药物合成反应 卤化反应
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药物合成反应第1章卤化反应
2. 卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应 硼氢化反应：硼氢化物对π 键加成的反应。 反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解
反应转化成卤代饱和烃或烯烃。
1、烯烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/ Me2S(TMS)等； ①烯烃的硼氢化反应
π键 ：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。
p原子轨道的角度分布剖面图：
z（或y）
+
x
-
y（或z）
注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系
若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ 键，则成键图形为：
-
++ -
如果形成的是π键， 则：
3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 → （RCH2CH2）3B ②卤解反应：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相
应的碘代烷或溴代烷。
2、炔烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF 制得)；
反应机理：
第二节 烃类的卤取代反应
一、 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应 反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发 反应历程：自由基反应 烷基氢原子的活性： 叔C-H＞ 仲C-H ＞ 伯 C-H
CH3
CO OH
CH2I CO
OH
O CH2OCCH3
CO OH
I2/CaO
CH3COOK
CH3OH/CaCl2
DMF
O
O
O
催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制 备：
药物合成 卤化反应
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
定义：有机化合物分子中引入
卤素原子(X)的反应称卤 化反应。 用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体
如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松
O CH3 C O OH
I2/CaO CH3OH/CaCl2
CH2 I C O OH
CH2 OCCH3 C O OH
R2
C
C O SMe2
H
H2O
Br C H R1 C OH H R2 Br C R1 C O H
R2
-消 除 (在 燥 MSO中 干 D )
第一节 不饱和烃的卤加成反应
▲三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应
OAc NBS/DMSO AcOCH2 O OgluAc4 OAc Br O AcOCH2 O OgluAc4 r.t
Cl2/CH2Cl2
h
降冰片烷
Cl
外向型(exo) 70~95%
第二节 烃类的卤代反应
▲一、脂肪烃的卤取代反应
苄位、烯丙位的卤取代：
X2
h 或 他 其 引 剂 发
X
(X=Cl, Br)
O N +X O
O h N X 或 由 自 基 引 剂 发 O
第二节 烃类的卤代反应
▲一、脂肪烃的卤取代反应
C
R2
C
R4
X-OH
R1 R2
OH
R3 R4
C
X
C
H2O
R1 R2
OH
R3
C
C
X R4
HClO HBrO
Cl--OH Br--OH
第一节 不饱和烃的卤加成反应
Halogenation Reaction
定义：有机化合物分子中引入
卤素原子(X)的反应称卤 化反应。 用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体
如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松
O CH3 C O OH
I2/CaO CH3OH/CaCl2
CH2 I C O OH
CH2 OCCH3 C O OH
R2
C
C O SMe2
H
H2O
Br C H R1 C OH H R2 Br C R1 C O H
R2
-消 除 (在 燥 MSO中 干 D )
第一节 不饱和烃的卤加成反应
▲三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应
OAc NBS/DMSO AcOCH2 O OgluAc4 OAc Br O AcOCH2 O OgluAc4 r.t
Cl2/CH2Cl2
h
降冰片烷
Cl
外向型(exo) 70~95%
第二节 烃类的卤代反应
▲一、脂肪烃的卤取代反应
苄位、烯丙位的卤取代：
X2
h 或 他 其 引 剂 发
X
(X=Cl, Br)
O N +X O
O h N X 或 由 自 基 引 剂 发 O
第二节 烃类的卤代反应
▲一、脂肪烃的卤取代反应
C
R2
C
R4
X-OH
R1 R2
OH
R3 R4
C
X
C
H2O
R1 R2
OH
R3
C
C
X R4
HClO HBrO
Cl--OH Br--OH
第一节 不饱和烃的卤加成反应
药物合成反应资料文档
38%
烯丙醇、叔醇等会发生重排
CH3CH CHCH2OH H+ CH3 CH CHCH2+OH2
巴豆醇
H2O
CH3 CH CH +CH2
CH3 +CH CH CH2
杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计
第一章 卤化反应
定义：有机化合物分子中引入 卤素原子(X)的反应称卤 化反应。
用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体
H3C Cl
