存在&限制了许多对肺癌有效的化疗药进入中枢神经系统&多数化疗药在中枢神经系统仅能达到相对低的浓度’但近年来&一些学者通过研究证实&脑转移后血脑屏障的完整性至少部分被破坏’从一些来自化疗敏感肿瘤(如小细胞肺癌)乳腺癌)生殖细胞肿瘤*脑转移的临床观察中&有学者提出了一种大胆的假设+缺乏有效的化疗药物&而不是血脑屏障本身&可能阻碍了全身化疗成功治疗肺癌脑转移!,-."/传统的对肺癌脑转移的化疗多选用亚硝脲类药物&替尼泊甙01!-.2*等已证实对血脑屏障有较好通透性的化疗药&但其对肺癌总有效率低&对于控制全身疾病效果差3.4世纪54年代以来&一些抗肺癌新药的出现&如67!89:;7<=9>泰索帝0?@8=;7<@9*>A=B8:;7C:D=>E:D@F=9C:D=>$G%-,,>;@6@;=87D 等&单药治疗晚期非小细胞肺癌(D@D -HB7998=999IDA 87D8=F&JK$L$*有效率在.4M 左右&联合铂类药物的化疗有效率提高到N4M抗肺癌新药透过血脑屏障的研究进展杨群英#综述$!徐光川!陈丽昆%审校&"中山大学附属肿瘤医院内科二区!广东广州#$%%&%&!摘要"肺癌脑转移的发病率逐年上升&血脑屏障被认为是阻碍化疗成功治疗脑转移的重要原因3但近年来的研究证实&脑转移后血脑屏障的完整性被破坏3本文综述了.4世纪54年代以来的抗肺癌新药紫衫醇(6789:;7<=9*)吉西他滨(A=B8:;7C:D=*)长春瑞滨(E:D@F=9C:D=*)伊立替康($G%-,,*)托泊替康(;@6@;=87D*)替莫唑胺(;=B@O@9@B:?=*&吉非替尼(A=P:;:D:C*等透过血脑屏障的药代动力学及临床研究进展3其中&;@6@;=87D);=B@O@9@B:?=显示了很好的血脑屏障通透性及治疗作用3由于更有效的抗肺癌新药的出现&化疗在肺癌脑转移的治疗中将发挥更积极的作用3关键词#肺癌Q 脑转移Q 血脑屏障Q 化疗药物’药代动力学中图分类号#$%&’()*文献标识码#R文章编号#,S.2-T,5.%.44U &4N -4,5S -42GF@AF=HH :D ;V=K;I?W @P G=D=;F7;:@D :D;@X9@@?YCF7:D X7FF:=F@P J=Z RD;:Y9IDA $7D8=F [FIAH\IDY]:DA ]7DA&^I7DAY$VI7D _I&L:Y‘ID $V=D[=67F;B=D;@P B=?:879@D8@9@AW !!$7D8=F $=D8=F !KID ]7;YH=D aD:E=FH:;W !^I7DOV@I b,4424!Gc "c $V:D7dRXK%"R$%e %V=CF7:D B=;7H;7H=H @P 9IDA 87D8=F 7F=:D8F=7H:DAc %V=C9@@?YCF7:D C7FF:=F %XXX &Z7H 8@DH:?!=F=?;@C=;V=B7f@F V:D?F7D8=;@;V=HI88=HHPI98V=B@;V=F76=I;:8;F=7;B=D;@P CF7:D B=;7H;7H=Hc g@Z=E=F ((;V=F=!8=D;H;I?:=H V7E=?=B@DH;F7;=?7CF=7h ?@ZD @P ;V=XXX :D 97FA=7F=7@P ;V=;IB@F E7H8I97;IF=c #D ;V:H 676=F (;V=6=D=;F7;:@D @P D=Z 7D;:Y9IDA 87D8=F ?FIAH :D;@XXX 7D?;V=IH=@P 8V=B@;V=F76W :D CF7:D B=;7H;7H=H PF@B 9IDA 87D !8=F 7F=F=E:=Z=?c i:;V ;V=?=E=9@6B=D;@P D=Z 7D;:Y9IDA 87D8=F ?FIAH (8V=B@;V=F76W HV@I9?C=8@B=7D :D?:H6=DH !7C9=67F;@P ;F=7;B=D;P@F CF7:D B=;7H;7H=H @P 9IDA 87D8=Fc‘j]i k"[K !LIDA 87D8=F ’XF7:D B=;7H;7H=H ’X9@@?YCF7:D C7FF:=F ’GV7FB78@h:D=;:8H ’$V=B@;V=F76W收稿日期#+,,)-,%-+*修回日期#+,,)-,’-*.通讯作者#杨群英/011234056257280)9:5;<=5>?@5>A2B )CD -+,-C%&)&&DD (CD -+,-C%&)&&DC j -B7:9+AOWlWm ;@Bc 8@B!