心肌细胞离子通道及药物选择
离子通道和心脏疾知识讲解
（五）离子通道在生命科学中的作用
1、通道与疾病
通道亚单位的
基因突变或表 达异常
结构或 功能异常
如:氯离子通道疾病(囊性纤维化病)
离子通道的功能减弱 或增强，导致机体生 理功能紊乱
因基因突变 氯离子通道的缺陷 必将影响外分泌腺 导管上皮细胞膜对 氯离子的通透性减 低，从而导致囊性 纤维化病的出现
北欧人群中致死性隐性遗传 氯离子通道疾病----囊性纤维化病
快钠通道：少量钠通道开放，钠离子循电化学梯度内流，达到快钠 通道的阈电位时快钠通道开放，钠离子大量内流，导致膜的去极化。 去极化反而又促进快钠通道开放，钠离子内流。当达到钠平衡电位 时，钠离子流动结束。快钠通道可被河豚毒选择性阻断。
慢钠通道：失活很慢，存在于心肌细胞中
Ito通道：激活道：
内向整流钾通道Ik1：没有门控，不受膜电位的控制，也不受激动剂的 控制，开放程度受膜电位影响。静息电位的膜电位水平，处于开放状 态钾离子经此通道外流，是细胞膜内负电，膜外正电的基础；静息电 位基础上，如果膜电位进一步超极化，细胞膜内电位更负，那么钾离 子顺此通道内流，超极化越大，内流越多；静息电位基础上，去极化 时，钾离子却不能成比例外流，而是去极化时该通道通透性降低，钾 离子外流减少，当膜电位去极化到-20mV时，钾离子外流量几乎为零。 这种现象的原因是：膜电位去极化时，细胞内的镁离子和多胺类物质 （如腐胺，亚精胺，精胺）移向该通道，堵塞所致；当膜电位复极化 到接近静息电位时，内向整流现象解除。
常染色体隐性遗传病：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致 慢性阻塞性肺疾病和胰腺功能不全, 表现为慢性咳嗽、反复 发作的难治性肺部感染等.
2、离子通道与药物研发
5000个潜在药 物靶标中，离子 通道类药物靶点 大约占15%。首次 发现天然的钙通 道阻滞剂Rb1，现 在正在研发阶段。
离子通道在药物研发中的作用
离子通道在药物研发中的作用离子通道在药物研发中起着重要的作用。
离子通道是细胞膜上的蛋白通道，可以对特定离子的流动进行调节，从而控制细胞内外的离子平衡和电势差。
这些离子通道参与了多种细胞的生理过程，包括细胞兴奋性、转运、分泌等。
因此，离子通道成为许多药物靶点的研究对象之一。
一、离子通道与兴奋性药物研发离子通道在细胞的兴奋性活动中发挥着重要的作用。
例如，钠通道参与了神经细胞的动作电位传导，而钙通道则参与了神经递质的释放和肌肉的收缩。
因此，研究离子通道的功能和调节机制，有助于发现新型的兴奋性药物。
1.钠通道药物：纳洛酮是一种广泛应用于临床的麻醉药和止痛药物，它通过阻断神经元膜上的钠通道，减少神经冲动的传导，达到止痛的效果。
2.钙通道药物：有些心脏病可以通过调节心脏细胞内钙离子平衡来治疗。
例如，钙通道阻滞剂硫氮平（Verapamil）可以抑制心脏细胞内钙离子的进入，减少心脏肌肉的收缩力，从而减轻心脏负荷，治疗心绞痛和高血压等疾病。
二、离子通道与转运药物研发离子通道不仅参与细胞内外离子平衡的调节，还参与许多物质的跨膜转运。
研究离子通道的功能和调节机制，有助于发现新型的转运药物。
1.钾通道药物：某些心律失常可以通过调节心肌细胞内外的钾离子平衡来治疗。
例如，氨碘地平是一种广泛应用于临床的抗心律失常药物，它通过阻断心细胞上的快速激活钾通道，延长动作电位的持续时间，减少心脏的兴奋频率，达到抗心律失常的效果。
2.钙通道药物：钙通道参与许多细胞内钙离子的调节和转运。
一些药物通过调节钙通道的功能和表达水平，来治疗一些心血管疾病和神经系统疾病。
例如，二甲基硫酮（DMSO）是一种广泛应用于临床的解痉药，它通过增强神经元膜上的钙离子通道的激活，增加细胞内钙离子的浓度，从而减少神经系统中的兴奋，达到解痉的效果。
三、离子通道与分泌药物研发离子通道在细胞内外物质的分泌过程中起着重要的作用。
研究离子通道的功能和调节机制，有助于发现新型的分泌药物。
心肌细胞离子通道的研究进展
ｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ）或外 向背 景钾 电 流（ｏｕｔｗａｒｄ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ 有钙通道 的激 活并不 足以激 活Ｉ 。另一种是慢激活氯离子流 ，它 只是
