维生素B6的合成工艺改进
有机合成作业——维生素B6的性质、应用与合成
维生素B6的性质、应用与合成华南师范大学化学与环境学院姓名：黄秋玲学号：20102401149摘要：维生素B6是一种水溶性维生素，在人体中具有重要的生理功能。
本文对的性质、应用以及各种合成方法的研究进展进行了归纳总结，其合成维生素B6方法包括“吡啶酮法”、“噁唑法”、“炔基醚法”、“微生物法”，本文还对比了这几种合成方法的应用范围、方法优劣，并对维生素B的研究前景进行展望。
6关键词：维生素B6 噁唑法 Diels－Alder反应环加成反应正文：1、维生素B6的性质维生素B是吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺的总称(如图1) , 因都属于吡啶衍生6在室温下为白色晶体, 易溶于水, 微溶于乙醇, 物, 也被称为吡多素。
维生素B6在氯仿中不溶或极微溶。
在干燥环境或酸性水溶液中稳定, 但在碱性和中性水溶液中不稳定, 暴露于光和热时更不稳定, 其中吡哆醇要比吡哆醛和吡哆胺稳定得多。
人体内的维生素B在激酶作用下, 5位羟甲基可被磷酸化, 得到磷酸吡哆6在细胞内的重要储存方醇、磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺。
磷酸化作用是维生素B6式, 3种磷酸化的产物在体内的相互转化关系如图2所示。
图1 维生素B6的化学结构式图2 磷酸化的维生素B6在体内的相互转化2、维生素B6的应用在所有的B族维生素中，维生素B6是最神通广大的一种维生素:它是人体内140种左右酶的辅酶, 并且参与催化80多种生化反应。
另外，它在人体蛋白质的代谢、糖原的分解为葡萄糖以及脂类的代谢中有着不可替代的作用。
它是人体内许多代谢反应不可或缺的指挥者, 被称为“人体建筑师”。
维生素B6是人体必需的维生素之一，它是人体内某些辅酶的组成成分，参与多种人体的代谢反应，尤其是和氨基酸的代谢有着密切的关系。
当人体内维生素B6不足时，成人会表现为眼睛、鼻子和嘴周围的皮肤出现油脂，脂溢性皮炎，接着回向身体的其它部分蔓延；舌头红而光滑；体重下降；肌肉乏力；性情急躁，精神抑郁。
婴儿则会表现为神经急躁，肌肉抽搐或是惊厥。
维生素B_6的合成工艺改进
基 金 项 目 ：浙 江 省 重 大 科技 专项 （ Ｏ： ０ ０ １０ ４ 。 Ｎ ２ １ Ｃ １３ ） 作 者 简 介 ：范 卫 东 （ ９６一） １６ ，男 ，工 程 师 ，专 业方 向 ：主 要 从 事 药 物 及 中 间体 合 成 研 究 。
通 讯 作 者 ：徐 勇 智 。
第４ Ｏ卷 第 １ ７期
４一甲基 一５一乙氧 基 嗯 唑 （ ，７ ，ｎ５ １ｍ １ ，于 １０～１５ｏ ２ ５ｇ ｏ） ９ ５ ５ Ｃ
保 温反 应 １ 。反应结束后 ，减压 蒸馏 （ ２ｈ ２—２５ ｋ ａ 回收 过 ． Ｐ ） 量３ ，至基本无馏出物时结束 ，得棕色残余物即 Ｄｅ —Ａｄｒ ｉｌ ｌｅ 加 ｓ 成物４ ，约 １９ ｇ ２ 。回收 ３经 Ｇ Ｃ检 测 ，含 ２为 １６ ％ （ 纯 ．５ 折
Ａｂ ｔ ａ ｔ ｓ ｒ ｃ ：Ｏｘ ｚ ｌ ｓ ｇ ｎ ｒ ａ ｐ ｏ ｃ ｏ ｔ ｅ ｎ ｕｓｒａ ｓ ｎｈｅ ｉ ｏ ｉａ ｎ ａ ｏｅ ｗａ ａ ｅ ｅ ａ ｐ ｒ ａ ｈ ｎ ｈ ｉｄ ｔｉｌ ｙ ｔ ｓｓ ｆ ｖｔ ｍｉ Ｂ６ ａ ｄ ｔ ｋ ｙ ｒ ｍａｉａｉ ｎ ｌ ， ｎ ｉｓ ｅ ａ ｏ ｔｚ ｔｏ ｐ ｏ ｅ ｓｗａ ｍｐ ｏ ｅ ． Ｗｉｈ ４ 一ｍｅ ｈ ｌ一５ 一 ｏ ｙ ｔｙ ｏ ａ ｏ ｅ ａ ｄ ４， ７ 一ｄ ｈ ｄ ｏ一２ 一ｐ ｏ ｙ ｒ ｃ ｓ ｓ ｉ ｒ ｒ ｄ ｔ ｔｙ ｘ ｅｈ ｌｘ ｚ ｌ ｎ ｉｙ ｒ ｒ ｐ ｌ一 １， ３ 一ｄｉｘ ｐ ｎ ａ ａ ｏ ｅ ｉ ｓ ｒ ｗ ｍａｅ ｉｌ ｖｔ ｍｉ ｓ ｐ ｅ ａ ｅ ｙ Ｄｉｌ ｔ ｒａｓ， ｉａ ｎ Ｂ６ｗａ ｒ ｐ ｄ ｂ ｅｓ—Ａｌ ｅ ｅ ｃ ｉｎ， ａｏ ｔ ａ ｉｎ ａ ｄ ｈ ｄ ｏｙ ｉ ｎ ８１ ６％ ｏ ｅ ａｌｙ ｅ ｄ ｒ ｄ ｒｒ ａ ｔｏ ｒ ｍａ ｉ ｔ ｎ ｙ ｒ ｌｓｓｉ ． ｚ ｏ ｖ ｒ ｌ ｉ ｌ ．