中国神经肿瘤杂志"#$$%&#%’$()*+,#$#’脑转移瘤专题(!"#!"#$以上%与最佳支持治疗相比%中位生存期提高&个月%’年生存率提高’$左右()*+,--和+./.01234在小细胞肺癌5673882188894:23421;< =)>)?的一线及二线治疗中亦显示了较高的有效率(但对于其透过血脑屏障的研究资料并不多%本文就此作一综述(!血脑屏障与化疗药的通透性血脑屏障是在脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间存在的一个调节界面%是由脑毛细血管内皮细胞组成的%具有独特的形态学和酶学特征(细胞紧密连接%血液中的物质不能从细胞连接中的空隙中通过(血脑屏障上有许多特异性酶%参与了血脑屏障的代谢和物质转运(按解剖结构包括@A血,脑实质屏障%B血,脑脊液屏障%C脑脊液,脑实质屏障(按作用方式又分为机械屏障和酶屏障(抗癌药通过血脑屏障进入肿瘤组织的能力取决于药物的分子量D脂溶性D离解状态D蛋白结合度及蛋白转换机理E通常能溶解于脂类D在正常/F值时不解离D分子量小的药物容易通过血脑屏障G"传统细胞毒药物透过血脑屏障的概况传统的亚硝脲类<如卡莫司汀D洛莫司汀D司莫司汀D尼莫司汀D福莫司汀等<以及抗代谢药物<如替加氟D阿糖胞苷D大剂量甲氨蝶呤等均已被证实可透过血脑屏障(植物类的足叶乙甙!H*I-J"在脑脊液中的药物浓度仅为血中的&K L-MK%而HNI&J静注后虽然在脑脊液中浓度也很低<但在脑原发肿瘤和脑转移瘤中却可测得较高浓度#O$G此外<环磷酰胺P阿霉素D博来霉素D顺铂等也均可在全身化疗时渗入脑转移病人的脑组织中%甚至大分子的药物也可渗入肿瘤和瘤周水肿区%并在瘤中停留多天而不进入正常脑组织中#"$(铂类化合物尤其是顺铂!QQ*"是肺癌化疗中最重要的药物之一%脑脊液中QQ*峰浓度为血浆峰浓度的&’K(陈丽昆等#’$通过研究证实了QQ*可以通过脑转移患者的血脑屏障%在脑内达到治疗浓度%并且脑部放疗可以促进QQ*透过血脑屏障(八十年代以来报道的治疗肺癌脑转移的化疗以HN,&JDH*,-J联合铂类或洛莫司汀为多%单用HN,&J也有效(九十年代开始%一些学者陆续使用新药联合铂类组成的第三代方案联合放疗或单独化疗治疗=)>)和R=)>)脑转移<均在颅内显示了一定的疗效#J,--$(#新药透过血脑屏障的研究进展#$!紫杉醇!%&’()*&+,("/328S03T18是一种抗微管药<分子量U’OV W&<具有高度亲脂性<不溶于水G近年来有学者就其对血脑屏障的通透性进行了一些药代动力学研究及临床观察<结论不一G/328S03T18在体外能引起微管变化D细胞毒性所需浓度为#V#-L#V##-X7.8Y>#-&$G Z8340[等#-O$检测了"例中枢神经系统转移瘤患者以及接种)J细胞的老鼠的脑脊液中的/328S03T18浓度<并同时检测血浆中的药物浓度<"例患者静脉用/328S03T18\剂量WM L&MM7:Y7&?<用药后&M7S4以及-V’<OV&’<’<J<&"小时同时检测血浆和脑脊液中的/328S03T18浓度<"例患者的脑脊液中均能测到/328S03T18浓度<但浓度很低<给药后OV&’L’小时脑脊液中的/328S03T18达到峰浓度<波动于’L UO47.8Y>!MV MM’L MV MUO X7.8Y>"<并是相同时间所测的血浆药物浓度的MV-&K L UV OK G 而在老鼠的正常脑组织或转移性脑瘤中却测不到药物浓度<尽管相同时间的血浆浓度达到了MV J&L-’O47.8Y>G因此认为</328S03T18穿透血脑屏障到达脑脊液和正常脑组织或脑转移瘤组织中的能力有限<有必要联合放疗增强其透过血脑屏障的能力G而F1S7346等#-"$给O例复发的脑胶质瘤患者术前予/328S03T1-]’7:Y7&静滴O^<术中检测脑肿瘤组织中P脑脊液中P血浆中的/328S03T18浓度<还检测了其中-例患者的正常脑组织中的药物浓度G结果发现O例患者的脑肿瘤组织中均达到了治疗浓度<而正常脑组织中的浓度在检测限度以下G 正常脑组织中的浓度低<可能说明药物不能透过完整的血脑屏障G杨莹等#-’$在静注/328S03T18-^后用F*>)法检测了O例R=)>)患者!其中&例有脑转移"脑脊液中/328S03T18浓度<但均未能测到其浓度<考虑与抽取脑脊液时间较早<脑脊液中尚未达到峰浓度有关G在临床研究方面<一些国外学者用含/328S03T18方案一线全身化疗R=)>)脑转移患者<颅内病灶疗效在&#K L OUK<并且与颅外病灶疗效一致#J<]$G #$"吉西他滨!