生物等效性研究.ppt
总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016
总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016 年第87号） 2016年05月19日发布为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：人体生物等效性试验豁免指导原则 食品药品监管总局 2016年5月18日附件 人体生物等效性试验豁免指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。
一、药物BCS分类 BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。 （一）溶解性 溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。 （二）渗透性 渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。 （三）溶出度
1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17
附件1 生物等效性研究的统计学指导原则 一、概述 生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。 目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。 本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。 二、研究设计 （一）总体设计考虑 生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。 —1 —
1.交叉设计 生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。 两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。 表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计 序列 周期 1 2 1 T R 2 R T 如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。 表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计 序列 周期 1 2 3 1 T R R 2 R T R 3 R R T —2 —
人体生物等效性研究技术经验指导原则
精心整理附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸
收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC 进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 2）两 每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复试验设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设
计适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。 对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。 （二）受试者选择 18 60岁 通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感，更易发现制剂释药行为的差异。 （五）稳态研究 若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患
者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。 （六）餐后生物等效性研究 食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。 2小 推荐采用实测药物峰浓度C max评价吸收速度。药物浓度达峰时间T max 也是评价吸收速度的重要参考信息。 2.吸收程度/总暴露量 对于单次给药研究，建议采用如下两个参数评价吸收程度： （1）从0时到最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的药物浓
生物多样性的保护建议
生物多样性的保护建议 改革开放以来，我国经济一片大好，各种企业工厂如雨后春笋般出现在人们的生活中。GDP年年上升，一片欣欣向荣之象。然而，大家在关注经济发展的同时，可曾想过我国的经济发展建立的基础是什么？不错，就是以牺牲环境为代价换来我国GDP总值仅次于美国，世界第二！看看我们生活的周边：草场超载过牧，质量下降，退化、沙化加剧；长江、黄河等大江大河源头自然生态环境呈恶化趋势，；北方地区江河断流、湖泊干涸；全国主要江河湖泊水体受到污染；空气污染严重，雾霾天气持续不断。环境的破坏，直接导致了生物多样性的减少，许多生物濒临灭绝！因此，保护生物多样性迫在眉睫。在我看来，如下措施可以有效保护生物多样性： 一：就地保护。即在原地对被保护的生态系统或物种建立自然保护区以及风景名胜区等，这是对生物多样性最有效的保护。例如我国的四川卧龙自然保护区、长白山自然保护区、大丰麋鹿国家级自然保护区、青岛湖鸟岛自然保护区、海丰公平大湖候鸟自然保护区等等，都是对生物多样性的就地保护。
