Ⅰ期临床试验耐受性试验设计与方法
创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① 最大给药剂量确立的原则 ② 估算和运用最大给药剂量时必须关
注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① 剂量递增的目标与基本原则 ② 剂量递增过程中的几项规定 ③ 观察时间的界定 ④ 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① I期临床试验的安慰剂对照 ② 明确的规定终止试验标准 ③ 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg
Ⅰ期临床耐受性试验的一般考虑
Ⅰ期临床耐受性试验地一般考虑临床组卓宏Ⅰ期临床试验是初步地临床药理学及人体安全性评价试验，包括耐受性试验和药代动力学试验.Ⅰ期临床试验中耐受性试验地目地是对新药地人体初步安全性进行评价，是评价人体对药物地耐受性、了解药物动力学及药效学分类、药物代谢和药物相互作用地研究并可评估药物活性.试验内容：剂量——耐受性研究（即初试剂量和耐受性评估），单剂量、多剂量地研究.受试者选择：Ⅰ期临床试验通常为非治疗目地地，其可能在健康志愿者或者某类患者中进行.从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物（如细胞毒性药物）地耐受性试验，通常选择患者作为研究对象.受试者地例数根据药物特性地不同可能有所区别，一般来说用药地例数可为例，年龄差别最好在岁之内，男女各半，如选择正常受试者，进行体格检查应无严重心、肝、肾、血液系统功能障碍，有怀孕高度可能性地妇女、怀孕妇女和儿童应排除（除非儿科方面有特殊要求）.试验设计：Ⅰ期试验可以是开放、基线对照地，也可以采用随机化和盲法以提高观察结果地有效性，可以排除受试者之间地主观症状地相互影响，及研究者判断症状时地主观因素影响.剂量及给药途径：初试剂量应由有经验地临床药理研究人员和临床医生，根据动物药效学试验地结果、动物毒性试验地结果或同类产品应用地剂量来确定，但由于人与动物存在明显地种属差异，因此也不可机械套用；应事先规定最大剂量，最大剂量是根据动物毒性试验地结果或同类产品应用地剂量来确定，应起码相当于或略高于拟临床常用剂量地高限.组间剂量距离视药物毒性大小及试验者地经验而定.一般分为组，每组人，接近临床剂量组人.给药途径应根据试验药地剂型、根据用药目地，并参考临床前药理毒理试验地给药途径而定，应与临床拟用药途径一致.观察指标：观察指标要全面，除必须有一般地临床症状、生命体征观察及实验室检查外，还应该根据动物试验地毒性靶器官、可能出现或已经出现毒性地器官、同类药物地毒性靶器官来考虑增加一些特殊观察指标.试验步骤：受试者用药前后应进行体格检查和实验室检查，筛出异常者.实验室检查包括：血尿常规、肝肾功能、血糖（或餐后小时血糖）、心电图和与药物有关地其它检查.对于需重复给药者，应进行缺陷地筛查.所有受试者，在试验前必须停用原用药物至少－周，如是试验前所用药物是作用时间较长地药物，就应该有更长地清洗期.由于主观因素地关系，服药受试者之间地症状可能产生相互影响，所以在必要地时候也可以采用安慰剂对照.在剂量递增地单剂量试验中，如果在某一剂量组发生了一定程度地不良反应，则不能继续进行高于此剂量组地研究.当研究药物需要长期给药时，除非受药物地毒性或药理作用所禁忌，通常可进行－周地连续给药试验.耐受性试验地受试者应住院观察.试验应从小剂量组开始逐组进行，在确定前一剂量组安全耐受前提下，开始下一剂量组，每人只能接受一个剂量，不得在同一受试者中在单次给药耐受性试验时，进行剂量递增地连续试验.耐受性试验应在有经验临床药理医师指导下，并在有条件进行细致观察地医疗单位中进行，紧急情况下应能采取及时和必要地医疗抢救措施.试验地终止：在达到设计地最大剂量仍无毒副反应一般即可终止试验，如在剂量递增过程中出现较重地不良反应，虽未达到规定地最大剂量也应终止试验.试验结果：试验结果应包括受试者一般状况分析，如用药前后地症状、体征、实验室检查，要说明各剂量组各项观察指标结果、毒性反应结果及原因分析，最后得出结论：如耐受剂量、毒性反应.。
Ⅰ期临床试验耐受性试验研究工作程序
Ⅰ期临床试验耐受性试验研究工作程序
【目的】
建立耐受性试验研究的工作程序，以规范耐受性试验的准备阶段、执行阶段、结束阶段的全过程。
【适用范围】
适用于耐受性试验。
【规程】
1.制定耐受性试验（tolerance test）临床研究方案。
应对试验过程中可能出现的不良事件有充分的估计，从急救预案、人员、药品、设备等方面做好准备，并将这些试验前准备作为附件附于临床研究方案之后，提交伦理委员会审核。