Ｔｈ ｓ ｉ ｐ ｏ ｅ ｓｈ ｄ ａ ｖ ｎ ａ ｅ ｆｓｍｐ ｅ ｏ ｅ ａｉ ｎ， ｌｗ ｎ ｒｙ ｃ ｎ ｕ ｔ ｎ， ａ ｈ ｒｅ ｏ ｕ ｔｏ ｙ ｌ ｓ Ｓ ｔｗａ ｕ ｔｂｌ ｒ ｃ ｓ ａ ｄ ａ ｔ ｇ ｓ ｏ ｉ ｌ ｐ ｒ ｔ ｏ ｏ ｅ ｅ ｇ ｏ ｓ ｍｐ ｉ ｏ ｎｄ ｓ ｏ ｔｒｐｒ ｄ ｃｉ ｎ ｃ ｃｅ ， Ｏ ｉ ｓ ｓ ｉａ ｅ ｆ ｒｉ ｄ ｓｒａ ｐ ｌ ａｉ ｎ ｏ ｎ ｕ ｔｉｌａ ｐ ｉ ｔｏ ． ｃ Ｋｅ ｒ ｓ：ｖｔ ｍｉ ；Ｄｉｌ ｙ ｗｏ ｄ ｉ ａ ｎ Ｂ６ ｅ ｓ—Ａｌ ｅ ｅ ｃｉ ｎ；ａｏ ｔｚ ｔ ｎ；ｈ ｄ ｏｙ ｉ ｄ ｒ ｒａ ｔｏ ｒ ｍａ ｉａ ｉ ｏ ｙ ｒ ｌｓｓ
维生素B_6的合成研究进展_徐勇智
低、设备腐蚀严，重等缺陷，延用至 20 世纪 60 年代，逐渐被“噁 唑法”所取代。
图 1 维生素 B6 的结构
市场上，维生素 B6 主要以盐酸吡哆醇形式出售。维生素 B6 是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起有关键作用，因 此被广泛用于医药、食品及饲料添加剂等领域。
目前，工业上通常采用化学合成法生产维生素 B6 ，研究多集 中于“噁唑 法 ”合 成 工 艺 的 改 进。 其 它 如 微 生 物 法 亦 有 文 献 报 导，但尚未达到工业化应用。
Key words： vitamin B6 ； Diels － Alder reaction； cycloaddition reaction
维生素 B6 发现于 20 世纪 30 年代，属水溶性维生素。维生 素 B6 是易于相互转换的三种吡啶衍生物———吡哆醛、吡哆醇、 吡哆胺的总称，结构式如图 1 所示。
图 3 “噁唑法”合成维生素 B6 路线图
与“吡啶酮法”相比，“噁唑法”有了很大进步，但也存在一定 不足。例如噁唑中间体合成过程中用到有毒溶剂苯和强腐蚀性 的三氯氧磷，维生素 B6 粗品精制工艺较为复杂等。针对这些缺 陷，国内外进行了大量研究，并取得一些成果。
罗氏（ 上海） 维生素有限公司［7］经过多年研究，采用溶剂替 代技术，革除丙氨酸酯化阶段带水剂苯，开发了国内首条无苯维 生素 B6 生产工艺。新的无苯生产工艺减轻了生产对环境的影 响，改善了操作条 件，但 由 于 替 代 溶 剂 价 格 相 对 较 高，工 艺 复 杂 性增加，生产成本有所上升。
国内从 20 世纪 70 年代起开展“噁唑法”合成维生素 B6 的 研究，尤其是周后元等［4 － 6］在前人基础上进行改进，避免了原工 艺中五氧化二磷的使用，总收率较“吡啶酮法”收率提高近一倍， 推向生产后收率达 47% ，极大地促进了我国维生素 B6 工业的发
维生素B6合成工艺优化
维生素 B6合成工艺优化摘要：采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化制得N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯，再经环合、水解、萃取、蒸馏制得4-甲基-5-乙氧基噁唑酯，经皂化反应，脱羧、蒸馏制得4-甲基-5-乙氧基噁唑；最后与2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯经Diels-Alder反应制得维生素B6，总收率61.2%，（按照4-甲基-5-乙氧基噁唑计算，重量收率98.3%）此法成本低，操作简单，适应于工业化大生产。