SO2NHCONH(CH2)3CH3
甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr
SO2NHCONH(CH2)2CH3
氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
N Cl
OH Ph3PBr2
Br
CH3CN
60~70℃, 0.5hr
三、醚的卤置换
R O R' HX RX + R'OH
eg:
O
HX：HI, HBr, KI/H3PO4
KI/H3PO4/P2O5 ICH2CH2CH2CH2I , 3hr
1,4-二碘丁烷
四、羧酸的卤置换
O
卤化剂
O
R C OH
RCX
药物合成反应
单元反应
卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
3学时 自学
3学时
3学时 3学时 3学时
合成设计概论 目标分子考察 3学时
药物合 反合成分析 3学时×5 成设计 选择性控制设计
合成路线评价 3学时
综合练习
4学时
反合成分析常用术语 一基团切断合成设计
反合成 二基团切断合成设计 分 析 非逻辑切断合成设计
C Ph OTms
烯丙醇、叔醇等会发生重排
CH3CH CHCH2OH H+ CH3 CH CHCH2+OH2
巴豆醇
H2O
CH3 CH CH +CH2
CH3 +CH CH CH2
杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计
第一章 卤化反应
定义：有机化合物分子中引入 卤素原子(X)的反应称卤 化反应。
用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体
H3C Cl
SO2NHCONH(CH2)3CH3
甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr
SO2NHCONH(CH2)2CH3
氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
N Cl
OH Ph3PBr2
Br
CH3CN
60~70℃, 0.5hr
三、醚的卤置换
R O R' HX RX + R'OH
eg:
O
HX：HI, HBr, KI/H3PO4
KI/H3PO4/P2O5 ICH2CH2CH2CH2I , 3hr
1,4-二碘丁烷
四、羧酸的卤置换
O
卤化剂
O
R C OH
RCX
药物合成反应
单元反应
卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
3学时 自学
3学时
3学时 3学时 3学时
合成设计概论 目标分子考察 3学时
药物合 反合成分析 3学时×5 成设计 选择性控制设计
合成路线评价 3学时
综合练习
4学时
反合成分析常用术语 一基团切断合成设计
反合成 二基团切断合成设计 分 析 非逻辑切断合成设计
C Ph OTms
药物合成反应-卤化反应
通式
烯醇酯的卤化反应
机理
应用特点
通式
烯醇硅烷醚的卤化反应
机理 应用特点
区域性卤化 制备α卤代醛
反应通式
烯胺的卤化反应
反应机理：卤化剂对烯胺双键的亲电加成
应用特点：选择性的α卤代反应
反应通式
机理：亲电取代机理
酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯的α卤取代反应
应用
饱和脂肪酸酸的α卤取代反应
羧酸的α卤取代反应
反应通式
机理：亲核取代反应
影响因素：醇的结构，卤化剂的影响
将醇转化为响应的卤化物 Vilsmeier-Haack试剂
应用特点
反应通式
机理：醇和有机磷化物生成酯或加成物，卤素负离子SN2反应，构型反转
将光学活性的仲醇转化成构型反转的卤代烃
用于酸性条件下不稳定的化合物的卤化
适用于易重排醇的卤化 适用于甾体醇卤置换
醇的卤置换 酚的卤置换 醚的卤置换
醇、酚、醚的卤置换反应
羧羟基的卤置换 羧酸的脱羧卤置换反应
羧酸的卤置换反应
卤化物的卤素交换 磺酸酯的卤置换反应 芳香重氮盐化物的卤置换反应
其他官能团的卤置换
卤化反应
卤化反应机理
电子反应机理 自由基反应机理
亲电反应 亲核反应：亲核取代
自由基加成 自由基取代
不饱和烃的卤加成反应
制备碘代烃 制备氟代烃
磺酸酯的卤置换反应
反应通式
机理：亲核取代，卤化剂为亲核试剂
应用特点
醇的间接卤置换 磺酰化-卤置换反应常比卤素置换更有效
芳香重氮盐化合物的卤置换反应
通式：可将卤素原子引入到芳烃的位置上 机理：自由基反应 应用特点：芳香重氮盐化合物的氯置换和溴置换反应 芳香重氮盐化合物的碘置换反应 芳香重氮盐化合物的氟置换反应：希曼反应
卤化反应药物合成反应课件
卤化反应的历程与机理
历程
卤化反应通常包括三个步骤：亲核试剂或亲电试剂接近底物、形成碳卤键、离 去基团离去。
机理
根据不同的卤化反应类型，其机理也有所不同。例如，亲核卤化反应通常是通 过SN2（双分子亲核取代）机理进行的，而亲电卤化反应则通常是通过SE2（单 分子亲电取代）机理进行的。
02 卤化反应在药物合成中的 应用
过渡金属催化的卤化
研究过渡金属催化剂在卤化反应中的作用机制和应用 范围。
新型卤化剂的开发
探索新型、高效的卤化剂，以替代传统卤化剂，降低 环境影响。
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感谢您的观看
杂环化合物的卤化
杂环化合物的卤化是指将杂环化合物中的氢原子被卤素取代的反应。在药物合成 中，杂环化合物的卤化常用于制备杂环族卤代烃，作为合成其他复杂化合物的中 间体。
杂环化合物的卤化通常采用强酸或强氧化剂作为催化剂，例如硫酸、硝酸等。在 卤化反应中，杂环化合物可以与卤素发生亲电取代反应，生成杂环族卤代烃。
03 卤化反应的工业应用
卤化反应的工业化过程
原料准备
选择合适的原料，确保 原料的纯度和供应稳定
性。
反应条件控制
调节温度、压力、浓度 等反应条件，确保反应
顺利进行。
产物分离与纯化
采用蒸馏、萃取、结晶 等方法对产物进行分离 和纯化，得到高纯度的
卤化物。
废物处理与环保
对产生的废物进行妥善 处理，确保符合环保要
卤化反应的未来发展方向
开发高效催化剂
通过研究新的催化体系， 提高卤化反应的活性和选 择性。
绿色化学方向
探索环境友好的反应条件 和替代品，降低卤化反应 的环境影响。