-,.’)*&/)0,":172S03_S41是一种双氟脱氧胞苷类似物<其化学结构与抗代谢药阿糖胞苷相似<为核糖核苷还原杨群英!等"抗肺癌新药透过血脑屏障的研究进展!"#酶抑制剂!其在成人及儿童血浆中的药代动力学已被广泛研究"但至今仍没有关于其穿透血脑屏障的详细研究!国外关于其透过血脑屏障能力的药代动力学研究多为动物实验!#$$%年&’((等!%)"用*+,-法检测了.’/0! 123415’静脉给药后6只灵长类动物血浆和脑脊液中的.’/0123415’及其非活性代谢物7879的浓度"结论是.’/0123415’和7879在脑脊液中的峰浓度分别是#:;<%:6//=>?,和@#<6%//=>?,"平均脑脊液?血浆浓度比分别为):AB和#@:CB"因此认为.’/0123415’静脉给药后进入脑脊液的能力有限!脑脊液中较低的药物浓度可能说明静脉给药不是治疗脑膜疾病的最好方式!然而"针对其临床抗肿瘤活性及全身给药后无神经毒性的特点"已有学者!%A"开始研究在DE-,-脑膜转移患者中鞘内给药的安全性和可行性!临床研究方面"意大利的F’(53(7=等!G"采用.’/0123415’H I15=(’>415’和卡铂联合方案一线治疗DE-,-脑转移的J期临床研究中"#$例可评价患者在颅内的有效率为6;B!!"!长春瑞滨!#$%&’()*$%(+,-."长春瑞滨是第@代长春碱类化合物"药代动力学研究表明"其在组织中K尤其在肺L的浓度明显高于长春花碱酰胺和长春新碱!日本的&=43M3NO1等!%C"用放射活性标记的方法检测了小鼠和狗血浆及组织中的DPF药物浓度"发现其在肺及乳腺组织中的活性最高"但在脑组织中的放射活性很低"说明静脉用DPF对血脑屏障的穿透性很低!因此"一些学者试图通过改变用药途径来增加其对血脑屏障的通透性!%GG;年法国的Q=90O3(7R S’>/3N等!%G"通过观察#B埃文斯蓝染料静脉注射后在大脑半球的渗出程度定性研究了大鼠颈动脉灌注DPF后对血脑屏障的穿透性!结果发现颈动脉灌注需要达到较高的剂量K%$/.?T.L才能透过血脑屏障!%GG)年!#$"他进一步比较了颈动脉灌注及静脉注射二种给药方式对血脑屏障通透性的不同影响!血脑屏障的破坏程度仍用埃文斯蓝染料静脉注射后在大脑半球渗出的程度来评价"脑及脑外组织中的药物浓度用*+,-法检测!结果发现二种给药方式在脑组织中达到的药物浓度相似"但静脉注射后两侧大脑半球实质被均匀蓝染"而动脉灌注后仅诱导局部血脑屏障的破坏"颅外组织中的药物浓度也低于静脉注射后的药物浓度!这说明"DPF透过正常血脑屏障的能力有限"通过改变给药方式K如动脉灌注L来调整其对血脑屏障通透性的效果也不理想!而在临床研究方面"国外学者联合长春瑞滨H 顺铂和?或吉西他滨一线治疗DE-,-脑转移"报道颅内有效率在#AB<6;B"长春瑞滨H顺铂方案化疗同时加用全脑放疗在颅内的有效率达到@@B!说明虽然长春瑞滨透过正常血脑屏障的能力有限"但可通过联合化疗或放疗来增加其疗效!C<G"! !"/拓扑异构酶01抑制剂近年来的研究发现"拓扑异构酶R U抑制剂如喜树碱K-+VLH托泊替康K2=W=2’035"V+VLH伊立替康K-+V R%%L对E-,-和DE-,-具有较好的治疗作用"临床前研究以及一些来自临床方面的证据也已显示它们在治疗中枢神经系统肿瘤中的活性!%GG)年F3T’(!#%"用荧光检测*+,-法研究了%A例患者血浆和脑脊液中的V+V药代动力学特征"V+V对血脑屏障的通透性用其在脑脊液和血浆中的XY-K药物浓度曲线下面积L比值来确定!在;例持续#6O 静脉给药的患者中"测得的中位XY-#脑脊液$? XY-K血浆L比值为$:#G"%#例持续A#O静脉给药的患者中位XY-%脑脊液&?XY-K血浆L比值为$:6#"说明V+V对血脑屏障有很好的通透性!此外"在动物实验及个别人体实验中也发现"把V+V静脉给药时间从@$/15延长至6O后"V+V在脑脊液中的浓度提高了@倍!##"!%GGG年Z>R[1\3]M等!#@"采用微量渗析法研究了-+V和V+V在小鼠脑组织中的分布!结果发现" -+V内酯在脑细胞外液K4(315’^2(30’>>93(_>917’Z-8L中的XY-和血浆中的XY-比值为$:;%‘$:$C"-+V羧酸盐酯的XY-KZ-8L?XY-%血浆&比值为$:#)‘$:#%!V+V内酯和羧酸盐酯的XY-KZ-8L?XY-%血浆&比值分别为$:@C‘$:%#和$:#%‘$:$)!