二：易地保护。是指把保护对象从原地迁出，在异地进行专门保护。如建立动物园、植物园、水族馆、濒危动植物繁育中心等等，为行将灭绝的物种提供最后的生存机会。 三：建立精子库、种子库。利用生物技术对濒危动物的基因进行保护。现代生物科学技术的发展，尤其是克隆技术的日趋成熟，让我们有能力通过基因技术来实现对物种多样性的保护。尤其是对濒危动物的保护至关重要。 四：完善相关法律法规。中国目前有关生物多样性保护的立法虽有一定的进展，但与生物多样性保护的实际法律需求还相距甚远，立法中存在着许多亟待完善的问题。主要表现在：立法上的空白、现有的法律法规不完善、地方法立法有待加强、立法文件的级别效力低等等。如果这些问题能逐步解决的话，对于物种的保护就会更加完善。 五：国家合作与行动。在生物多样性问题上，世界各国的共识是生物多样性问题不是局部的、地区的问题，而是全球性的问题。联合国有关组织、世界科学界和各国政府部门认为国际合作是推进生物多样性保护的重要方面。为了更好的保护生物多样
人体生物等效性研究技术指导原则
附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等
效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求 （一）研究总体设计 根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。 对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于
人体生物利用度及生物等效性研究2012
人体生物利用度及 生物等效性研究
药物代谢与药动学实验室 2012.11.2 王雪丁
生物利用度（BIOAVAILABILITY ）
| 概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环
的速度和程度
| 意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是
选择给药途径的依据之一
| 分类
绝对生物利用度（F） 相对生物利用度（ 相对 物利用度 Fr)
2
绝对生物利用度（F）
| 指血管外给药后，吸收进入血循环的药物量
占所给予的药物总量（静脉给药的药物暴露 量 的 例 其表示为 量）的比例，其表示为：
绝对生物利用度（F） = AUC血管外 AUC静脉注射
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相对生物利用度（FR)
| 指血管外途径给予的两种制剂按剂量校正后
（等剂量使用？） 二者吸收进入血循环的 （等剂量使用？），二者吸收进入血循环的 药物量之 药物量之比
受试制剂的AUC 相对生物利用度（Fr） = 参比制剂的AUC
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二、生物利用度试验需具备的条件
生物利用度试验是在人体进行的，因此，根 据我国药品GCP的精神和规定的人体临床试验要求 进行。
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三、生物利用度试验与临床研究的相关性
（一）生物利用度与生物等效性 物利用度与 物等效性
| 生物利用度：以药物的血药浓度及药时曲线下面
积为基础，它反映了药物吸收的程度与速度，许 多药物的疗效与毒性往往与血药浓度有关。
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生物多样性保护的意义及价值
生物多样性保护的意义及价值 论文摘要: 生物多样性的价值是巨大的，是人类赖以生存的基础。它提供着人类基本所需的全部食品、许多药物和工业原料。生物多样性对于人类社会的重要作用是难以估计的，估计全球经济有40%是基于生物的产品和工艺方面的。人类生存与发展，归根结底依赖于自然界各种各样的生物。生物多样性是人类赖以生存的各种有生命资源的总汇和未来工农业、医药业发展的基础，为人类提供了食物、能源、材料等基本需求。同时，生物多样性对于维持生态平衡、稳定环境具有关键性作用，为全人类带来了难以估价的利益。生物多样性的存在使人类有可能多方面多层次地持续利用甚至改造这个生机勃勃的生命世界。生物多样性是地球生命的基础。它的重要的社会经济伦理和文化价值无时不在宗教、艺术、文学、兴趣爱好以及社会各界对生物多样性保护的理解与支持等方面反映出来。它们在维持气候、保护水源、土壤和维护正常的生态学过程对整个人类做出的贡献更加巨大。生物多样性的意义主要体现在它的价值。对于人类来说，生物多样性具有直接使用价值、间接使用价值和潜在使用价值。 关键词：生物多样性人类发展地球价值 引言： 生物多样性是指在一定时间和一定地区所有生物（动物、植物、微生物）物种及其遗传变异和生态系统的复杂性总称。它包括遗传多样性、物种多样性和生态系统多样性三个层次。20世纪后叶生命科学各领域取得了巨大的进展，特别是分子生物学的突破性成就，使生命科学在自然科学中的位子起了革命性的变化，很多科学家认为在未来的自然科学中生物科学将成为带头学科，甚至预言本世纪是生物学的世纪。从事生命科学研究的专业人员也越来越多，例如，在美国近年统计48万博士学位获得者中从事生命科学的占51%。在生物科学诸多的分支中，保护生物多样性是当前生物科学最紧迫的任务之一，也是全球生物学界共同关心的焦点问题之一。据可靠的数据说明，每天约有100多种生物在地球上灭绝，很多生物在没有被人类认识以前就消亡了，这对人类无疑是一种悲哀和灾难。保护生物多样性的行动势在必行、迫在眉睫。 正文： 一、生物多样性的概念 20世纪80年代以后，人们在开展自然保护的实践中逐渐认识到，自然界中各个物种之间、生物与周围环境之间都存在着十分密切的联系，因此自然保护仅仅着眼于对物种本身进行保护是远远不够的，往往也是难于取得理想的效果的。还需要对物种所在的整个生态系统进行有效的保护。在这样的背景下，生物多样