计算机辅助设计
药物合成反应 第二章 卤化反应
醇羟基、羧 羟基的置换 宜制备不饱 和酸的酰氯衍生 物
醇羟基的置 换反应
一、卤素对不饱烃的加成反应
烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的π键， 它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应 。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的 双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方 法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合 物，在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多， 应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的 有关反应。
（三）常用卤化试剂
类别
分子式 Cl2
特
点
应用范围
常 见 卤 化 试 剂
Br2 HCl HBr HClO HBrO
活性高，易进行 ，但需注意反应的特 殊条件。
与不饱和键加成 • 在芳环上、芳环侧链上和羰 基α 位上取代
价廉易得，应用 广泛，反应条件要控 制。
不稳定，需新制 ；条件温和，但有副 产物。
CH2
CH2 + Cl2 + H2O
60
ClCH2CH2OH + HCl
用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：
H CH CH CH2OH
Br2/H2O
Br C CH2OH
C
OH H (9)
又如用N-卤化酰胺合成α–卤代醇：
O H C C + RC N Br
H2O
Br C C OH
三、卤素与芳香烃的反应பைடு நூலகம்
CCl4 60
杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的 电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯 ，卤代要容易进行些； 六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密 度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小， 亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。
醇羟基的置 换反应
一、卤素对不饱烃的加成反应
烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的π键， 它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应 。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的 双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方 法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合 物，在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多， 应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的 有关反应。
（三）常用卤化试剂
类别
分子式 Cl2
特
点
应用范围
常 见 卤 化 试 剂
Br2 HCl HBr HClO HBrO
活性高，易进行 ，但需注意反应的特 殊条件。
与不饱和键加成 • 在芳环上、芳环侧链上和羰 基α 位上取代
价廉易得，应用 广泛，反应条件要控 制。
不稳定，需新制 ；条件温和，但有副 产物。
CH2
CH2 + Cl2 + H2O
60
ClCH2CH2OH + HCl
用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：
H CH CH CH2OH
Br2/H2O
Br C CH2OH
C
OH H (9)
又如用N-卤化酰胺合成α–卤代醇：
O H C C + RC N Br
H2O
Br C C OH
三、卤素与芳香烃的反应பைடு நூலகம்
CCl4 60
杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的 电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯 ，卤代要容易进行些； 六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密 度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小， 亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。
药物合成反应卤化反应
因素 3 卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素 4 烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类、反应历程
和影响因素 5 芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素 6 醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素 7 用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影
响因素 8 用于羧酸的卤置换反应的卤化剂种类、特点及使用条件
授课人：孙斌
课程简介 Organic Reaction of
Drugs Synthesis
➢本课程共48学时。 ➢主要介绍各类基本有机合成反应及其在
药物合成中的应用。
教材及参考书
• 教材：药物合成反应，第三版 闻韧主编， 化学工业出版社。
• 参考书：药物合成反应，张胜建编，化学工 业出版社 2010.