2.在伦理委员会批准后启动耐受性试验。
3.招募健康受试者。
也可根据药物特性选择合适的患者。
4.耐受性试验前应再次检查试验药品是否有政府药检部门检验合格单。
5.耐受性试验前，每位受试者须签署知情同意书。
6.受试者须经过入试筛选合格方可进入试验。
试验前、试验中及试验后均应按规定要求进行体格检查，判定机体对药物的耐受程度。
7.整个试验的全过程必须对受试者的安全负责，遇不良事件发生时立即启动应急预案。
8.当试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。
当剂量
递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达最大剂量，亦应中止试验。
9.试验中止后，应按规定随访病例。
【参考依据】赵香兰，等.临床药理学【M】.广州：中山大学出版社，2003：151。
临床试验基本步骤
⒊连续给药药动学与耐受性试验设计与研究方法要点 ⑴受试者选择8-10名健康男性青年志愿者受试者，筛选前签署知情同意书，各项 健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。 ⑵受试者于给药前24小时、给药后24小时、给药后72小时（第四天）及给药7天后 （第八天即停药后24小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合评审要 求（包括国内、国际）。 ⑶全部受试者试验前1日入住Ⅰ期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后禁食 12小时。试验当天空腹给药，给药后2小时进标准早餐。剂量选用准备进行Ⅱ期试 验的剂量，每日1次或2次，间隔12小时，连续给药7天 方案包括三部分：单次给药耐受性试验方案、单次给药药动学试 验方案、连续给药药动学试验方案。 方案内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利 药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用
； 与作用机制、临床前药理与毒理研究结果
Company Logo
⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制 剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、 样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志 愿受试者来源、入选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛 选前受试者签署知情同意书；⑺Ⅰ期试验方案、病例报告表 (CRFs)及知情同意书应报送医院伦理委员会审批，批准后才能开 始Ⅰ期临床试验；⑻试验设计与研究方法；⑼观察指标；⑽数据 处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。
新药Ⅱ期和（或）Ⅲ期临床试验的药动学研究内容包括：
①新药在相应患者体内的药动学研究，包括单次和多次给药。 ②研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条件的可行性 来选择和决定进行下列临床药动学研究的内容：
新药在人体内血药浓度和临床学效应（药效和不良反应）的相关性研究；药物 和可能配伍的其他药物的相互作用中的药动学研究；新药在人体组织和分泌物中分 泌和排泄的研究；新药的特殊人群药动学研究，包括肝功能受损、肾功能受损、血 流动力学障碍、年龄等因素对人体药动学影响的研究；个体差异和种族差异（遗传 因素的影响）的药动学研究。 ⑴受试对象：健康志愿者，原则上男女兼有。年龄18-45岁，体重符合标准范围，
1期临床实验
1期临床实验1期临床实验是新药研发过程中的一个关键步骤，它对新药的安全性和有效性进行初步评估，并为后续的临床试验提供重要的依据。
本文将围绕1期临床实验的定义、设计、实施和意义等方面展开论述。
1. 1期临床实验的定义1期临床实验是新药研发中的第一个临床阶段，也称为I期试验或初步人体试验。
它是在动物实验和体外试验的基础上，首次将新药用于人体，通过观察和评估新药在人体内的代谢、药效和安全性等方面的表现，为进一步的临床试验提供数据支持。
2. 1期临床实验的设计1期临床实验的设计需要考虑多个方面的因素。
首先，需要确定实验的目的和研究问题，明确评估的指标和终点，以确保实验结果的科学性和准确性。
其次，要制定详细的实验方案，包括实验对象的选择标准、药物剂量的确定、实验周期的安排等。