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸 收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则 将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2. 生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解BA和BE 原研药（Innovator Product ）：是指已经过全面的药学、 药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。药学等效性(Pharmaceutical
生物多样性保护的意义和措施
生物多样性保护的意义和措施 （2012江苏）24全球范围内生物多样性有降低的趋势，对此所作的分析正确的是（） A. 栖息地总量减少和栖息地多样性降低是重要原因 B. 栖息地破碎化造成小种群有利于维持生物多样性 C. 这种变化是由于新物种产生量少于现有物种灭绝量 D. 过度的人为干扰导致生物多样性降低 【答案】ACD 【解析】栖息地总量减少和栖息地多样性降低导致生物的生存空间减小，是全球范围内生物多样性有降低趋势的重要原因，A正确；栖息地破碎化造成小种群，会减小各个种群之间的基因交流的机会，导致生物多样性减小，B错误；全球范围内生物多样性有降低的趋势这种变化是由于新物种产生量少于现有物种灭绝量，C正确；过度的人为干扰导致生物多样性降低，D正确。 【试题点评】本题考查生物多样性这一知识点，要求学生分析生物多样性降低的原因。属于理解层次。 （2011重庆）42008年，在重庆武隆某地下洞穴的水体中发现了一种数量少、眼睛退化的“盲鱼”。下列有关叙述，正确的是 A．盲鱼眼睛的退化是黑暗诱导基因突变的结果 B．种群密度是限制盲鱼种群增长的关键生态因素 C．洞内水体中溶解氧的增加将提高盲鱼种群的K值 D．盲鱼作为进化研究的材料体现生物多样性间接使用价值 答案：C 解析：基因突变是随机发生的，不是由于黑暗环境的诱导，黑暗的环境起了选择作用；影响种群密度的生态是多方面的，包括非生物因素中的光、温度、水等以及生物因素中种内斗争和互助、种间的互利共生、竞争、寄生、捕食等，在不同地域和时间影响种群数量的关键因素是不同的；种群数量的K值取决于种群生存环境，水体中溶解氧的增加对鱼类的生存有利；生物多样性的间接使用价值是指其生态价值，作为科研材料属于生物多样性的直接使用价值 （2011江苏）20下列关于江苏省境内发生的几个生态事件的叙述，错误的是 A．互花米草原产美洲，引入到江苏沿海等地种植后迅速扩散并改变了滩涂生物多样性，属于生物入侵 B．克氏原螯虾（小龙虾）原产美洲，经由日本引入南京地区后迅速扩散，对农田有一定危害，但成为餐桌上的美味，不属于生物入侵
人体生物等效性临床试验
*********人体生物等效性临床试验知情同意书 一、研究概况：*******是由********研制生产的化学药品*类，本项目由*******申办，现根据国家食品药品监督管理局*****号药物临床研究批件进行本项研究。*****化学名：******* 药理作用：**************。不良反应：*****************。 二、研究目的：本试验的目的是****************提供的************为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与国内上市*********有限公司生产的*******（商品名：****，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性（临床批件号：*******）。 三、入选标准：1健康志愿受试者，年龄18～40周岁，同一批受试者年龄不应相差10岁以上；2体重指数（BMI）应在19～24[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]范围内，同一批受试者体重应相近；3无心、肝、肺、肾等重要脏器等疾病，无消化系统、呼吸系统、神经系统以及精神异常；4无循环系统、血液系统及内分泌系统异常；5经体格检查血压、心电图、呼吸状况及肝、肾功能、血尿常规均无异常（或经临床医师判断无临床意义）；6试验开始前两周内未服过任何其他药物；7无体位性低血压史；8自愿签署知情同意书；9无吸毒史。 如果您不符合任意上述条件，您将不能作为受试者入选。 四、排除标准：如果您有以下任何一种情况，您将不能参加此项临床研究：1在过去的一年中，有酗酒史、嗜烟或药物滥用史；2入选前三个月内，参加过另一药物研究；3试验前三个月内使用过本试验药物；4临床上有显著的变态反应史，特别是药物过敏史，尤其任何对盐酸氨溴索及辅料中任何成分过敏者；5在研究前三个月内献过血，或打算在研究期间或研究结束后三个月内献血或血液成分。 