尽管-+V内酯的XY-KZ-8L?XY-%血浆&比值高于V+V内酯"但V+V内酯的脑细胞外液药物浓度却明显高于-+V内酯!这二种药物相对高的脑细胞外液?血浆药物浓度比值"可能使之成为一线治疗中枢神经系统肿瘤的理想药物!尽管-+V R%%和2=W=2’035的结构相似"但目前的研究发现其对血脑屏障的通透性比2=W=2’035差!F>35’M等!#6"用反相*+,-法在灵长类动物中血浆和脑脊液中进行了-+V R%%药代动力学研究"发现其活性代谢产物EDa@C的脑脊液XY-?血浆杨群英!等"抗肺癌新药透过血脑屏障的研究进展!""!"#$%&’由于()(无神经毒性的特征*有学者尝试在灵长类动物中鞘内给药*发现这种给药方式是安全和有效的’+,,-年./0123等!+4"进一步在人体中进行了鞘内注射()(的5期临床试验*发现其最大耐受剂量67(89为,:;<=*入组的+-例脑膜转移瘤患者中*有>例被证明延长了疾病稳定时间’在临床研究方面*?@ABC0等!D,"在粒细胞集落刺激因子支持下联合#)(EDDF异环磷酰胺#G?H$F88)方案化疗-,例初治IJKLK脑转移患者*总的有效率达到4,&’+,,+年MNOP2/等!DD"报道了一项多中心的Q期临床研究结果*在-,例复治的伴症状性颅内复发转移的JKLK患者中*单用(NRNC2S01化疗在颅内达到--&的有效率*其中-例#T*U例)T*进一步证实了其对血脑屏障有较好的通透性以及在治疗脑转移中的作用’!"#替莫唑胺!$%&’(’)’&*+%"C2<NVN/N<BW2是一种小分子F具脂溶性的烷化剂*单药治疗JKLK和IJKLK脑转移均显示了一定活性*但有效率低’动物实验中!+>"发现*静脉用药结束后,:4X血浆中浓度达到峰值*为D,;Y-1<N/Z L*脑脊液中浓度在用药结束后+:4X达到峰值*浓度为+>Y;1<N/Z L*脑脊液Z血浆浓度比为,:--Y,:,>1<N/Z L*说明C2<NVN/N<BW2对血脑屏障有很好的穿透性*中枢浓度大约是血浆浓度的-,&’口服C2<NVN/N<BW2具有D,,&的生物利用度*并且进入中枢后能自发转换为活性代谢物*这些药理特性使其成为治疗中枢转移的理想药物’在C2<NVN/N<BW2治疗各种复治脑转移瘤的两个Q期临床研究中!+U"*均显示了较好的安全性F耐受性及临床抗癌活性’其中一个Q期临床研究比较了放疗加C2<NVN/N<BW2化疗组和单纯放疗组*结果显示*在大部分初治的脑和肺转移患者中*加用C2<NVN/N<BW2组显示了更高的#T率6-%&[\]--&% )^,:,DU9及)T率’此外*肺癌及其它肿瘤的临床前和早期临床研究也表明_C2<NVN/N<BW2与其它细胞毒药物如‘)a D>F=2<SBC0bB12等合用具有抗肿瘤活性或协同作用*联合C2<NVN/N<BW2与其它化疗药治疗肺癌和复发的脑转移是一种有希望的治疗策略*值得进一步研究!+%"’!",吉非替尼!-*.*$*/*012345!61商品名*7%889"BO2\\0是一种新型的表皮生长因子受体6cd?T9酪氨酸激酶抑制剂*美国食品与药物管理局6?8e9已批准其在耐药的晚期IJKLK中临床应用’口服BO2\\0-f U X后达到血浆峰浓度!+g"’目前尚无BO2\\0穿透血脑屏障能力方面的公开发表的资料’临床前的资料显示_给健康小鼠口服BO2\\0后血浆药物浓度达峰值时*在中枢神经系统仅能测到低浓度的D;K放射标记的BO2\\0’但+,,+年h2! B<b2O=2O等!-,"研究发现*小鼠的脑肿瘤易于被BO2\! \0阻断cd?T’近年来*一些学者在用BO2\\0治疗复发的IJ#L#时*观察到其对脑转移有一定疗效*一些患者脑转移病灶达到)T*甚至少数患者达到#T*并已有BO2\\0同期全脑放疗获得长期缓解的个案报道’#0RR@VVN等!-D"于+,,-年报道了;例BO2\\0靶向治疗IJ#L#脑转移的结果’;例复治的IJ#L#脑转移患者*给予每日BO2\\0+4,<=直至疾病进展*其中-例患者是在全脑放射治疗失败后接受BO2\\0治疗的’结果BO2\\0治疗-个月后*D例达到颅内#T*颅外病灶J8*其他-例在颅内及颅外均达到了)T’截至结果分析日止*+例在接受4个月和U个月BO2\\0治疗后疾病进展的患者已停止了治疗*另外+例在分别接受超过-个月和D+个月的治疗后仍没有证据显示治疗失败’#2O2\N/B等!