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ），简称 Ｉ ，。该电流具有 以下特点 ：（１）有时 间依赖 性激 在细胞 内钙瞬流很 大时才 出现，这两种 电流是否通 过同一种氯 通道，尚
酮 对于 这种持久 的 Ｎａ 电流 的阻滞作用 强于对 ０相瞬 时 Ｎａ 电流 ，这种
四 、ＣＩ－通 道
作用 在一定程度上解 释了胺碘酮在治疗心律 失常时产生负性肌力 和诱
过去人们曾认为 ，氯 电流在心脏 的电生理方面所起 的作用不 大，特
发尖端 扭转型室速（Ｔｄｐ）较少 的原 因。 目前 ，尚不清楚这种持久 的电流 别是 曾认 为是 一种氯电流的 Ｌ 被确认为是一种钾 电流 以后 。近年来，许
活 和失 活 ；（２）Ｉ ，通 道密 度在 心室肌 细胞 比在窦 房结 和房 室结 大 ｌＯ～ 待进 一步 研究 。最 近在小 鼠心 房和 心室 中记 录到类 似于 ＣＩＣ～３的 电
１００倍 ，在 分 离的单 个 心房肌 细胞 和心 室肌 细胞上 ，其 Ｉ 通 道特性 不 同 ，这种差 异可 以说 明这两 种细胞 动作 电位 曲线形 态 的不 同 ；（３）Ｉ 电 流主要 参与心房肌 、心室肌静息 电位 的形成 ，并直接影 响动作 电位的平
瞬时钠 通道 和持久 钠通道 。持久钠 通道又 称慢钠 通道，激 活所需要 的 道 电导较小 ，其活 动形式也 为簇 状开放 ，且大 多集 中在阶跃 命令 的早
电压较低 、失活的速度 慢 ，参与维持心 肌动作 电位 （ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＡＰ） 期 ，是激活 电位较低 、失活速度快 的电压依赖 性钙通道 ，具 有对组织选
心肌细胞 离子运输
心肌细胞离子运输
心肌细胞在心脏收缩和舒张的过程中，离子运输是非常重要的。
下面是心肌细胞中主要的离子运输过程：
钠离子（Na+）：心肌细胞内外浓度差异导致钠离子会从细胞外部向内部扩散，这个过程需要依赖Na+/K+泵和钠离子通道。
在心肌细胞的肌动蛋白激活和收缩期，钠离子通道会打开，使钠离子快速进入心肌细胞，引起细胞膜电位的快速上升。
钾离子（K+）：心肌细胞中的钾离子主要是通过K+离子通道和Na+/K+泵进行运输。
在心肌细胞的舒张期，钾离子通道会打开，使钾离子快速从心肌细胞内部流出，引起细胞膜电位的快速下降。
钙离子（Ca2+）：钙离子在心肌细胞中是一个重要的信号分子，通过Ca2+通道和Ca2+-ATP 酶进行运输。
在心肌细胞收缩期，钙离子通道会打开，使钙离子进入心肌细胞，与肌球蛋白结合，促进心肌细胞的收缩。
氯离子（Cl-）：心肌细胞中的氯离子主要通过Cl-通道进行运输。
在心肌细胞的舒张期，氯离子通道会打开，使氯离子快速进入心肌细胞，帮助细胞膜电位的下降和肌肉的松弛。
总之，心肌细胞中的离子运输对于心脏的正常收缩和舒张起着至关重要的作用，通过细胞膜上的各种离子通道和运输蛋白的作用，使得心肌细胞内部和外部的离子浓度得以平衡，实现心肌细胞的正常功能。
心肌细胞的离子通道与药物的选择总结
心律失常发生的机制
（4）.后除极分为两类，早后除极和迟后除 极。是心肌尚未完全复极时出现的去期 极，主要由于Ca2+内流所致。
钙拮抗药可阻断慢钙通道，抑制Ca2+ 内流，消除心律失常。 利多卡因能促进3期K+外流，加速复极 过程，可防止发生早后除极 (图19-3)。
心律失常发生的机制
图19-3早后除极与触发活动
心肌细胞膜的离子通道种 类、结构及功能
通道的类型(Different types of ion channel )
配基门控通道(Ligand-gated ion channels)
电压门控通道(Voltage-gated ion channels)
机械敏感离子通道(Mechanosensitive ion channels)
心律失常发生的机制
B、迟后除极 -出现在完全复极后舒张早期。
其发生机制可能是由于细胞内Ca2+超负荷， 而引起短暂Na+内流所致 (图19-4)。
心律失常发生的机制
图19－4迟后除极与触发活动
心律失常发生的机制