此外，还需要制定严格的伦理审查方案，保护被试者的权益和安全。
3. 1期临床实验的实施1期临床实验需要在符合伦理规范和法律法规的前提下进行。
首先，实验组织者需要向相关监管机构提供研究计划和相关文件，经过严格审查后获得批准。
然后，为了保证实验的严谨性和可靠性，应选择合适的研究中心和研究人员进行实施。
实验过程中，需要仔细监测被试者的反应和不良事件，并及时采取措施确保其安全。
4. 1期临床实验的意义1期临床实验对于新药研发具有重要的意义。
首先，它可以初步评估新药的药物代谢、药效和安全性，为后续的临床试验提供重要依据。
其次，通过观察和记录实验结果，可以进一步了解新药在人体内的药物动力学和药物作用机制，为后续的药效学研究提供基础数据。
此外，1期临床实验还可以为临床用药的合理性和疗效评价提供初步参考。
5. 总结1期临床实验是新药研发中不可或缺的一环。
它通过将新药引入人体，初步评估新药的安全性和有效性，为后续的临床试验提供重要的数据支持。
在实施1期临床实验时，需要严格按照相关的伦理规范和法律法规进行，以保证实验的科学性、可靠性和安全性。
通过不断完善1期临床实验的设计和实施，有助于加快新药的研发进程，为人类的健康福祉做出更大的贡献。
干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径讲解学习
干货新药I期、I I 期、I I I期之临床试验设计路径干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I 期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
期临床人体耐受性试验方案
SFDA新药临床实验批件：XXXX号XXXX注射液Ⅰ期临床人体耐受性实验方案（供修改稿）实验单位：XXXX实验负责：XXXX申办单位：XXXX方案设计：郑青山，孙瑞元版本日期：20230815XXX注射液Ⅰ期临床人体耐受性实验方案1 研究背景XXX注射液具有养血活血，益气通脉之功效；主治胸痹(冠心病心绞痛)心血瘀阻证，症见胸部刺痛，绞痛，固定不移，入夜更甚，时或心悸不宁，舌质暗紫脉沉弦；以及心肌梗塞、脑血栓及其后遗证、脑供血局限性。
1.1 制备工艺、质量标准及稳定性概述本方由XX和XXX两味中药组成，剂型设计为中药注射剂（输液），由于两者有效部位的结构与理化性质不同，故采用XX、XXX分别提取纯化再合并配液的工艺。
在质量控制上采用HPLC和薄层扫描法定量分析XX素、原儿茶醛及XXX甲苷含量；以葡萄糖和半乳糖醛酸为对照品测定了多糖含量，分析了氨基酸组分，严格控制并检测了制剂中的不溶性微粒、澄明度、蛋白质、鞣质、草酸盐、树脂、钾离子、重金属、砷盐、总固体、炽灼残渣的项目，用薄层法定性分析并鉴别了制剂中XX和XXX成分，并在此基础上制定了“XXX注射液质量标准”。
XXX 注射液样品常温考察三个月，各项指标均符合质量标准规定，说明本品具有良好的稳定性。
1.2临床前药效学研究概述XXX注射液可以改善心肌缺血；克制心率增快扩张外周血管、增强心功能；减少脑梗塞重量、脑含水量，大剂量减少脑毛细血管通透性；抗血小板聚集、减少血液黏度和纤维蛋白原、改善血液流变性等活血化瘀的作用；拮抗垂体后叶素的作用。
1.3临床前毒理学研究概述动物急性毒性实验表白：小鼠静脉注射的LD50为98。
4g生药/kg；小鼠腹腔注射的LD50为128。
7g生药/kg。
动物长期毒性研究结果表白：用含生药材8.1、16.2和32.4g/kg的剂量给SD大鼠连续腹腔注射XXX注射液六周，除大剂量组动物有活动减少、毛松乱、精神萎靡不振、腹泻、瘦弱等现象，未见其他明显毒性反映。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作I期临床试验的设计应符合一定的科学原则和伦理要求。
其主要目标是评估新药的毒理学特性、药代动力学特性以及早期试验数据的安全性。
试验的参与者应为健康志愿者，他们需要提供知情同意书，在试验前经过严格的筛选和有关的医学检查，并符合特定的纳入标准。
在I期临床试验的操作过程中，需要进行以下几个关键步骤：1.建立试验方案：试验方案是I期临床试验的基础，在方案中需要明确试验的目的、设计、方法以及试验的进展计划等。
试验方案还应包括试验的入组标准、排除标准、随访时间点和试验的评价指标等。
2.毒理学研究：I期临床试验需要进行毒理学研究，以评估新药的安全性。
这些研究可以包括动物试验、体外试验和计算机模拟等。
毒理学研究的结果将用于确定新药的初步剂量范围和给药方式。
3.剂量递增试验：在I期临床试验中，需要确定新药的适宜剂量范围。
一般通过剂量递增试验的方式来确定新药的安全耐受性和最大耐受剂量。
试验开始时，将初始剂量低，并逐步增加，直到出现首次不良事件或达到毒性剂量。