-+"于+,,;年U月报道了;D例IJ#L#脑转移患者接受每日+4,<=的BO2\\0治疗*其中-U例既往接受过化疗*D%例既往接受过全脑放疗*但既往治疗距服药时间至少在-个月以上’结果;例)T6D,&9*)T中位持续时间为D-:4个月*U例J8*疾病控制率6)T i J89为+U&*全组中位无疾病进展时间-个月*疾病控制率在既往接受过全脑放疗的患者中以及腺癌患者中较高’这些研究结果说明*BO2\\0对既往化放疗失败的IJKLK 脑转移患者可能有一定疗效*值得进一步研究其药代动力学特征及在脑转移治疗中的作用’综上所述*抗肺癌新药中*CNRNC2S01F C2<NVN/N! <BW2的药代动力学研究表明其对血脑屏障有很好的通透性*而R0S/BC0j2/在脑肿瘤组织中可能达到治疗浓度*但其透过正常血脑屏障的能力低’=2<! SBC0bB12F[B1NO2/bB12对血脑屏障的通透能力差*但=2<SBC0bB12F CNRNC2S01无神经毒性的特点*值得进一步研究其鞘内给药的安全性和有效性’BO2\\0是一种小分子的新型分子靶点药*目前尚无其对血脑屏障通透性的药代动力学报道*但在临床观察中已对脑转移显示了一定的治疗作用*值得进一步研究杨群英!等"抗肺癌新药透过血脑屏障的研究进展!""其药代动力学特征!在临床研究方面"含新药方案如紫杉醇#卡铂$%&’()*+,&’*-../$0*12&34,&’*# %&’()*+,&’*#../$5/6788-9:;-../$单药3(<(3*24’等均在单独化疗治疗肺癌脑转移中显示了一定的活性"并且颅外和颅内的反应基本一致!这提示我们在临床工作中对脑转移的治疗要充分考虑二方面的因素"一方面要考虑血脑屏障的作用"尽量选择一些对血脑屏障有较好通透性的药物"但同时也应充分考虑到原发肿瘤对化疗的敏感性"选用一些对原发肿瘤疗效较高的新药"或联合放疗治疗肺癌脑转移"以进一步提高颅内病灶的控制率及改善长期生存率!!参考文献"=4’>(’&(?#@4)3()*AB&4’2C&D#?&4’’*334=#*34+E5(’!3)(%*)F&*F&’3C*14’40*1*’3(G,)4&’1*34F34F*F$3C*)(+*(G2C*1(3C*)4<H!I"E:()J1%?*’(%4&#KLL8"88%8&MNO7PQE%4’>*’B*’3RIE6C*)(+*(G2C*1(3C*)4<H&’,)4&’1*34F34F*F!I"E SJ)I54’2*)"KLLT"TO%8N&M K88Q7K8KLE周际昌"主编E实用肿瘤内科学!R"E北京M人民卫生出版社"8OOOMK8N7KK8"KKU7KQQE吴一龙"主编E肺癌多学科综合治疗的理论与实践!R"E北京M人民卫生出版社"KLLLMKNN7KNVE陈丽昆"刘国贞"徐光川E全脑放射促进顺铂透过血脑屏障的研究E癌症"KLL8"KLWTXMKO87KOTE=**I@"/&F3*)F YR"Y(14Z&["*34+E/42+&34\*+]24),(!<+43&’2C*1(3C*)4<H4F<)&14)H3)*431*’3(G,)4&’1*34F!34F*F&’’(’7F14++2*+++J’024’2*)’4<)*+&1&’4)H)*<()3!I"E@*1&’;’2(+"8OOP"KQ%Q@J<<+8K&M@8K7NK7@8K7NNE5()3*F I"[(>)&0J*^I"D)41*’>&4IR"*34+E:)(’37+&’*<42+&34\*+]2&F<+43&’7,4F*>2C*1(3C*)4<H&’,)4&’1*34F34F*F G)(1’(’7F14++72*+++J’024’2*)!I"E;’!2(+(0H"KLLT"VQ%8&MKU7TNE?[(,&’*3"/6C(14F"I=B)*3(’"*34+E[*FJ+3F(G4<C4F*_F3J>H(G*4)+H%*)FJF>*+4H*>‘C(+*,)4&’)4>&(3C*)4<H‘&3C2(’2J))*’32&F<+43&’%&’()*+,&’*2(1,&’43&(’&’&’!(<*)4,+*,)4&’1*34F34F&F(G’(’7F14++72*+++J’024’!2*)’?)(J<*:)4’24&F>*/’*J1(754’2*)(+(0&*%?:/5&/)(3(2(+ON78!I"E D’’4+(G(’2(+(0H"KLL8"8KMNO7VPEB*)’4)>(?"5J^^(’&a"@3)4>4R[E:&)&F37+&’*2C*1(3C*)4<H‘&3C%&’()*+,&’*#0*12&34,&’*#4’>24),(!