关键词：维生素B6 4-甲基-5-乙氧基噁唑异丙基-1,3-二氧七环合成 Diels-Alder反应维生素B6合成路线中，采用噁唑法合成工艺是目前工业生产的首选方法，随着工艺的不断改进，总收率可达60%以上，依噁唑计算达到94-98%；文献[1]采用的是丙氨酸先和盐酸反应，在与草酸、95%乙醇在同一反应器与苯沸脱水，同步酯化，然后加无水碳酸钠脱去HCL，后与过量的草酸二乙酯进行草酰化生成N-乙氧草酰丙氨酸乙酯。
文献[2] 采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化制得N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯，不用盐酸成盐，减少盐酸对设备的腐蚀和投入，采用浓缩的办法回收溶剂后进行下步反应，同时也减少了三氯氧磷和三乙胺的用量。
文献[3] 维生素B6树脂法脱色工艺不成熟，工业化生产有较大难度。
本文采用采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化一锅法制备N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯，加苯三元共沸脱水，不使用盐酸，减少设备腐蚀的投入，减少加无水碳酸钠脱水步骤，采用浓缩、蒸馏的方法蒸除溶剂后精蒸后进行下步反应，减少了三氯氧磷和三乙胺的用量，提高了收率，得到满意的结果。
实验部分：第一部分：N-乙-氧草酰物制备：3L反应瓶，投料L-丙氨酸300g ，草酸490g，乙醇550ml，草酸二乙酯400ml,升温，搅拌，溶解，升温到90度，保温10个小时，溶液成澄清状态，无固体物。
保温结束，补加乙醇100ml和苯650ml，开始回流除水，36小时后，第二次加入草酸二乙酯550ml，继续回流除水4-5天，至反应液水分小于0.5%，为反应终点。
维生素b_6的合成工艺改进
维生素b_6的合成工艺改进维生素B6是一种重要的水溶性维生素，它在人体内发挥着多种功能，例如促进蛋白质代谢、神经传导、免疫调节等。
但是，人体无法自行合成维生素B6，因此必须通过食物或营养补充剂来获取。
随着人们对健康的重视，维生素B6的应用需求日益增加，因此如何改进维生素B6的合成工艺成为了当前的热点话题。
维生素B6的主要合成方法是通过化学合成来实现。
在这个过程中，用到的原材料主要是吡啶和4-氨基丁酸，通过多步反应，最终得到维生素B6。
但是，这种化学合成方法存在着许多问题。
首先，反应条件需要高温高压，反应时间长，生产成本较高；其次，该方法得到的维生素B6存在结晶不纯、质量不稳定等问题，不利于产品的质量控制。
因此，针对维生素B6的合成工艺，近年来研究人员进行了大量的探索和改进。
其中，生物合成方法是一种备受关注的新技术。
生物合成方法是利用微生物等生物体代谢合成目标化合物的方法。
相比于传统的化学合成方法，生物合成方法更具环保性、效率高、成本低等优势。
近年来，在维生素B6的生物合成方面，研究人员主要探索了两种途径：一是利用大肠杆菌等微生物通过代谢途径合成维生素B6的前体物质4-氨基丁酸，再通过后续反应得到维生素B6；二是通过利用酵母等微生物直接合成维生素B6。
在第一种途径中，研究人员主要针对4-氨基丁酸的生产进行了探索。