次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应 N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应 卤化氢对不饱和烃的加成反应
一、 卤素对烯烃的加成反应
烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。
CC X2
X CC
X
F＞ Cl＞ Br＞ I RF<RCl<RBr<RI
❖氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义（副反应多）。 ❖碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。 ❖氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反 应技术之一，我们将重点介绍。
过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方 式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复 制的必需原料——胸腺嘧啶的合成
溴苯那敏(Brompheniramine)是一种 用于过敏症状的药物,属于第一代组 胺H1受体拮抗剂(又称抗组织胺药)
溴苯那敏(Brompheniramine)
学习重点
1 不饱和烃与卤素加成反应的历程 2 次卤酸（酯）和N-卤代酰胺对于不饱和烃反应的历程及影响
和影响因素 5 芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素 6 醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素 7 用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影
响因素 8 用于羧酸的卤置换反应的卤化剂种类、特点及使用条件
授课人：孙斌
课程简介 Organic Reaction of
Drugs Synthesis
➢本课程共48学时。 ➢主要介绍各类基本有机合成反应及其在
药物合成中的应用。
教材及参考书
• 教材：药物合成反应，第三版 闻韧主编， 化学工业出版社。
• 参考书：药物合成反应，张胜建编，化学工 业出版社 2010.
次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应 N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应 卤化氢对不饱和烃的加成反应
一、 卤素对烯烃的加成反应
烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。
CC X2
X CC
X
F＞ Cl＞ Br＞ I RF<RCl<RBr<RI
❖氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义（副反应多）。 ❖碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。 ❖氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反 应技术之一，我们将重点介绍。
过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方 式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复 制的必需原料——胸腺嘧啶的合成
溴苯那敏(Brompheniramine)是一种 用于过敏症状的药物,属于第一代组 胺H1受体拮抗剂(又称抗组织胺药)
溴苯那敏(Brompheniramine)
学习重点
1 不饱和烃与卤素加成反应的历程 2 次卤酸（酯）和N-卤代酰胺对于不饱和烃反应的历程及影响
药物合成反应(08级)(卤化)
CH3 CH2 CH2 CH2Br （亲核置换）
三、卤化反应的应用
1、制备具有不同生理活性的含卤素药物。
2、在官能团转换中，卤化物常常是重要的中间体。
3、为提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、
阻断基等。
第一节 卤化反应机理
一、电子反应机理（P1-3）
1、亲电反应
（1）亲电加成 ① 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式 ② 三分子协同亲电加成 （2）亲电取代
CH3(CH2)4 CH
CH2
NBA/HF/Et 2O
CH3(CH2)4 CHCH2Br F
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1、卤化氢对烯烃的加成反应 （1）反应通式 生成卤素取代的饱和烃。反应时可采用卤化氢 气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液， 或用无机碘化物/磷酸等方法。
H C R2 C X R4
（3）卤化试剂（P16）
常用卤化剂为卤素、 N－卤代酰胺（NBS和
NCS）、次卤酸酯等，其中N－卤代酰胺最好，
无芳核取代和羰基α位取代（亲电取代）等副反