该过程将提供关于新药剂量与不可接受的不良事件发生之间的关系评估。
4.安全性评估：新药的安全性是I期临床试验的重要评估指标之一、试验期间需要及时记录和报告试验参与者出现的不良事件。
这些不良事件可以是轻微的副作用，也可以是严重的不良反应，如药物过敏反应或药物致死风险。
5.药代动力学研究：I期临床试验需要进行药代动力学研究，以评估新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等特性。
这些研究可以通过采集试验参与者的血样或尿样来进行。
6.数据分析和结果报告：在I期临床试验结束后，需要对试验数据进行统计分析，并撰写试验结果报告。
这些报告将提供有关新药的初步安全性和药代动力学特性数据。
总之，I期临床试验是新药研发过程中至关重要的一步。
通过合理的试验设计和符合伦理要求的操作，可以确保新药的安全性评估，并为后续的临床发展提供有力的依据。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Ⅰ期临床试验耐受性试验设计与方法
【目的】
建立耐受性试验设计规范，以保护受试者的权益，确保试验设计的科学性。
【适用范围】
适用于耐受性试验。
【规程】
1.受试者的选择通常选择男女受试者各半，年龄为18～45岁的健康志愿者。
注意事项：
（1）必要时也可选择少量轻症患者。
（2）应注意性别对药物耐受性有无明显差异。
（3）某些药物因不良反应太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、成瘾药抗心律失常药及降血压药等），可直接在患者中进行试验。
（4）选择女性受试者时，应检查是否已怀孕，并告知在试验过程中应采取避孕措施。
2.剂量设计及试验分组必须由负责临床试验的医师、有经验的临床药理学研究人员以及统计学专家共同研究制定。
（1）确定初始剂量的常用方法
①Blackwell 法：初始剂量不超过敏感动物 LD。
的1/600或最小有效剂量的1/60。
②改良Blackwell法：两种动物半数致死量
（50%lethal dose，LD。
）的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，从这四者中取其最低量。
③Dollery法：最敏感动物的最低有效剂量的1%～2%及同类药物临床治疗量的1/10。
（2）确定最大剂量的常用参考指标
①临床应用同类药（或结构接近的药）单次最大剂量。
②用动物在长期毒性实验中引起症状或脏器可逆性损害的1/10。
③动物最大耐受量的1/5～1/2。
（3）试验分组原则
①在保证安全的前提下，尽可能减少分组。
起始剂量至最大剂量一般设4～6个剂量组为宜。
②试验时，剂量由小到大，逐组进行。
不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性验。
③各组受试人数，在低剂量时，每组可选择4人（男女各半原则），接近治疗量时，每组6～8人。
④对于多次给药的人体耐受性试验，一般结合Ⅱ期临床试验进行安全性评价。
3.给药途径的选择Ⅰ期临床试验的给药途径应与Ⅱ期临床试验一致。
4.观察指标的确定应由相关专业的临床医师与临床药理学研究人员共同设计确定。
应进行全面的临床（症状、体征）及试验室观察，包括神经、心血管、呼吸、消化、肝肾功能及血液系统等，并认真填
写好各项记录表格。
同时对试验室结果的原始单据进行备份留存。
对于可能出现的不良反应须进行重点的观察。
5.安慰剂的设置在新药的耐受性试验中，受试者常可受“知情同意书”的暗示，产生头晕、胃肠道不适等一些主观症状。
为了排除这些心理因素对于试验结果的影响，在相应剂量组中可采取单盲法给予安慰剂。
6.进行统计分析时，应结合临床设立组间比较以避免试验前后的数据由于试验环境、试验时间等影响产生的差异具统计学意义，却可能无临床意义。
7.当试验中发现异常数值时应立即对该受试者的相关样本或试验数据进行重新测定，以判断异常数值的可靠性，并且对剂量的相关性进行分析。
充分分析后，确定该检测结果是否属该药的不良反应。
8. 耐受性试验流程
（1）单次给药于给药前1日进行体格检查，包括查体及各种相关的实验室检查（如心电图、血液学检查、尿液检查、血生物化学分析等）。
给药后24小时内详细观察临床症状、体征及相关的实验室检查。
停药第1日亦应进行相同的检查，便于观察给药前后各项指标的变化，分析药物对人体的影响。
（2）连续给药耐受性试验流程是在给药前、给药中（若给药7日，应于第4日）、停药第1日进行各项检查。
【I参考依据】
1.赵香兰，等.临床药理学【M】.广州：中山大学出版社，2003：
151 2.李家泰.临床药理学.第2版.【M】.北京：人民卫生出版社，2001：298。