2、冲动传导障碍 心肌冲动传导障碍除可引起部分或完全传导阻 滞外，尚可引起折返激动 (reentry)。 折返激动是引起早搏、心动过速、扑动和颤动 的原因。折返激动的形成，除因在心肌病变部位 发生单向传导阻滞外，尚因有效不应期的缩短和心 肌组织存在环形通路。
心肌细胞膜的离子通道种类、结构 及功能
钾通道：分为二个不同类型，即电压门 控钾通道（K）和内向整流性钾通道 （KI），其中对KI 3相复极时为K，维持 静息膜电位为KI。其中KI在解释LQTS和3 类抗心律失常药物机制中有重要作用。
心肌细胞膜的离子通道种类、结构 及功能
心血管系统离子通道类型
心血管系统离子通道类型
心血管系统中的离子通道是调控心脏和血管平滑肌细胞电生理活动的关键结构，主要包括以下几种类型：
1. 电压门控钙通道（Voltage-gated calcium channels, VGCCs）：如L型、N型、T型和P/Q型，其中L型在心血管系统中尤其重要，负责触发心肌收缩和调控血管张力。
2. 电压门控钾通道（Voltage-gated potassium channels, VGKC）：参与心肌复极过程和调节心脏自律性。
3. 配体门控通道（Ligand-gated ion channels）：如某些受体偶联通道，如乙酰胆碱受体通道，可影响心脏和血管功能。
4. ATP敏感型钾通道（ATP-sensitive potassium channels, KATP channels）：如硫化氢可调节此类通道，影响心肌细胞的电生理状态和血管舒缩。
这些离子通道受到药物和其他信号分子的影响，通过开闭改变细胞膜电位，进而影响心脏搏动、传导及血管舒缩功能，是心血管系统药物研发的重要靶点。
离子通道在药物研发中的作用和应用
离子通道在药物研发中的作用和应用随着科技水平的不断提高和人们对生命科学的持续关注，药物研发已经成为人们关注的热门话题。
离子通道作为生命活动中重要的调节因子，近年来逐渐成为药物研发的新领域，成为一些药物的目标靶点。
离子通道药物是指通过作用于离子通道引发的生物化学反应来治疗疾病的药物，其研究和应用已经成为当今药物研发中的一大热点。
一、离子通道的概念与分类离子通道是指在细胞膜上的蛋白质通道，承载细胞内外的离子交换，可以调节细胞电位、代谢和神经传导等功能。
根据其结构和功能的差异，离子通道可以分为钾、钠、钙等多种类型。
其中，钾离子通道被认为是研究最为深入的一类离子通道，对人类健康和疾病具有广泛的调节作用。
二、离子通道在药物研发中的作用1.离子通道药物的研制离子通道药物是指通过作用于离子通道引发的生物化学反应来治疗疾病的药物，其研制过程需要进行离子通道的筛选和药效评估。
一些已上市的离子通道药物如心律平、利多卡因、肌肉松弛剂等都是通过对离子通道的特异性作用而展开的临床研究和应用。
2.新药开发的新靶点离子通道在人体内起着诸多调节和控制作用，其中一些离子通道异常可能会导致疾病的产生。
若针对这些异常的离子通道进行药物设计，就可以研制出专门用于治疗疾病的新药物。
比如，针对心肌细胞膜离子通道的药物，就可以治疗某些心血管疾病。
三、离子通道药物在临床应用中的意义离子通道药物已经成为了很多疾病治疗的有力工具，且疗效显著。
比如，心律平可以治疗一些心律失常，能够在原有的心脏节律基础上增加可控性，并减少复杂性；而利多卡因既可用于局麻，也可用于心脏麻醉，对于减轻心肌梗塞的不良反应也有很好的缓解作用。
这些离子通道药物的出现，对于一些无法通过传统治疗方式进行改善的病患来说，是一个福音。
四、离子通道药物的发展和应用前景由于离子通道药物对多种疾病治疗具有显著的疗效，因此其发展和应用前景十分广阔。
人们可以通过对离子通道进行更深入的研究和理解，发现更多的靶点，研制出更为专业的离子通道药物。
心肌细胞电活动的三个过程
心肌细胞电活动的三个过程
心肌细胞电活动的三个过程分别是离子通道开放、离子通道关闭和电
位恢复。
这些过程密切影响着心肌细胞的兴奋性和传导性，维持了心
脏的持续准确的跳动。
一、离子通道开放
在心脏动作电位的上升期间，钠通道迅速开放，导致钠离子进入心肌
细胞内部，这被称为钠电流。
这导致细胞内电位的快速增加。
随后，钙通道也会开放，导致钙离子流入细胞内部。
这被称为钙电流，与钠电流共同导致细胞内电位的不断升高直到达到峰值。
二、离子通道关闭
一旦心肌细胞达到峰值，钠通道和钙通道都会迅速关闭，细胞内电位