<+43&’&’3C*3)*431*’3(G,)4&’1434F34F*F G)(1’(’7F14++72*+++J’024’2*)’4<C4F*b F3J>H!I"E54’2*)9’!%*F3&043&(’"KLLK"KL%T&MKOT7TLKE:Jc&34D":JZJ(Z4@"64Z4,434Z*d"*34+E5(1,&’43&(’2C*1(3C*)4<H(G2&F<+43&’#&G(FG41&>*#4’>&)&’(3*24’‘&3C )C?75@:FJ<<()3&’<43&*’3F‘&3C,)4&’1*34F34F*F G)(1’(’7F14++2*+++J’024’2*)!I"E;’2(+(0H"KLLL"NO%Q&M KO87KONEY()G*+D#;*C15#%(’/4‘*+I"*34+E[*F<(’F*3( 3(<(3*24’(G FH1<3(143&2,)4&’1*34F34F*F(G F14++72*++ +J’024’2*)4+F(4G3*)‘C(+*7,)4&’&))4>&43&(’E41J+3&! 2*’3)*<C4F*99F3J>H!I"E SJ)I54’2*)"KLLK"TU%8T&’8PKQ78PKOE张恩娟"张昭E紫杉醇的药代动力学概况!I"E中国药房"8OOO#8L%Q&M8UP78UUE?+4’3^RI"5C(H d"Y*4)’F5R"*34+E/42+&34\*+>&F<(F&! 3&(’&’<+4F144’>2*’3)4+’*)%(JF FHF3*1F(G CJ14’F4’> )43F‘&3C,)4&’3J1()F!I"E I e43+54’2*)9’F3"8OON"UP %8Q&M8LPP78LU8Ed*&14’F II"f*)1()Z*’IB"g(+,*)F I?"*34+E/42+&34\*+ %64\(+&2(’2*’3)43&(’F&’,)4&’3J1()3&FFJ*!I"E D’’;’2(+"8OOQ"N%8L&MON87ONTE杨莹"曹丰E国产紫杉醇在患者血浆中的药代动力学及临床观察!I"E中国肿瘤临床与康复"KLL8%T&M PL7P8EY*))Ih"B*)0@=".4JF*)["*34+E/+4F144’>2*)*! ,)(F<&’4+G+J&><C4)142(Z&’*3&2F(G0*12&34,&’*4G3*)&’!3)4%*’(JF4>1&’&F3)43&(’&’’(’CJ14’<)&143*F!I"E54’! 2*)5C*1(3C*)/C4)142(+E"KLL8"QP%N&MQ887Q8QE5C*’iR"5C*’R5"6F4&5R"*34+E9’3)43C*24+0*1! 2&34,&’*2C*1(3C*)4<H G()’(’7F14++2*+++J’024’2*) <43&*’3F‘&3C1*’&’0*4+24)2&’(143(F&F7424F*)*<()3 !I"j=J’054’2*)"KLLT"QL%8&MOO78L8EY(,4H4FC&@"@4Z4&6".4+)H1<+*/."*34+E.&F<(F&3&(’(G 3C*’(%*+4’3&24’2*)40*’3%&’()*+,&’*>&34)3)43*G(++(‘&’0 &’3)4%*’(JF4>1&’&F3)43&(’&’1&2*#)43F4’>>(0F!I"E D)^’*&1&33*+G()F2CJ’0E"8OOT"QT%8K&M8TVP78TPPER(J2C4)>7.*+14F5"?(J)>&*)B"f&F3*++*["*34+E R(>&G&243&(’(G3C*,+((>7,)4&’,4))&*)<*)1*4,&+&3H G(+! +(‘&’0&’3)424)(3&>&’GJF&(’(G%&’()*+,&’*!I"E D’3&24’2*) [*F"8OON"8N%VB&MKNOT7KNOVER(J2C4)>7.*+14F5"?