五、试验方法：如果您同意参加这项试验，您需要在参加之前进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查，胸透检查以及全面的体格检查，检验的目的是为了确定您是否符合本试验入选标准。如您符合试验要求，请于试验前一天晚7时进入**********医院I期病房，应保证试验前禁食10小时以上。本试验采用自身交叉对照的方法设计，男性受试者18～24人，随机分为两组（A组，B组）在不同试验周期分别按以下方式服用受试制剂***（药物总剂量** mg）或参比制剂***（药物总剂量** m g）。您将按下表参与试验： 试验前1-7天全面体格检查 试验前1天报到入住I期临床试验病房 第1天空腹服药，分别于给药前及给药后***********************采集静脉 血5 ml（普通避光） 服药后2小时可 饮水，4小时、10 小时统一进餐 第2天于给药后*******小时取静脉血5 ml（普通避光） 第一周期服药后的一周为清洗期。清洗期后交叉给药。第二周期给药、采血方式同第一周期。给药2小时后可饮水，4小时、10小时后统一进食清淡餐。您在服药后应避免剧烈活动，亦不得长时间卧床。在试验期间，您的饮食和作息时间统一安排。禁服任何含酒精和黄嘌呤的食品和饮料：巧克力、茶、咖啡及可乐等，并禁止吸烟，禁止饮用西柚汁。您应遵守试验方案，不服用任何药物。除非在治疗突发疾病时必须用药。并应及时告知研究者。您需在试验结束后进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查。以保证您的安全。 六、受试者的受益和风险：任何药物都有可能带来不适，临床应用中曾观察到的不良反应有：************。研究过程中医护人员将对您进行相关检查，对发生的任何不良反应采取及时、合理、必要的治疗措施，以确保您的安全。您将免费接受试验药物及全面的体格检查，并在试验结束时获得一定的补偿。 七、试验安全性及保障：本项试验研究已获得国家食品药品监督管理局批准，并通过*********************医院医学伦理委员会的审查，符合人体试验伦理标准。试验期间，您将由经验丰富且经药物临床试验机构（GCP）培训的临床医生、护士全程监护，试验病房内备有相应的应急设备和抢救措施。
生物等效性研究及其评价方法
生物等效性研究及其评价方法 生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，如可比较已开发上市药物的新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药物与创新药物是否具有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数的等同性等。其研究的目标，是证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时，具有相同的有效性和安全性。 当前在这一领域的研究中，国内外普遍采用双处理、两周期随机交叉实验设计的方法，即以药时曲线下面积（auc）、峰浓度（cmax）和达峰时间（tmax）为参数，通过多因素方差分析、双单侧t－检验和计算90％可信区间来评价药物的生物等效性。但随着不断实践，发现沿用多年的生物等效性评价方法存在着许多问题，直接影响着对结果的判断。因此，目前不少学者对此提出了改革的新观点。 ■新的生物等效性参数 生物等效性参数研究是一个十分复杂的系统工程，目前许多研究者都在探索更合适的评价生物等效性的参数。在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用auc代表药物吸收的程度，不仅适用于单剂量和多剂量研究，而且适用于速释和控释制剂。但对选择用于反映吸收速度的药动学参数，则存在较多争议。在多数国家药政管理部门的指南中，仍将cmax和tmax 作为反映吸收速度的考核指标。 美国basson认为，cmax测定的是药物的最终吸收，而tmax能够反映药物的吸收速度，因此他提出在预计的吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其构成一个计数过程，这就为比较两种或多种处方的吸收速度提供了理论基础。同时，他还建议将cmax的作用限制为考察“突释效应”，以评价药物的安全性。 考虑到不同药物体内过程的复杂性及缓控释制剂的吸收代谢特性，俞凤池教授和吴畏硕士认为，在评价药物的生物等效性时，除考察auc、cmax和tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其他药动学参数。 ■代谢物在生物等效性评价中的重要性 测定母体药物是评价生物等效性的首选方法，但鉴于药物在代谢方面存在着基因多态性，因而除测定母体药物外，同时测定对疗效和毒性起重要作用的代谢物，在生物等效性决策中有重要参考价值，可增加代谢物的生物等效性特征参数，以降低患者替换使用药物的风险。 但目前是否需要在生物等效性评估中包括代谢物资料问题，还没有一致的意见和相关的指南。其主要原因：对于多数药物来说，代谢物或安全性方面的作用尚不清楚；在评估中，如果母体药物及代谢物的药动学资料两者其中之一不符合统计要求，则很难进行生物等效决策；由于药物在体内代谢过程的复杂性，难以提出一个统一原则。但国外学者认为，对于无首过效应、药代动力学呈线性的药物，可用代谢物浓度进行生物等效性评价；对于有首过效应、药代动力学为非线性的药物，当缺乏药物吸收及首过效应的相关资料时，宜采用以母体药物和代谢物的cmax共同决定生物等效性评价结果的方法。对此两位报告者也认为，根据对药物在体内代谢情况的了解及代谢物在疗效和安全性方面的作用，特别是在药物代谢过程中形成有毒性代谢物的情况下，在评估中应考虑代谢物。 ■剂型、药物性质对生物等效性评价的影响 缓控释制剂的生物等效性评价。早在20世纪80年代fda就推荐了schuirmann的双向