通过对大肠杆菌等微生物代谢途径的研究，研究人员发现，在适宜的条件下，通过改变代谢途径，可以使细菌代谢产物中含有更高浓度的4-氨基丁酸，从而为维生素B6的后续合成提供了更好的原料。
在第二种途径中，研究人员主要研究了酵母的维生素B6合成机制。
研究发现，酵母细胞内存在着多种参与维生素B6合成的酶，通过调节这些酶的活性，可以有效地提高维生素B6的合成效率。
此外，通过遗传工程等手段，研究人员还成功地构建了一些高效的维生素B6生产菌株，为维生素B6的生产提供了新的途径。
除了生物合成方法外，还有一些其他新技术也被应用于维生素B6的合成中。
吡啶酮法合成维生素b6工艺
吡啶酮法合成维生素b6工艺
吡啶酮法是一种常用的合成维生素B6（吡哆醛）的工艺。
该方法的具体步骤如下：
1. 首先，苯甲醛与吡啶在酸性条件下缩合生成吡哆醛的先体物质-吡啶酮。
2. 接下来，将吡啶酮在亲水溶剂中加入碱性条件下的氧化剂，如NaClO或KMnO4。
3. 在室温下搅拌反应1-2小时，使吡啶酮氧化为吡哆醛。
4. 将溶液中的沉淀通过过滤分离得到吡哆醛的产物。
5. 最后，可通过结晶纯化或进一步的化学反应，如磷酸化反应等，来合成维生素B6。
需要注意的是，吡啶酮法合成维生素B6的具体条件和步骤可能会因具体实验条件的不同而有所变化。
此外，该方法在工业生产中可能还会涉及其他的步骤和条件，以达到高效产出和纯化维生素B6的目的。
维生素B6片生产工艺验证方案及报告
维生素B6片生产工艺验证方案及报告* * * *制药厂目录1验证方案的起草与审批1.1 验证方案的起草1.2 验证方案的审批2 概述3 验证人员4 时间进度表5 验证目的6 工艺流程图7 有关的文件7.1 工艺规程7.2 标准操作程序7.3 质量标准8 验证内容8.1 收料8.2 粉碎、过筛工序8.3 称量、配料工序8.4 制粒工序8.4.1 干混过程8.4.2 制粒过程8.5 干燥工序8.6 整粒工序8.7 总混工序8.8 压片工序1 验证方案的起草与审批1.1 验证方案的起草1.2 验证方案的审批2概述* * * *片为本厂已生产多年的品种，目前搬到新厂房，使用新的设备、公用设施进行生产，为了保证产品质量，须对本品的生产工艺进行验证。
本方案使用同步验证的方式，因已具备下列条件：—生产及工艺条件的监控比较充分，工艺参数的适当波动不可能造成工艺过程的失误或者产品的不合格；—经多年生产，对产品工艺已有相当的经验及把握；—所使用的检验方法为中国药典规定的方法，可靠稳固。
本次验证是在新的厂房、设备、公用设施的验证合格的基础上对现行生产工艺过程的验证，计划在前三批产品的生产过程中实施。
3 验证人员工艺验证小组人员构成：4 时间进度表2001年11月03日至2001年11月14日完成各工艺因素验证2001年11月15日至2001年11月17日数据汇总及分析2001年11月17日至2001年11月20日完成工艺验证报告5 验证目的通过对* * * *片生产过程中存在的可能影响产品质量的各类工艺因素进行验证，证实在正常条件下，本品工艺处于操纵状态，且能够稳固地生产出符合质量标准要求的产品。
6 生产工艺流程原、辅料粉碎、过筛配料混合粘合剂制粒干燥整粒崩解剂、润滑剂总混压片塑瓶包装外包装成品入库7 有关文件7.1工艺规程：* * * *片生产工艺规程 TS-MF-008-007.2 标准操作规程：称量、粉碎、制粒、干燥、整粒、总混、压片等标准操作规程。
(整理)制药工艺设计VB6 Microsoft Word 文档 (2)
第一章工艺路线1.1工艺路线的选择1962年以来维生素B6的合成研究出现了新的突破，美国Merck公司和Roche 公司利用苏联学者在恶唑环的氮杂共轭二烯结构与亲二烯物进行Diels-Alderf 反应合成吡啶衍生物方面的成就，以4-甲基恶唑或4-甲基-5-乙氧基恶唑，与亲二烯物反应合成VB6，引起各国研究者的注意，其努力的结果使沿用30之久的吡啶酮合成法被淘汰。