应，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。 （4）溶剂（P16） 常用惰性溶剂，如CCl4、CHCl3、苯等。 （5）作用物结构（P13－15）
主要取决于中间体自由基的稳定性。
① 芳烃的卤取代反应
② 羰基α位的卤取代反应
③ 炔烃的卤取代反应
2、亲核反应：亲核取代
二、自由基反应机理（P3-4）
1、自由基加成
2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃和卤素的加成反应 1、卤素对烯烃的加成反应
（1）反应通式
生成邻二卤化物。其中，氯化和溴化最常用，
氟化和碘化的应用受到限制（P5）。
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第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
卤化反应
❖ 一、卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物）
❖ 二、卤加成反应
❖ 1、不饱和烃的卤加成反应 ❖ 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 ❖ 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应
❖ 芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。
三、芳烃的卤取代反应
❖ 反应机理：亲电取代
or其它 卤化剂
δ—络合物
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、 以及XX’等。
❖ 常用lewis酸做催化剂：
AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4 TiCl4 ZnCl2
难点
❖ 1、各类卤化剂的特点和应用，新型的卤化试 剂；
❖ 2、不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学 问题；
❖ 3、羰基化合物α-位的卤化，烯胺的卤化反应； ❖ 4、卤素之间的置换反应。
卤化反应
❖ 指在有机化合物分子中建立碳－卤键的反应。 ❖ 目的： ❖ 1、制备具不同生理活性的含卤素有机药物，如麻
也可直接用Fe, Al, P, I2等
卤化剂的活性次序： Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
X2 + MXn
X + MXn+1
I2 + Br2
I2Br + Br
氯取代和溴取代反应
❖ 芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应 规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择 不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响 单或多卤取代物以及位置异构体的比例。
醉药氟烷、抗菌药诺氟沙星、抗肿瘤药氟尿嘧啶、 氮芥、抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药氟西汀、抗过 敏药扑尔敏、抗真菌药氟康唑、非甾体抗炎药双氯 灭痛等等。
❖ 2、在官能团转化中，卤化物为一类重要的中间体 ❖ 3、为提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、
阻断基等。
S
氮芥
N
CH3
F3异CCH氟丙C2CCH嗪烷HHBN3 rCClH3
羰基化合物的卤取代反应
❖ 1、酮的α-卤取代反应：
❖ 机理：属于卤素亲电取代历程 ❖ 卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、
对于缺π-电子的芳杂环如吡啶，卤取 代反应相当困难，条件苛刻。
20～50℃
氟和碘取代反应
❖ 用氟对芳烃直接进行取代反应，反应过于激 烈，需在氩气或氮气的稀释下，于-78℃进行
❖ 氟代芳烃常用Schiemann反应。
❖ 碘对芳烃的取代反应效果也不好。需在反应 介质中加入氧化剂或碱性缓冲物质或能和碘 化氢形成碘化物的金属氧化物以除去反应生 成的碘化氢，或采用活性强的碘化剂。
140～160℃ 6～10h
若苄位有卤素 等吸电子取代 基，自由基的 稳定性降低， 使卤取代不容 易发生，除非 提高卤素浓度、 反应稳定或改 用活性更高的 卤化剂。
反之呢？
对于开链烯烃，烯键ɑ－位亚甲基一般比ɑ
－位甲基容易卤代。
NBS/(PhCO)2O2
CH3(CH2)3
C H
C H
CH3
CH3(CH2)2
H CH C
C H
CH3
Br
为了形成更稳定的自由基，有时双键可以发生移位
或重排
Ph3CCH2CH
NBS/hv
CH2
Ph3CCH
CH CH2Br
注：对于烯丙位氢的卤代，不宜用x2。常用 NBS、NCS，选择性高，副作用小。
溶剂：常用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等 惰性溶剂，防止加成的副反应。
三环类抗过敏药赛庚啶的合成中间体 合成扑尔敏第一步反应
第一节 卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺
衍生物）
一、不饱和烃的卤取代反应