(J)>&*)B"f&F3*++*["*34+E R(>&G&243&(’(G3C*,+((>7,)4&’,4))&*)<*)1*4,&+&3H,H %&’()*+,&’*’*GG*23(G&’3)424)(3&>&’GJF&(’2(1<4)*>‘&3C &’3)4%*’(JF&’GJF&(’!I"E D’3&24’2*).)J0F"8OOV"P%K&M K8T7K8OEB4Z*)@."d*&>*14’[="5)(1g["*34+E5*)*,)(F<&’4+ G+J&><C4)142(Z&’*3&2F4’><*’*3)43&(’(G2(’3&’J(JF&’! GJF&(’3(<(3*24’&’2C&+>)*’‘&3C2*’3)4+’*)%(JF FHF3*1 3J1()F!I"E54’2*)5C*1(3C*)/C4)142(+"8OOVWTXM!8" k K"k T" k Q" k N" k V"k P" k U" k O"k8L"k88"k8K"k8T"k8Q"k8N"k8V"k8P"k8U"k8O"k KL"k K8"杨群英!等"抗肺癌新药透过血脑屏障的研究进展!"#!!"!#!$!#%&!#%’!#%!!杨群英!等"抗肺癌新药透过血脑屏障的研究进展#!!!#!%!#!(!#!)!#!*!#!+,-./-01/-2034/54406-76879:;47<-2=:.:0;.2<-/:9>=4/:./:.4.?.-07@49-!/?=29:<%A B =:704/-194.20:014.@41/92.12@>!;-CC?.-20!:0;@49C?.-20-=:7-07.D4?929:;-2<27>E !&&(F?7!(*""#$*’$G *!+H6-:07IH %J?2KB %L?HK %K4?07JM %L-0MH %N64?OP %L-?QH ,4@:9/=40/2C R:;-2<27>%H6?07G S2T4=29-:<S2.@-/:<%J:26.-?07T4;-1:<U0-V49.-/>%D2E ’&&N6-6G H6?:0’./R2:;%J:26.-?07%B:-5:0B6-../?;>12=@:94;/644CC41/-V404..2C 94<:/-V4149439:<3<22;V2<?=4":@@:940/;-CC?.-20124CC-1-40/":0;.@41/92.12@-1-=:7-07-0;-CC4940/-:/-0734/5440@9-=:9>6-76G 79:;47<-2=:.:0;.2<-/:9>=4/:./:.4.E F %E &G B TR ?0-/5:.?.4;/2@49C29=@92/20TR .@41!/92.12@>";-CC?.-20-=:7-07":0;120V40/-20:<TR -=:7-0720!*@:/-40/.5626:;.2<-/:9>39:-0/?=29.#’(6-76G 79:;47<-2=:.:0;’!=4/:./:.4.$E F<<;-:702.4.5494120C-9=4;3>3-2@.>E B54<V4@49C?.-20TR ./?;-4.%"6-76G 79:;47<-2=:.:0;(=4/:./:.4.&5494:<.2@49C29=4;E B6494.?</..6254;/6://64162<-04/2194:/-049:/-2:0;94<:/-V4149439:<3<22;V2<?=4-0/64@49-/?=29:<947-20.2C 6-76G 79:;47<-2=:.5494.-70-C-1:0/<>6-7649/6:0/64>5494-0/64=4/:./:.4.E B64:@@:940/;-CC?.-20124CC-1-40/V:<?4.-0/?=29:<:0;@49-!/?=29:<947-20.2C =4/:./:.4.5494.-70-C-1:0/<>6-7649/6:0/64>5494-0/64@9-=:9>7<-2=:.E F</62?76120V40/-20:<TR -=:7-0716:9!:1/49-./-1.2C .2<-/:9>=4/:./:.4.:0;@9-=:9>6-76G 79:;47<-2=:.=:>.2=4/-=4.34.-=-<:9"/64@49-/?=29:<@49C?.-20G 54-76/4;:0;.@41/92.12@-1TR -=:7-0740:3<4;-./-01/-2034/5440/64/52E ,-CC?.-20G 54-76/4;-=:7-07/4160-W?4.549412=@<4=40/:9>/4160-W?4./2=:X4:;-CC4940/-:<;-:702.-.34/5440/64/52=:<-70:0//?=29.E国外文摘!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!’$)G !