据文献报道尚有一些不使用五氧化二磷的恶唑合成方法，经过几种方法的试探，最后选择以下合成工艺，并以特有的环合方法革新了恶唑的合成工艺。
1.2工艺流程简图第二章 物料衡算表1.酯草工序投料量一览表2.1酯化过程的物料衡算901000272.7330kg⨯=每天的生产力（24h ）： 272.7=11.3624kg h每小时的生产能力：依据本工艺流程，已知终产物中VB6的含量为99%，且终产物精制的收率按75%计算，而酯化过程收率按100%计算，草酰化收率为95%，而整个流程中的各步收率假设为90%，以此回推计算：414.001000217.21100089.09=13.76205.640.95153.60a kg ⨯⨯⨯⨯-=⨯⨯⨯氨基丙酸的进料量（0.9)酯化过程的物料衡算：按照已算出α—氨基丙酸的量和已知的投料比依次算出各物料的投料量： α—氨基丙酸的量=13.76kg/h盐酸（纯）=13.76×0.4990=6.87kg/h ； 31%的盐酸=22.13kg/h 含水22.13×69%=15.27kg/h乙醇（纯）=47.07kg/h ；95%乙醇=49.55kg/h 含水49.55×5%=2.48kg/h 苯=56.54kg/h 98%磷酸=0.46kg/h 含水 0.46×2%=0.0092kg/h由于酯化的收率被假设为100%，故以α—氨基丙酸为基准可算出出料量：13.76153.60==23.7289.09kg h⨯生成a-氨基丙酸乙酯盐酸盐26.3918.02==3.10153.60kg h⨯生成水6.87 5.63 1.24HCl kg h =-=剩余 =22.13-18.16=3.97k g h 含水盐酸 =47.07-7.11=39.69kg h 剩余乙醇 =49.55-7.48=42.07k g h 含水乙醇 =0.46kg h 剩余磷酸 =0.0092k g h 含水 =56.54k g h 苯表2.酯化反应釜物料进出平衡表：2.2草酰化过程的物料衡算：反应方程式：3225252532()2()CH NH HCl CHCOOC H C COOC H OOC H NaCO ∙++153.60 146.14 105.993252525222()22CH NHCOCOOC H CHCOOC H C H OH NaCl H O CO →++++217.21 46.07 58.44 18.02 44.01 进料（按照投料比和方程式）：=23.72a kg h -氨基丙氨酸乙酯盐酸盐 =13.760.8=11.0kg h ⨯碳酸钠 ==kg h ⨯草酸二乙酯13.76 6.783393.34 =56.54k g h 苯 =0.46k g h 磷酸出料：由于该步的收率为95%，计算如下：23.72217.21-=0.95=31.87153.60N kg h⨯⨯生成乙氧草酰丙氨酸乙酯-=23.720.05=1.19a kg h ⨯剩余氨基丙酸乙酯盐酸盐31.87146.14=93.34-=71.9217.21kg h⨯剩余草酸二乙酯 31.87105.99=11.0-=3.222217.21kg h⨯⨯反应后剩余碳酸钠31.8758.44==8.57217.21NaCl kg h⨯生成的量 231.8744.01= 3.222217.21kg h⨯=⨯生成CO 的量 31.8718.02= 1.322217.21kg h⨯=⨯生成水的量 31.8746.07= 6.76217.21kg h⨯=生成乙醇的量 =56.44kg h 苯 =0.46kg h 磷酸0.12105.99==0.17236.46kg h⨯⨯酯化过程剩余盐酸消耗该处剩余碳酸钠的量20.09,0.07NaCl kg h kg h同时生成和CO 量各为=-=k g h 碳酸钠最终剩余量 2.360.17 2.19表3.