开始下降。
与此同时，钾通道也会开放，导致钾离子外流，称为钾电流。
这个过程持续了长达数百毫秒。
三、电位恢复
当心肌细胞内部的电位回到静息状态时，离子通道将再次关闭，而细
胞内离子的浓度也将逐渐回到原来的水平。
这个过程被称为电位恢复
或者复极化。
总的来说，这三个过程组成了心肌细胞电活动的基本过程。
任何一个
环节出现问题都可能导致心律失常和其他心脏疾病的发生。
因此，研
究这些过程的机制和调节是非常重要的，特别是在治疗心脏病的过程中。
总结起来，心肌细胞的电活动过程可以分为三个基本步骤：离子通道
开放、离子通道关闭和电位恢复。
这些过程合作组成了心脏动作电位，不断地维护着心脏的持续跳动。
通过加深对这些过程的了解，有助于
更好地治疗心脏相关疾病，从而改善人们的生活质量。
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心肌细胞膜的离子通道种类、结 构及功能
钙通道：，由四个亚单位组成。功能为 调节进入细胞内钙离子。钙离子开放和 关闭是连续的猝发状活性，在除极过程 中钙离子流发生在一定时间内（时间信 赖）和一定的电压（电压信赖）。跨膜 的螺旋结构可能是钙阻滞剂的结合位点。 双氢吡啶类、维拉帕米和地尔硫卓分别 结合于通道的N、V、D点。心血管系统 二个类型通道：T和L型。
closing of a channel involves) conformational change • 离子通过离子通道是被动移动( Flux of ions through the channel is passive)
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞膜的离子通道种 类、结构及功能
通道的类型(Different types of ion channel )
心肌
心肌细胞电生理概论
心肌细 胞
工作细胞
快反应细胞 自律细胞
慢反应细胞
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞电生理概论
静息膜电位:位于细胞膜上钠-钾泵主动转 运钾离子进入细胞内造成细胞内钾远高 于细胞外,而细胞外钠离子高于细胞内,由 于细胞膜对钾离子具有相对高的通透性, 由此钾离子跨过细胞膜,把带负电荷的阴 离子留在细胞内,细胞膜变成带静息电位 差的极化状态。表现为内负外正。
心肌细胞的动作电位
0期－快Na＋通道被激活：大量Na＋ 内流0期上 升最大速度 (Vmax)表示兴奋传导
速度。 1期－ (复极早期)短暂K＋外流(Ito)。 2期－(平台期)L型Ca2+内流；Na＋慢通道内流； 钾外流 ； Na ＋ -Ca2 ＋交换。 3期－ (复极末期) K＋ 外流增多。 4期－ (静息期)此期心肌细胞膜上
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞膜的离子通道种 类、结构及功能
Resting
Activated Inactivated
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞膜的离子通道种类、 结构及功能
钠通道:0相除极由钠通道开放引起,电压 达-60mv时激活,除极第一毫秒内钠流(INa) 快速进入细胞内,但失活门关闭Ina下降缓 慢。存在三种状态：静息态、激活态、 失活态。
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞的动作电位
1.心肌细胞RP: 心肌细胞在静息期，细胞膜的两侧呈内负
外正极化状态，所测的电位差为静息膜电位 2.心肌细胞的动作电位（AP）:
(1)快反应细胞;由Na+内流所致;去极迅速， 传导速度快，静息电位高 (-80一-95mV)，属 快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞的动作电位
(2)慢反应细胞:由Ca2+内流而致，去极速度慢， 传导速度亦慢，静息电位低 (-50～ - 70mV)， 其动作电位称为慢反应电位 (图19-1)。 3.AP分为5期 即0、1、2、3、4期。0期为去极过程， 1、2、3期为复极过程。
