外用制剂药物动力学 ppt课件
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药物动力学
药物动力学药物动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的学科，它对药物在人体内的行为进行定量研究，为合理用药提供科学依据。
药物的吸收过程药物在体内的吸收途径药物可以通过口服、注射、吸入、外用等方式进入体内，其中口服是最常见的给药途径。
影响药物吸收的因素药物的理化性质、给药途径、药物的制剂形式、肠道内容物的影响等都会影响药物的吸收速度和程度。
药物的分布过程药物在体内的分布药物在体内主要通过血液输送到各组织器官，分布到组织器官的速度和程度取决于药物的脂溶性、离子性等因素。
影响药物分布的因素药物与血浆蛋白结合的程度、血流动力学、血-脑屏障等因素都会影响药物在体内的分布。
药物的代谢过程药物的代谢目的药物代谢是为了加快药物的排泄，使药物更容易从体内排除。
代谢通路药物代谢主要通过肝脏中的细胞内酶系统完成，包括细胞色素P450等。
药物的排泄过程药物的排泄途径药物主要通过肾脏排泄，也可通过胆汁排泄、乳汁排泄等途径。
影响药物排泄的因素肾功能状态、药物的分子大小、极性等性质都会影响药物在体内的排泄速度。
药物动力学参数表述药物动力学的参数有哪些常用的药物动力学参数包括药动学半衰期、药物清除率、生物利用度、药物浓度-时间曲线等。
参数的意义这些参数能够定量描述药物在体内的行为，为临床用药监测和药物研发提供参考。
药物动力学在临床上的应用用药策略制定根据药物的动力学特点，制定合理的用药策略，包括给药途径、用药剂量等。
临床用药监测通过监测药物浓度，根据药物动力学参数进行用药调整，确保疗效和安全性。
结语药物动力学是研究药物在体内行为的重要学科，对于提高药物治疗效果，减少不良反应具有重要意义。
科学掌握药物动力学知识，有助于提高临床用药的合理性，实现个体化用药的目标。
[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT
![[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/e7f2401667ec102de2bd89d4.png)
三、设计方法
• 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况 下，采用两制剂双周期交叉试验设计，以 减少不同试验周期和个体差异对试验结果 的影响。 • 受试者按随机原则分成两组。一组受试者 先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一 组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。通常应间隔 1周或2周。半衰期长的药 物，需有更长的间隔时间。
表1-3
日内变异
加样浓度 (mg·L) 0.26 0.29 0.22 检出浓度 0.24
精密度试验
日间变异
9.84 9.10 10.22 10.27 19.68 20.49 19.03 21.08 0.26 0.29 0.25 0.30 9.84 9.72 9.38 9.21 19.68 21.54 19.56 18.26
3P87/3P97（practical pharmacokinetic program)
• 国家药品评审中心组织 • 中国药理学会数学专业委员会编制 • 国内应用最广 • 可处理各种途径的线性和非线性药动学模 型
• 主要功能：
可处理不同房室数的各种线性和非线性药动学 模型的时间血浓数据，并打印药动学参数及各 种图表 计算机自动给出可能的房室数及权重系数的计 算结果 对多剂量组数据进行批处理及统计分析 用户可自定义房室模型、权重系数、计算方法、 收敛精度、初始值等进行研究分析 提供12种模型，其中9种属于一级速率消除的 线性房室模型，3种属于M ichaelisMenten消除的一房室非线性模型
§2 临床前药代动力学研究
1．研究目的： • 了解新药在体内动态变化规律，阐明ADME过程。 • 为药理毒理研究中的安全性与有效性提供依据。 2、检测方法： • 建立检测方法要求同上！ • 放射性核素标记药物，用前要进行纯度检查，放化纯度 >95% • 标准曲线与线性范围： – 要指明药物的化学纯度 – 要制备药物在不同生物介质中的标准曲线。 – 在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于 70％。
生物药剂学与药物动力学课件
生物药剂学与药物动力学