&!YZ:=320-MH[L?C/049,I\]729-0T^\4/:<Y B644CC41/2C-0194:.-07/2@2/41:0-0C?.-20C92=%&=-0?/4./2(62?9.20/64;?9:/-202C 4_@2.?94-01494392.@-0:<C<?-;’^!Y F00P012<\!&&’\’!%’&(’’$G ’!!Y]<8Q-‘:5>NF "S4;:>:TFY H2=@:9:/-V439:-0/-..?4;-./9-3?/-202C 1:=@/2/641-0:0;/2@2/41:0-0/649:/’^!Y H:0149H64=2/649a6:9=:12<\’$$$\(%%)$(%*(G %+&Y b<:04>NT\B:X-=2/2H\T?99>,^\4/:<Y a<:.=::0;1494392.@-0:<C<?-;@6:9=:12X-04/-1.2C $G :=-021:=@!/2/641-0%$G FH $"-9-02/41:0%HaB G ’’$":0;ND G %"-00206?=:0@9-=:/4.’^!Y H:0149H64=2/649a6:9=:12<\’$$"\(’%*$c(*(G (*"Yb<:04>NT "S4-;4=:0R "b497N "4/:<Y a6:.4I 1<-0-1:</9-:<2C -0/9:/641:</2@2/41:0-0@:/-40/.5-/6042@<:./-1=40-07-/-.’^!Y ^H<-0P012<\!&&%\!’%’$(’(%G ’(+Y a:/4<T\T1H?<<>H\Q2;5-0J\4/:<Y a<:.=::0;1494!392.@-0:<C<?-;@6:9=:12X-04/-1.2C -0/9:V402?./4=2‘2<2!=-;4-0020G 6?=:0@9-=:/4.’^!Y ^D4?922012<\!&&%\*’%%$c!&%G !&+YF394>L]\H69-./2;2?<2?HY B4=2‘2<2=-;4C29/94:/-0739:-0=4/:./:.4.’^!Y N4=-0P012<\!&&’\!"%(N?@@<’%$c%(G (!Y]349/bL\D-4=-49X2]\N6:CC49J\4/:<Y U.42C /4=2!‘2<2=-;45-/62/6491>/2/2_-1164=2/649:@>-0/64/94:/!=40/2C @:/-40/.5-/6941?9940/39:-0=4/:./:.4.C92=<?071:0149’^!Y P012<27-./\!&&%\"%’$(*$G +)YN5:-.<:0;S\L:-76/F\N/:CC29;L\4/:<Y a6:9=:12X-04/-1.:0;/2<49:3-<-/>2C /6429:<<>:1/-V4.4<41/-V44@-;49=:<7925/6C:1/299414@/29/>92.-04X-0:.4-06-3-/29Z,’"%$-064:</6>V2<?0/449.’^!Y H<-0a6:9=:12X-04/\!&&’\(&%($c !$+G %&*YS4-=349749Fb\L4:90HF\F91649Q]\4/:<Y b9:-0/?=29.-0=-14:94.?.14@/-3<4/23<21X:;42C 4@-;49=:<7925/6C:1/299414@/29%]QOR $5-/6/6429:<"]QOR G />92.-04X-!0:.4-06-3-/29Z,’"%$%I94..:$’^!Y H<-0H:0149R4.\!&&!\"c%($*G %)&!YH:@@?‘‘2O\F9;-‘‘20-F\N2/28a:99:S\4/:<Y ]@-;49=:<7925/6C:1/299414@/29/:974/4;/649:@>3>Z,’"%$%I94..:$-0@:/-40/.5-/639:-0=4/:./:.4.C92=020G .=:<<14<<<?071:0149%DNHLH $’^!Y L?07H:0149\!&&%\(’%!$c!!+G !%’YH494.2<-QL\H:@@?‘‘2O\Q947291d\4/:<Y Q4C-/-0-3-0@:/-40/.5-/639:-0=4/:./:.4.C92=020G .=:<<G 14<<<?071:0149(:@92.@41/-V4/9-:<’^!YF00P012<\!&&(\’)%+$c’&(!G ’&(+Y!"!。