保护生物多样性倡议书
保护生物多样性倡议书 生物多样性是人类一切社会活动的物质基础，没有生物，人类就无法生存。生物生存是自然赋予的权利，生物生存的权利就是生物对维持生命及其生存条件拥有的权利。破坏了它们的生存条件，也就剥夺了它们存在的权利。不仅阳光、空气、水域等构成生物的基本生存条件，而且不同的生物通过食物链、食物网彼此构成基本的相互依存条件，任何生物一旦脱离生物种群或群落便无法存在。但是，随着人类生产力的发展和科学技术的进步，生物资源却遭到了过度的开发和利用。据预测，到2050年，地球上的物种将有四分之一陷入灭绝的境地。生物链一旦断裂，将直接威胁到人类自身的生存与发展。 我国是生物多样性极其丰富的国家，但我国的生态环境也正同样遭受着严重破坏，很多物种已经灭绝或正处于濒危状态。警钟已经响起，保护生物多样性的工作刻不容缓。为此，红岩小学向全校同学发起如下倡议： 1、行动起来，从我做起。从自身做起，最大限度地减少人为活动给湿地带来的污染，比如：想方设法利用二次水源、打捞废弃物等，促进“地球之肾”的良性循环； 2、争当义工，带动周边。发动身边的亲友和同事积极投身生态和环保事业，积极进行电池回收、垃圾分类回收、白色垃圾拾捡、垃圾广告清洗、义务服务等多方面力所能及的工作； 3、亲力亲为，深入宣传。积极参加文明生态游、生物科普考察、噪声监测、植树、护树等各种有益的生态保护活动，不定期到乡间开展宣传活动，让更多的人知道生物多样性与人类的关系，认识到它们对我们这个星球的意义； 4、走进自然，保护自然。带领亲人和朋友，走进大自然，参加爱鸟护鸟活动，制止并劝阻猎杀野生动物等不文明行为。用自己所熟悉技能，去探索和实施符合科学发展的生物多样性保护举措； 5、发挥优势，传播理念。关注生物多样性，尽可能多学习生物多样性知识，传播生物多样性知识，传播绿色理念，追求绿色时尚，积极参与校内外环保宣传和环保实践从现在做起，从身边小事做起，关注生态环境，提倡绿色生活，保护生物多样性；
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则 目录 一、概述 (1) 二、基本要求 (2) （一）研究总体设计 (2) （二）受试者选择 (3) （三）参比制剂的选择 (3) （四）给药方法 (3) （五）餐后生物等效性研究 (4) （六）生物样品分析 (4) （七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5) （八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6) 三、常见剂型的生物等效性研究 (6) （一）口服溶液 (6) （二）常释制剂：胶囊和片剂 (6) （三）混悬液 (7) （四）调释制剂 (7) （五）咀嚼片 (8) 四、特殊问题考虑要点 (8) （一）检测物质 (8) （二）长半衰期药物 (9) （三）Cmax出现在首个样品的情况 (10) （四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10) （五）内源性化合物 (10) （六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映
生物等效性研究指导原则 英文版
Technique Guideline for Human Bioavailability and Bioequivalence Studies on Chemical Drug Products Contents (Ⅰ) Establishment and Validation for Biological Sample Analysis Methods (2) 1. Common Analysis Methods (2) 2. Method Validation (2) 2.1 Specificity (2) 2.2 Calibration Curve and Quantitative Scale (3) 2.3 Lower Limit of Quantitation (LLOQ) (3) 2.4 Precision and Accuracy (4) 2.5 Sample Stability (4) 2.6 Percent recovery of Extraction (4) 2.7 Method Validation with microbiology and immunology (4) 3. Methodology Quality Control (5) (Ⅱ) Design and Conduct of Studies (5) 1. Cross-over Design (5) 2. Selection of Subjects (6) 2.1 Inclusion Criteria of Subjects: (6) 2.2 Cases of Subjects (7) 2.3 Division into Groups of the Subjects (7) 3. Test and Reference Product, T and R (8) 4. Sampling (8) (Ⅲ) Result Evaluation (9) (Ⅳ) Submission of the Contents of Clinical Study Reports (9)