2288
➢辅料
稀释剂
分散、吸附
粘合剂
延缓崩解
崩解剂
溶出
润滑剂
疏水性 崩解、溶出
表面活性剂 促进、延缓吸收
生物药剂学与药物动力学
2299
➢工艺
提取精制：有效成分的质量、数量 制备工艺：有效成分的分散状态 成型工艺：有效成分的释放、溶出
生物药剂学与药物动力学
3300
影响胃肠道吸收的因素
小肠表面积极大，即使是弱酸药物，吸收仍然较好
酸酸碱碱促吸收
生物药剂学与药物动力学
2020
影响因素（二）:药物因素
➢2.溶出速度
--固体制剂 崩解(分散) 溶出 吸 收
--溶出是难溶性药物的限速过程
生物药剂学与药物动力学
2211
溶出方程（Noyes－ Whitney方程）
ddct S•K•Cs
影响因素：减小粒径 升高温度 振摇或搅拌 改变pH 成盐
生物药剂学与药物动力学
2222
影响因素（二）:药物因素
➢3.粒径
粒径↓，比表面积↑，溶出速度↑，吸 收↑
使难溶性药物吸收增加
生物药剂学与药物动力学
2233
影响因素（二）:药物因素
➢4.多晶型
熔点 溶解度 溶出速度 吸收 稳定性
稳定 高
小
型
亚稳 定型
• 胞饮、吞噬
生物药剂学与药物动力学
9
三、影响胃肠道吸收的因素
生理因素 药物因素 剂型因素
机体生物因素 药物理化性质
生物药剂学与药物动力学
1100
影响因素（一）
生理因素
1.胃肠液pH值 2.胃排空 3.胃肠蠕动 4.食物 5.循环系统 6.胃肠分泌物及粘膜内的代谢
药物代谢动力学(第六章)非房室模型PPT课件
02
房室模型适用于药物分布较为局限、消除较快的情况，而非房室模型则更适用 于药物分布广泛、消除缓慢的情况。
03
非房室模型可以更准确地描述药物在体内的实际过程，因为它避免了房室模型 对药物分布的简化假设。
应用场景与优势
应用场景
非房室模型适用于研究那些在体内分布广泛、消除缓慢的药物，如某些抗生素、抗癌药 物等。它也适用于研究药物在特殊生理状态下的动力学行为，如新生儿、老年人、疾病
03
非房室模型的数学表达
微分方程与差分方程
微分方程
描述药物在体内的动态变化，通过建立药物浓度与时间的关系式来描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过 程。
差分方程
将时间离散化，通过建立药物浓度在不同时间点的关系式来描述药物在体内的动态变化。
模型的数值解法
离散化方法
将微分方程或差分方程进行离散化，将连续的时间变量转换为离散 的数值，通过迭代或直接计算求解模型。
03
02
分布容积
描述药物在体内的分布情况，反映 药物在体内的分布范围。
排泄速率常数
描述药物从体内排出的速率，反映 药物的排泄能力。
04
04
非房室模型在药常数（Ka）： 预测药物在体内的吸收速 度。
药物消除速率常数（Ke）： 预测药物在体内的消除速 度。
复杂药物制剂的模型建立
1 2 3
概述
复杂药物制剂如纳米药物、脂质体等具有特殊的 物理化学性质，其药物代谢动力学行为与传统药 物有所不同。
具体方法
针对复杂药物制剂的特点，需要建立特定的药物 代谢动力学模型，以准确描述其在体内的吸收、 分布、代谢和排泄过程。
发展趋势
随着新药研发中对药物制剂的要求越来越高，复 杂药物制剂的模型建立将成为研究热点。
药物制剂学PPT课件
体内实验
利用动物模型，对新药制剂进行药效学评价，包括抗肿瘤、抗炎、 抗病毒等方面的研究。
临床试验
在人体上进行新药制剂的药效学评价，验证其在人体的疗效和作 用机制。
新药制剂的安全性评价
毒理学研究
对新药制剂进行急性毒性、长期毒性、致畸、致突变 等方面的毒理学研究，评估其安全性。
免疫学研究
研究新药制剂对免疫系统的影响，评估其免疫原性和 安全性。
干燥技术
干燥是将药物原料去除水分的过 程，涉及到干燥设备、干燥工艺 等方面的技术。
药物制剂的质量控制
药物制剂的质量控制概述
药物制剂的质量控制是确保药物制剂质量的重要 环节，包括原料药质量控制、中间体质量控制、 成品质量控制等方面的内容。
中间体质量控制
中间体是药物制剂制备过程中的中间产物，其质 量对最终成品的质量有重要影响。因此，对中间 体的质量控制也十分重要，需要对其成分、晶型 等方面进行检测和控制。
原料药质量控制
原料药是药物制剂的主要成分，其质量直接影响 到药物制剂的质量。因此，对原料药的质量控制 至关重要，需要对其纯度、稳定性等方面进行严 格控制。
成品质量控制
成品是最终的药物制剂产品，其质量需要符合国 家药品质量标准。因此，对成品的质量控制至关 重要，需要进行全面的检测和评估，以确保其安 全性和有效性。
临床前研究
进行新药制剂的药效学和安全性评价 ，为新药进入临床试验提供依据。
临床试验