草酰化反应釜物料进出平衡表：第三章 热量衡算对于有传热要求的设备，热量平衡方程式为：123456Q Q Q Q Q Q ++=++ 1Q -物料带入到设备的热量2Q -加热剂或冷却剂传给设备和所处理物料的热量3Q -过程热效应4Q -物料离开设备所带走的热量5Q -加热或冷却设备所消耗的热量6Q -设备散失的热量3.1 Q1和Q2的计算14Q Q 首先计算和：0()PQ m T T C =⨯-⨯∑m kg -输入或输出的物料 P C kJ -物料的平衡比热容0T C -物料的温度 00T C -计算基准温度3.2 Q3的计算3Q 过程热效应3r pQ Q Q =+r r A A Q q G M =⨯化学反应热p Q 是状态变化热A G A -参与反应的物质量 kgr q kg mol-标准化学反应热A M A -物料的分子量3.3 Q5的计算5Q 是消耗在加热设备各个部件的热量521()i pi Q M T T C kJ=-∑i M kg-设备上部件的质量 o pi C kJ kg C-∙设备上部件的比热容02T C-设备上各部件的终温01T C-设备上各部件的初温3.4 Q6的计算6Q 设备向四周散失的热量的计算：3620()10W Q A at T T t kJ-=⨯⨯-⨯∑ 2A -设备散热表面积 m20)at W m C -∙散热表面向四周介质的联合给热系数， 02T C-设备各个部件的终温01T C -设备各个部件的初温01W T C-四壁向四周散热时的表面温度00T C-周围介质温度t -过程持续时间 s00005656456-10Q Q 和的确定根据工艺操作经验，（Q +Q ）一般为(Q +Q +Q )的5，4562,Q 只要算出Q 就可以确定（Q +Q ），从而算出。
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万方数据
２ 中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４，３５（１）
庚英（ 4） 粗品收率可达 82% 1 的精制收率因成品质量不一而相差较大 文献[1]
收稿日期：２００３－０６－３０ 作者简介： 陈天豪（ １ ９ ６ ９ ） 男 Ｔｅｌ： ０２３－８９０８９５０５ Ｅ－ｍａｉｌ： ｃｈｅｎｆｕ＿ｋｅｊｉ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
总工程师
从事药物合成研究
采用两次脱色一次无水乙醇重结晶 精制率 95% 含 量 熔点指标能达到药典标准 但外观和溶液色泽不 完全合格 工业上采用两次溶解脱色 滤液浓缩后在 无水乙醇中两次重结晶的方法生产 质量合格 但精 制率只有 84% 文献[3]中树脂法脱色工艺尚处于探索 阶段 目前工业化应用程度不高
ABSTRACT: An improved process of simultaneous esterification and acylation using L-alanine, oxalic acid, diethyl oxalate and ethanol in one pot to prepare the key intermediate of vitamin B6 ethyl N-ethoxyoxalyl-L-alaninate was described. Vitamin B6 was obtained in 54% overall yield based on the alanine.