❖ 烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或 与有机金属化合物发生氢－金属交换均 少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来制 备卤代烯烃。
❖ 炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得 到1-卤代炔烃。
1、在碱性水溶液中和卤素直接发生亲电取代反应
NaOH/Br2/H2O
Ph C CH
Ph C C Br
2、采用强碱、格氏试剂，将炔烃转化成炔 负离子后与卤素进行-NH3(l)
C5H11
C
C
Cl
2) Cl2/Et2O
C CH 1) EtMgBr/Et2O
2) Br2
C5H11
C
C
Br
二、烯丙位和苄位的卤取代反应
❖ 烯丙位和苄位的氢原子比较活泼，可在较高 温度下或在自由基引发剂存在下，与卤素、 N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤等在非极性 惰性溶剂中发生卤取代反应。尤以N-卤代酰 胺、次卤酸酯效果较好。
❖ 烯丙位和苄位自由基的稳定性决定了卤取代 反应的难易与区域选择性。
125℃,2h
新进展
❖ 1.不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学； ❖ 2.羰基的α-卤取代反应：酸催化、碱催化及通
过烯胺； ❖ 3.卤素之间的置换反应 ❖ 4.新型的卤化试剂
重点
❖ 1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应； ❖ 2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加
成反应； ❖ 3、芳烃的卤取代反应； ❖ 4、卤置换反应； ❖ 5、羰基的α-卤取代反应。
❖ 三、卤置换反应
❖ 1、醇、酚的卤置换反应 ❖ 2、羧酸的卤置换反应 ❖ 3、其它官能团的卤置换反应
教学目的
❖ 1.了解卤化反应定义及其在合成上的应用； ❖ 2.了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂
的应用； ❖ 3.掌握卤取代、卤加成及卤置换反应的机理
以及反应条件。 ❖ 4.熟悉各种卤化反应的选择性。
诺氟沙星
S
N
Cl CH3
Cl2CHCCFH22OCHC2HCH32N CH3 甲氧氯氟丙嗪烷
F2CHO 恩
F3C
O
氟西汀
CH2CH2NHR
X
C
(CH2)4
OCH3
NOCH2CH2NH2
氟康唑
Cl
Br CH3
CH3
CHCH2CH2N
CHCH2CH2N
CH3
CH3
N
N
氯苯那敏
抗过敏药扑尔敏
溴苯那敏
双氯灭痛
❖ 当芳环上存在释电子基时，卤代反应容易进 行，常可发生多卤代反应，但选择适当的条 件，可以使反应停止在单或双卤代阶段。
试解释 之
还有什 么方 法？？
与前页比较
❖ 芳环上有吸电子取代基时，卤取代反应一 般需用lewis酸催化，反应温度也较高。
含吸电 二溴异氰尿酸
98％
子基团
含多余π-电子的芳杂环：吡咯﹥呋喃﹥噻 吩﹥>苯，且2位比3位活泼。
Halogenation Reaction
卤化反应
❖ 一、卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物）
❖ 二、卤加成反应
❖ 1、不饱和烃的卤加成反应 ❖ 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 ❖ 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应
❖ 芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。
三、芳烃的卤取代反应
❖ 反应机理：亲电取代
or其它 卤化剂
δ—络合物
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、 以及XX’等。
❖ 常用lewis酸做催化剂：
AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4 TiCl4 ZnCl2
难点
❖ 1、各类卤化剂的特点和应用，新型的卤化试 剂；
❖ 2、不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学 问题；
❖ 3、羰基化合物α-位的卤化，烯胺的卤化反应； ❖ 4、卤素之间的置换反应。
卤化反应
❖ 指在有机化合物分子中建立碳－卤键的反应。 ❖ 目的： ❖ 1、制备具不同生理活性的含卤素有机药物，如麻
也可直接用Fe, Al, P, I2等
卤化剂的活性次序： Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
X2 + MXn
X + MXn+1
I2 + Br2
I2Br + Br
氯取代和溴取代反应
❖ 芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应 规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择 不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响 单或多卤取代物以及位置异构体的比例。