按照国家规定进行新药制剂的临床 试验，验证其疗效和安全性。
新药注册
完成临床试验后，申请新药注册， 获得新药证书和生产批件。
新药制剂的药效学研究
体外实验
通过细胞培养、酶活性测定等手段，研究新药制剂对靶点的作用 机制和药效。
利用动物模型，对新药制剂进行药效学评价，包括抗肿瘤、抗炎、 抗病毒等方面的研究。
临床试验
在人体上进行新药制剂的药效学评价，验证其在人体的疗效和作 用机制。
新药制剂的安全性评价
毒理学研究
对新药制剂进行急性毒性、长期毒性、致畸、致突变 等方面的毒理学研究，评估其安全性。
免疫学研究
研究新药制剂对免疫系统的影响，评估其免疫原性和 安全性。
干燥技术
干燥是将药物原料去除水分的过 程，涉及到干燥设备、干燥工艺 等方面的技术。
药物制剂的质量控制
药物制剂的质量控制概述
药物制剂的质量控制是确保药物制剂质量的重要 环节，包括原料药质量控制、中间体质量控制、 成品质量控制等方面的内容。
中间体质量控制
中间体是药物制剂制备过程中的中间产物，其质 量对最终成品的质量有重要影响。因此，对中间 体的质量控制也十分重要，需要对其成分、晶型 等方面进行检测和控制。
原料药质量控制
原料药是药物制剂的主要成分，其质量直接影响 到药物制剂的质量。因此，对原料药的质量控制 至关重要，需要对其纯度、稳定性等方面进行严 格控制。
成品质量控制
成品是最终的药物制剂产品，其质量需要符合国 家药品质量标准。因此，对成品的质量控制至关 重要，需要进行全面的检测和评估，以确保其安 全性和有效性。
临床前研究
进行新药制剂的药效学和安全性评价 ，为新药进入临床试验提供依据。
临床试验
按照国家规定进行新药制剂的临床 试验，验证其疗效和安全性。
新药注册
完成临床试验后，申请新药注册， 获得新药证书和生产批件。
新药制剂的药效学研究
体外实验
通过细胞培养、酶活性测定等手段，研究新药制剂对靶点的作用 机制和药效。
第2章 药物代谢动力学
（三）膜动转运（cytosis）
指大分子转运伴随膜 运动。 1 胞饮（pinocytosis）： 又称吞饮或入胞，指 液态蛋白质或大分子 物质，可通过生物膜 内陷形成吞噬小胞， 进入细胞内。 胞饮：垂体后叶素粉 剂经鼻粘膜吸收
2 胞吐（exocytosis）： 又称胞裂外排或出胞， 指液态大分子，可从细 胞内转运到细胞外。 胞吐：腺体分泌，递质 释放
硝酸甘油（95％）
3 吸收环境
（1）胃的排空、肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收。 适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。
（2）胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。 油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。
三 药物的分布和影响因素
分布:指药物随血液循环到达全身各个部位的过程。 影响因素： 1 与血浆蛋白结合: 血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量 的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度） ①不能跨膜转运 ＋ ②不能被代谢或排泄 ③暂时无生物活性 ④结合率高，消除慢，维持时间长
图：苯巴比妥加速双香豆素代谢
苯+双 双香豆素 凝 血 酶 原 时 间
36
血药浓度(mg/L)
28 20 12 4 30 60 90 120 150 180 210 服药时间 (日 )
（2）酶的抑制
酶的抑制:某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶 的活性，减慢其他药物的代谢速率，使药物效应增 强此现象称酶的抑制（enzyme inhibition）。 ①常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰 松。 ②意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。 长期应用可产生积蓄中毒。 ③例如：肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因 肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使 苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应.