诸多的维生素 B6（1）合成路线中 唑法合成工艺 是目前工业生产的首选方法
文献[1]采用丙氨酸先与盐酸成盐 再与草酸 95％ 乙醇在同一反应器中与苯共沸脱水 同步酯化 生成盐酸丙氨酸乙酯和草酸二乙酯 然后加无水碳酸钠 脱 HCl 游离成丙氨酸乙酯 再补加过量的草酸二乙 酯进行草酰化生成 N- 乙氧草酰丙氨酸乙酯（2） 文献[2] 采用 Ｌ－ 丙氨酸与工业盐酸成盐 蒸干盐酸所含的水分 后与乙醇在苯存在下脱水酯化生成 L- 丙氨酸乙酯盐酸 盐 再加无水碳酸钠游离成 L- 丙氨酸乙酯 以上工艺 及文献[1]中的三氯氧磷法制备4-甲基-5-乙氧基 唑（3） 具有独特的先进性 投产后取得很大的经济效益 但尚 存在一些不足之处
中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４，３５（１） １
Key Words: Vitamin B6; synthesis
万方数据
维生素B6的合成工艺改进
作者： 作者单位： 刊名：
英文刊名： 年，卷(期)： 被引用次数：
陈天豪， 李仁宝， 杨成 陈天豪,杨成(重庆市晨富科技有限公司,重庆,400039)， 李仁宝(中国科学院上海生化细胞所,上海,200031)
3.周后元;方资婷;叶鼎彝 维生素B6(口恶)唑法合成新工艺 1994(09)
引证文献(1条)
1.英智威.段梅莉.冀亚飞 盐酸吡哆醇的合成[期刊论文]-中国医药工业杂志 2009(2)
本文链接：/Periodical_zgyygy200401001.aspx
[3] 范云鸽 史作清 路延龄． 维生素 B6 树脂法脱色初探[J]． 应用化学 2000 17 4 456-458.
Improved synthesis of vitamin B6
CHEN Tian-Hao1, LI Ren-Bao2, YANG Wei1
(1. Chongqing Chenfu Science and Technology Co. Ltd., Chongqing 400039; 2.Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institute for Life Science, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031)
合成药物与中间体
维生素 Ｂ６ 的合成工艺改进
陈天豪 １ 李仁宝 ２ 杨 威 １
１．重庆市晨富科技有限公司 重庆 ４０００３９ ２．中国科学院上海生化细胞所 上海 ２０００３１ 摘要：用 Ｌ－ 丙氨酸与草酸 乙醇同步进行酯化和酰化制得 Ｎ－ 乙氧草酰 －Ｌ－ 丙氨酸乙酯 再经环合 脱羧制得 ４－ 甲基 －５－ 乙氧基 唑 最后与 ２－ 异丙基 －４，７－ 二氢 －１，３－ 二 庚英经 Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ 反应制得维生素 Ｂ６ 总收率 ５４ 此法成本低 适于工业化生产 关键词：维生素 Ｂ６ 合成 中图分类号：Ｒ９７７．２ ２ 文献标识码： Ａ 文章编号： １００１－８２５５（２００４）０１－０００１－０２
2h 进行芳构化反应 反应毕减压回收稀乙醇至物料呈
糊状 用 3mol/L HCl 约 350ml 调至 pH 1~1.5 升 温至 78~80 水解 1h 减压浓缩至物料基本蒸干 残
余物加 95% 乙醇 200ml 溶解后继续减压脱水至
干 再加入 95% 乙醇 100ml 室温放置过夜析晶
过滤 洗涤 干燥后得棕黄色鳞片状结晶 1 粗品
把上批回收的 4 投入反应瓶中 并补量至 1500ml
升温蒸除低沸物 至 150 后冷却 于 130 加入 3
100g 再升温至 150 并保温 15h 进行加成反应
反应毕减压回收过量的 4 至 130 /0.09MPa 无馏出液 剩余的粘稠物溶于乙醇 250ml 冷至 30 后加入
0.1%HCl 750ml 25 保温 15h 后升至 60 保温
环合和加成工艺 本文沿用文献[1]路线 但鉴于 文献[1]中草酰物和 唑酯的提纯制备都需要高真空蒸 馏 设备要求高 工业化难度大 本文改用浓缩方法 只蒸除其中的溶剂后即进行下步反应 同时减少了环合 剂 POCl3 和三乙胺用量 得到满意的结果(图 1)
按文献[1]操作制得 1 粗品 收率仅 78% 考虑到 Diels-Alder 加成时 2- 正丙基 -4,7- 二氢 -1,3- 二 庚英的 空间位阻和反应活性 改用 2- 异丙基 -4,7- 二氢 -1,3- 二
成熟 设备相对固定不易着手 本文工艺如投产成功 将有较
大效益 本刊欢迎此类来稿
参考文献
[1] 周后元 方资婷 叶鼎彝． 维生素 B6 唑法合成新工艺 [J]． 中国医药工业杂志 1994 25 9 385-389.