心肌细胞离子通道及药物选择
配基门控通道(Ligand-gated ion channels)
电压门控通道(Voltage-gated ion channels)
机械敏感离子通道(Mechanosensitive ion channels)
磷酸化敏感离子通道(Phosphorylation sensitive ion channels)
可见心肌电活性由5种不同类型的离子流 组成
（向上为外向电流，向下为内向电流）
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞膜的离子通道种 类、结构及功能
离子通道是跨膜蛋白组成的孔道，允许 高度选择性离子通过，存在二种状态 （开放和关闭状态）。
模式：有二个阀门，激活阀门和失活阀 门，都开放，离子才能通过。
心肌细胞的离子通道与药物 的选择
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞的离子通道与药 物的选择
心肌细胞的电生理基础 抗心律失常药物 离子通道疾病及药物的选择。
心肌细胞离子通道及药物选择
二. 心肌细胞电生理基础
心肌细胞电生理概论 心肌细胞的动作电位 心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功
能 心律失常发生的机制
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞膜的离子通道种 类、结构及功能
Ion channels are membrane spanning proteins
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞膜的离子通道种 类、结构及功能
Opening and closing of channels requires conformational change
心肌细胞离子通道介入治疗基于临床电生理发展 70年代初用于临床，已成熟 2. 药物治疗基于细胞和分子电生理发展 80年代开始，发展较快
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞电生理概论
1心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌
神经原细胞 细胞
骨骼肌细胞
心肌细胞离子通道及药物选择
孔蛋白(Porins)
心肌细胞离子通道及药物选择
☺
心肌细胞膜的离子通道种类、结 构及功能
Na+
IV III
I
II
心肌细胞离子通道及药物选择
☺ 心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能
钠通道结构示意图
S5/S6 loop – related to ion selectivity S4 – related to voltage sensing
Na＋ -K ＋泵工作。
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞的动作电位
不同的心肌细胞表现不同的动作电位
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞的动作电位
不同的动作电位来自不同的离子流 (浦氏纤维)
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞的动作电位
起搏细胞离子流
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞的动作电位
心肌细胞离子通道及药物选择
心肌细胞膜的离子通道种 类、结构及功能
Extracellular K+ ClNa+
Ca++ Na+
Na+
Na+
K+ Cl-
Ca++
心肌细胞离子通道及药物选择
K+
ATP
K
+
ATP
心肌细胞膜的离子通道种 类、结构及功能
Properties of ion channels
离子通道的特征(Common features of ion channels) • 跨膜蛋白( Membrane-spanning proteins) • 开放和关闭是构象发生改变引发(Opening and