醉药氟烷、抗菌药诺氟沙星、抗肿瘤药氟尿嘧啶、 氮芥、抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药氟西汀、抗过 敏药扑尔敏、抗真菌药氟康唑、非甾体抗炎药双氯 灭痛等等。
❖ 2、在官能团转化中，卤化物为一类重要的中间体 ❖ 3、为提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、
阻断基等。
S
氮芥
N
CH3
F3异CCH氟丙C2CCH嗪烷HHBN3 rCClH3
羰基化合物的卤取代反应
❖ 1、酮的α-卤取代反应：
❖ 机理：属于卤素亲电取代历程 ❖ 卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、
对于缺π-电子的芳杂环如吡啶，卤取 代反应相当困难，条件苛刻。
20～50℃
氟和碘取代反应
❖ 用氟对芳烃直接进行取代反应，反应过于激 烈，需在氩气或氮气的稀释下，于-78℃进行
❖ 氟代芳烃常用Schiemann反应。
❖ 碘对芳烃的取代反应效果也不好。需在反应 介质中加入氧化剂或碱性缓冲物质或能和碘 化氢形成碘化物的金属氧化物以除去反应生 成的碘化氢，或采用活性强的碘化剂。
140～160℃ 6～10h
若苄位有卤素 等吸电子取代 基，自由基的 稳定性降低， 使卤取代不容 易发生，除非 提高卤素浓度、 反应稳定或改 用活性更高的 卤化剂。
反之呢？
对于开链烯烃，烯键ɑ－位亚甲基一般比ɑ
－位甲基容易卤代。
NBS/(PhCO)2O2
CH3(CH2)3
C H
C H
CH3
CH3(CH2)2
H CH C
C H
CH3
Br
为了形成更稳定的自由基，有时双键可以发生移位
或重排
Ph3CCH2CH
NBS/hv
CH2
Ph3CCH
CH CH2Br
注：对于烯丙位氢的卤代，不宜用x2。常用 NBS、NCS，选择性高，副作用小。
溶剂：常用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等 惰性溶剂，防止加成的副反应。
三环类抗过敏药赛庚啶的合成中间体 合成扑尔敏第一步反应
第一节 卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺
衍生物）
一、不饱和烃的卤取代反应
❖ 烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或 与有机金属化合物发生氢－金属交换均 少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来制 备卤代烯烃。
❖ 炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得 到1-卤代炔烃。
1、在碱性水溶液中和卤素直接发生亲电取代反应
NaOH/Br2/H2O
Ph C CH
Ph C C Br
2、采用强碱、格氏试剂，将炔烃转化成炔 负离子后与卤素进行-NH3(l)
C5H11
C
C
Cl
2) Cl2/Et2O
C CH 1) EtMgBr/Et2O
2) Br2
C5H11
C
C
Br
二、烯丙位和苄位的卤取代反应
❖ 烯丙位和苄位的氢原子比较活泼，可在较高 温度下或在自由基引发剂存在下，与卤素、 N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤等在非极性 惰性溶剂中发生卤取代反应。尤以N-卤代酰 胺、次卤酸酯效果较好。
❖ 烯丙位和苄位自由基的稳定性决定了卤取代 反应的难易与区域选择性。
125℃,2h
新进展
❖ 1.不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学； ❖ 2.羰基的α-卤取代反应：酸催化、碱催化及通
过烯胺； ❖ 3.卤素之间的置换反应 ❖ 4.新型的卤化试剂
重点
❖ 1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应； ❖ 2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加
成反应； ❖ 3、芳烃的卤取代反应； ❖ 4、卤置换反应； ❖ 5、羰基的α-卤取代反应。
❖ 三、卤置换反应
❖ 1、醇、酚的卤置换反应 ❖ 2、羧酸的卤置换反应 ❖ 3、其它官能团的卤置换反应
教学目的
❖ 1.了解卤化反应定义及其在合成上的应用； ❖ 2.了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂
的应用； ❖ 3.掌握卤取代、卤加成及卤置换反应的机理
以及反应条件。 ❖ 4.熟悉各种卤化反应的选择性。
诺氟沙星
S
N
Cl CH3
Cl2CHCCFH22OCHC2HCH32N CH3 甲氧氯氟丙嗪烷
F2CHO 恩
F3C
O
氟西汀
CH2CH2NHR
X
C
(CH2)4
OCH3
NOCH2CH2NH2
氟康唑
Cl
Br CH3
CH3
CHCH2CH2N
CHCH2CH2N
CH3
CH3
N
N
氯苯那敏
抗过敏药扑尔敏
溴苯那敏
双氯灭痛
❖ 当芳环上存在释电子基时，卤代反应容易进 行，常可发生多卤代反应，但选择适当的条 件，可以使反应停止在单或双卤代阶段。
试解释 之
还有什 么方 法？？
与前页比较
❖ 芳环上有吸电子取代基时，卤取代反应一 般需用lewis酸催化，反应温度也较高。
含吸电 二溴异氰尿酸
98％
子基团
含多余π-电子的芳杂环：吡咯﹥呋喃﹥噻 吩﹥>苯，且2位比3位活泼。