药物代谢动力学
尿 1ml/min
血浆流量 650ml/min
滤过
酸性 碱性
竞争性抑制
主动分泌 编辑课件
99%的H20和 脂溶性药物
重吸收 55
• 影响肾排泄药物的因素： 1、肾功能 2、尿液pH值
编辑课件
56
胆汁排泄
(biliary excretion)
和 肝肠循环
(Enterohepatic recycling)
29
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A
碱性药 (Alkaline drug): B (分子型) B+ + OH-
弱酸性药物在胞内浓度 低 于细胞外， 静滴NaHCO3，可使药物从胞 内 向胞 外 转 移。
编辑课件
30
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
尿素等小分子水溶性物质能通过，
分子量>100者即编辑课不件 能通过
14
肾小球毛细血管内皮孔道约40Å， 除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过
编辑课件
15
3．主动转运 (Active transport)
需依赖细胞膜内特异性载体转运，
如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
特点：
逆浓度梯度，耗能，需载体
特异性（选择性）
1、方式
2、药物代谢的酶系
3、酶的诱导和抑制
编辑课件
51
四、 排泄 (Excretion)：
• 药物以原形或代谢物通过排泄器官或 分泌器官自体内排出的过程。
共同规律
多数属被动转运，少数属主动转运
多数以原形和代谢物双重形式排泄
药物在排泄器官中积蓄，既有利也有弊
血浆流量 650ml/min
滤过
酸性 碱性
竞争性抑制
主动分泌 编辑课件
99%的H20和 脂溶性药物
重吸收 55
• 影响肾排泄药物的因素： 1、肾功能 2、尿液pH值
编辑课件
56
胆汁排泄
(biliary excretion)
和 肝肠循环
(Enterohepatic recycling)
29
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A
碱性药 (Alkaline drug): B (分子型) B+ + OH-
弱酸性药物在胞内浓度 低 于细胞外， 静滴NaHCO3，可使药物从胞 内 向胞 外 转 移。
编辑课件
30
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
尿素等小分子水溶性物质能通过，
分子量>100者即编辑课不件 能通过
14
肾小球毛细血管内皮孔道约40Å， 除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过
编辑课件
15
3．主动转运 (Active transport)
需依赖细胞膜内特异性载体转运，
如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
特点：
逆浓度梯度，耗能，需载体
特异性（选择性）
1、方式
2、药物代谢的酶系
3、酶的诱导和抑制
编辑课件
51
四、 排泄 (Excretion)：
• 药物以原形或代谢物通过排泄器官或 分泌器官自体内排出的过程。
共同规律
多数属被动转运，少数属主动转运
多数以原形和代谢物双重形式排泄
药物在排泄器官中积蓄，既有利也有弊
磺胺嘧啶钠药代动力学ppt课件
思考题
1．一级动力学的特征是什么？（用文字 或公式说明均可） 2．试述消除速率常数、血浆半衰期、表 观分布容积、清除率、生物利用度的定义、 单位、主要计算方法、临床意义。 3．定时定量多次给药时，稳态浓度的高 低及到达稳态浓度的时间与哪些因素有关？
参考：药动学参数
药动学参数是表明药动学某种特性的常数。 （1）消除速率常数（elimination rate constant， Ke） 消除速率常数为消除速度与当时体内药 量的比值，或瞬时消除百分率。单位为时 间-1。 k = CL / Vd Ke表明药物在体内消除的快慢，有与 血浆半衰期相同的临床意义。
N H 2 N a N O 3 C C l C O O H 3 S O N H R 2 N N C l H C 3
+
S O N H R 2
O H N a O H C H ( C H ) 3 2
N N H C 3 O N a C H ( C H ) 3 2
如经实验测定得出：
OD＝ 0.00214 + 0.000721 C 式中OD为光密度值，C 为ＳＤ含量(μg/ml)。 应用时将各时间点待测血样浓度样品测得的光 密度值代入上式，即可得到血样品的SD浓度 （μg/ml，即mg/L）。
注意事项
4．本实验属定量试验,吸血量及所加试剂的量要 准确，移液管应专管专用，严格按规定的顺序 操作,每次加液后均应摇匀，以保证显色反应的 完全进行。 5．按lgC-t图判断房室数，如果基本上为一条直 线则按一室模型处理； 如果开始时有1～2点明 显高出直线可抛去此1～2点（实为分布相）， 仍作一室模型处理；如为二相（首相陡而后相 平）应按二室模型处理。