[2] 陈天豪 胡延维． （Ｓ）－（＋）－２－氨基丙醇合成工艺改进［Ｊ］． 中 国医药工业杂志 2001 32 7 322.
实验部分
N- 乙氧草酰 -L- 丙氨酸乙酯 2 将 L- 丙氨酸 60g 0.664mol 工业草酸 100g 0.79mol 和 95% 乙醇 300ml 依次加入 三颈瓶中 升温至 80~83 回流至完全溶解 加入草 酸二乙酯 120g 和苯 140ml 加热进行精馏脱 水酯化 直至塔顶分水器无水分出 料液中水分小于 0.1% 为止 回收苯 乙醇等溶剂至内温 135 为止 冷至 60 依次加入苯 160ml 和水 100ml 于 55~60 搅拌 2min 静置后分除水层 内含未反应 的草酸和丙氨酸 有机层常压回收苯 再减压回收过 量的草酸二乙酯 供下批套用 至 150 /0.098MPa 止 得棕红色油状透明液体 2 １４４ｇ，９６％ 文献[1] 8 8 .1 % 含量 9 6 % U V 法 4- 甲基 -5- 乙氧基 唑 3 于三颈瓶中依次加入甲苯 700ml 2 213g 0.94mol 三氯氧磷 150g 0.98mol 和三乙胺 500ml 于 80~85 搅拌反应 10h 冷至 50 逐渐加水 400ml 并控温于 50~55 搅拌 15min 静 置后分层 水层用甲苯 400ml 提取后 加液碱 调至 pH 12 蒸馏回收三乙胺 合并有机层和甲苯提 取液 用水 200ml 2 洗涤 减压蒸馏回收甲 苯 至 140 /0.08MPa 无甲苯馏出为止 冷却 得 棕褐色液体 18 5g 加入 2 0% 液碱 27 0m l 搅拌 30min 复测 pH 在 12 以上 减压蒸馏乙醇和水 约 180ml 物料呈糊状后冷至 30 用 5mol/L 盐 酸溶液调至 pH 2.0~2.5 升温至 65~70 脱羧 直至 无 CO2 气体产生为止 用液碱调至 pH8 水蒸汽蒸 馏 收集 95~100 馏出液 分除水层 油层先常压 蒸除低沸物 再减压蒸馏 收集 50~70 /0.098MPa 馏份 得无色澄清液体 3 （９２ｇ， ７６．５％） （文献[1] 81%） 含量 99.5% GC 法 维生素 B6 1
晶 转至蒸馏水 400ml 中 加入活性炭 8g 于 80 保
温 30min 进行第三次脱色 过滤 滤液浓缩后冷却析
晶 过滤 滤饼用少量 95% 乙醇洗涤 烘干后得白色
粒状 1 纯品 88.7g 精制率 89% 产品质量符合 BP98 和 USP24 版标准
编者按 对重大产品的工艺改进有相当难度 因工艺已
本文采用价格更低 由生物酶转化工艺生产的 L丙氨酸 与草酸在乙醇中生成 L- 丙氨酸草酸盐 然 后加苯进行共沸脱水 同时发生乙酯化和草酰化 一 步生成 2
新工艺不需先用盐酸成盐 也就免去无水碳酸钠 作为去酸剂 生产过程中酯化时无盐酸与设备相接触 减少了腐蚀和设备投入 为提高收率 本文加入过量草 酸二乙酯 以确保草酰化反应完全
134g 82
含量 9 8 . 5 % G C 法
精制 取粗品 100g 前一批的一 二次结晶母
液 第三次脱色用的回收活性炭 蒸馏水 100ml 于
80 溶解脱色 30min 过滤 滤液再加入活性炭 8g 于
80 保温 30min 进行第二次脱色 过滤后浓缩至物料 表面有结晶析出 冷却析晶 过滤得类白色颗粒状结
中国医药工业杂志 CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS 2004,35(1) 1次