磺胺嘧啶钠药代 动力学
实验目的
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PGE-2 PGE-2
TNF-α TNF-α
ppt课件 青藤碱口服给药 PK-PD拟合图 青藤碱经皮给药PK-PD拟合图
16
TNF-α IL-1
PGE
NO
青藤碱经皮给药ppt PK-PD 课件 研究
17
黄杨宁经皮给药PK-PD研究
• • • • 采样部位：心肌； 给药途径：经皮给药 PK指标：环维黄杨星D心肌浓度 PD指标：心肌酶，LDH（磷酸肌酸激酶）、 CK（乳酸脱氢酶）、MDA（丙二醛） • PK-PD结合类型：局部药动学与整体药效学的PKPD拟合
经皮给药皮下药-时曲线
经皮给药心肌药-时曲线
ppt课件
12
川芎嗪粘膜给药药动学研究
微透析探针的植入 药动学研究
粘膜给药药-时曲线
粘膜给药脑药-时曲线
ppt课件
13
药物动力学-药效动力学（PK-PD）
药效动力学 研究制剂中药物对机体作用随时间变化的规律
药物动力学-药效动力学
综合研究药物动力学与药效动力学过程，通过整体、 局部药物动力学与药效动力学研究阐明“时-量-效” 关系。
与分析仪器联用实现在线检测
高通量、高灵敏度分析
ppt课件
8
微透析技术原理
ppt课件
9
微透析技术原理
细胞外动学研究
微透析探针植入 药动学研究
经皮给药关节药-时曲线
灌胃给药关节药-时曲线
ppt课件
11
黄杨宁经皮给药药动学研究
微透析探针的植入 药动学研究
ppt课件
20
ASP
Glu
Tau
GABA
川芎嗪鼻粘膜给药脑PK-PD研究
ppt课件
21
药物浓度-药理效应（C-E）图显示：
• 药理效应滞后于血药浓度 • 药理效应可随药物浓度的上升而增强（逆时针） 亦可随药物浓度的下降而增强（顺时针）
ppt课件
22
通过引入微透析技术实施的局部药动 学结合PK-PD研究，验证、阐释了“内病外 治”、“引经报使”等中医药理论，并为 经皮、粘膜、靶向释药系统建立了药物动 力学研究的新方法。
新型释药系统
亦多用经典法
ppt课件
3
经典药动学方法的不足
血药浓度无法准确反映制剂中药物在效 应器官和组织的经时变化，不能适应所有新 型释药系统作用的特点。
靶向 药物高度集中或指向靶区
脉冲 强调tp（cp）与发病的一致性
生物调控 控制疾病所致物质的浓度
ppt课件
4
新型释药系统的特殊性
具有深刻的药动学本质
ppt课件 6
局部药动学
药理效应部位即靶部位的药动学
研究局部组织（病灶）药物“量-时”动态变化
药物 青藤碱 黄杨宁 川芎嗪 作用 祛风止痛 活血祛瘀 开窍醒脑 途径 经皮 经皮 粘膜 局部组织 关节腔 心脏 脑部
ppt课件
7
局部药动学研究的实施
依赖于微透析采样技术
靶组织活体、实时、动态取样
采集游离药物浓度，与药效相关性好
ppt课件
23
中药新型外用制剂药动学研究展望
• 加强局部药动学在新型给药系统研究中的 应用，阐明与经典药动学研究的区别和联 系
• 结合中医药理论，加强多成分、多效应的 新型给药系统局部药动学与PK-PD结合研究， 定量反映药物浓度-效应-时间关系。
ppt课件 24
ppt课件
25
ppt课件
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LDH
CK
MDA
环维黄杨星D经皮给药PK-PD研究
ppt课件 19
川芎嗪鼻粘膜给药PK-PD研究
• • • • 采样部位：脑组织； 给药途径：鼻粘膜给药 PK指标：川芎嗪脑组织浓度 PD指标： Glu(谷氨酸)、 Asp(天门冬氨酸)、甘 氨酸(Gly)、牛磺酸(Tau)和γ-氨基丁酸(GABA) • PK-PD结合类型：局部药动学与局部药效学的PKPD拟合
ppt课件
1
研究目的
寻找经皮、粘膜等中药外用新型释药系统药 物动力学研究方法
验证“内病外治”、“引经报使”等中医药 理论
设想的提出源于上世纪政府部门关于经皮吸 收项目的支持，本世纪国家自然科学基金的资助。
ppt课件
2
中药制剂药动学研究现状
普通制剂
经典药动学研究方法
通过吸收进入体循环，以血液为桥梁将药物均衡分布于 全身，进入微观组织发挥疗效，因此，可以应用血药浓度 与时间关系推测药物效应的变化趋势。
作用特点 重在局部组织
体内评价需要新型的药动学研究手段
· 生理模型药动学
· 局部药动学
ppt课件 5
生理模型药动学（PBPK）
• 药物的体内过程 • 机体的解剖学特性 • 生理生化参数
三者之间建立的数学关系模型可用于组织和 器官的药动学研究
△模拟和求解困难，需要大型计算机、大量的 人体数据，一般难以获得。
ppt课件 14
青藤碱经皮给药系统的PK-PD研究
• • • • • 采样部位：血液； 给药途径：经皮及口服 PK指标：青藤碱血药浓度 PD指标：炎症因子IL-1、NO、PGE-2、TNF-α PK-PD结合类型：整体药动学与整体药效学的 PK-PD拟合
ppt课件
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IL-1 IL-1
NO NO