保护生物多样性的意义及措施
保护生物多样性的意义及措施 西北农林科技大学水建学院土木104班 姓名：李明华学号：11 [摘要]生物多样性是人类社会赖以生存和发展的基础。我们的衣、食、住、行及物质文化生活的许多 方面都与生物多样性的维持密切相关。所以，人类为了保护自己的生存和发展，应采取必要的措施保护物种，保持生物多样性，使整个人类社会可持续发展。 [关键词]生物多样性; 就地保护; 迁地保护。 生物多样性是指地球上的生物( 动物、植物和微生物)在所有形式、层次和联合体中生命的多样化，包 括生态系统多样性、物种多样性和基因多样性。保护生物多样性是环境地理学的重要分支学科环境保护地 理学的重要内容之一。生物多样性是人类社会赖以生存和发展的基础。我们的衣、食、住、行及物质文化 生活的许多方面都与生物多样性的维持密切相关。随着生产的发展和人口增加、技术进步，不少物种正在 遭到过度开发和利用，许多地方不但生物资源已陷入枯竭境地，而且它们所栖息的生境也不断恶化。生物 多样性是全人类的共同财富。保护生物多样性即是保护物种，也是保护人类本身的生存。 1.保护生物多样性的重要意义 生物多样性直接作用 生物多样性为我们提供了食物、纤维、木材、药材和多种工业原料。我们的食物全部来源于自然界, 维持生物多样性, 食物品种会不断丰富。人民的生活质量会不断提高。在偏僻地区生活的居民的蛋白质主要来源于狩猎野生动物。在非洲野生动物的肉制品在人们食物中占据了所需蛋白质的很高比例。生物多样性对人类健康的贡献更是不可估量.。在科学技术发达的今天, 人们的医疗保健在很大程度上仍依赖于生物。大约80%的世界人口仍主要依赖从植物中获得的各种药材。中国有记载的药用植物就有5000 多种, 其中1700种为常用药物，相当多的陆生动物也是医药来源，如蜂毒可以治疗关节炎, 某些蛇毒能控制高血压, 斑 癌症。目前, 已知的具有抗癌潜力的海洋生物就有500余种, 蝥素可以治疗某些[]1 但被人们研究应用的仅是其中极少一部分。生物多样性还为人类提供多种多样的工业原料, 如木材、纤维、橡胶等。甚至能源———石油、煤、天然气等也是由古代森林所储藏的几百万年前的日光能所提供。木材是一些发展中国家的重要出口产品, 全世界每年的木材产值在750 亿美元以上。现代工业生产还需要开发 能源。 更多新的生物资源, 以提供原料和新型[]2 另外，生物遗传多样性为人类提供了大量的基因资源。每一个物种或品种在遗传组织上都可能是唯一的, 即使是一草一木也应该珍惜。谁能在若干年前就想到中药天花粉的蛋白质不仅能治愈绒毛膜皮癌, 而且还是治疗艾滋病的良药人类未来还会面临各种各样意想不到的挑战, 那些现在看来毫无用处, 微不足道的生物, 也许将来某一天却能帮助人类免于饥荒, 祛除疾病而继续生存下去。 生物多样性的间接作用 生物多样性在大气层成分、地球表面温度、地表沉积层氧化还原电位以及PH 值等方面的调控发挥着重要作用。例如, 现在地球大气层中的氧气含量为21%, 供给我们自由呼吸, 这主要应归功于植物的光合作用。在地球早期, 大气中氧气的含量要低很多。据科学家估计, 假如断绝了植物的光合作用, 那么大气层中
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则2016-61
以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求 （一）研究总体设计 根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。 对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究
. 附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解 BA和BE： 原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、—16—
生物多样性现状及保护措施
生物多样性的现状及保护措施 前言：生物多样性是人类社会赖以生存和发展的环境基础，也是当今国际社会关注的重点课题。但是由于自然、人为及制度等方面的原因，生物多样性正遭受着严重的损失和破坏，而这种破坏造成的生态失衡也最终会反噬人类。保护生物多样性已成为摆在人类面前的急中之急、重中之重的事情。本文旨在通过对生物多样性的现状、生物多样性对人类的意义以及保护生物多样性的措施的分析，提出建议，引起人们的重视，并进一步探讨解决这一问题的方法。 一、生物多样性的概念、含义 1992年6月在巴西里约热内卢世界环境与发展大会上各国签署的《生物多样性公约》第二条对生物多样性作如下解释：所有来源的形形色色生物体，这些来源除其他外包括陆地、海洋和其他水生生态系统及其所构成的生态综合体。它包括遗传多样性、物种多样性、生态系统多样性。遗传多样性是指某个物种内个体的变异性；物种多样性是指地球上生命有机体的多样性；生态系统多样性是指生物圈内生境、生态群落和生态过程的多样性以及生态系统内生境差异、生态过程变化的多样性。 二、生物多样性现状 从动物到真菌，世界上的物种种类纷繁复杂，目前科学家还不能确切指出地球上到底有多少个物种。据估计全世界物种数量多达一亿种而迄今只有约一百八十万种被命名，我们人类也只不过是这万千物种中的沧海一粟。我们通过下表对世界物种概况进行了解。 世 种类概 况 * 田兴军 主编： 生物多 样性及 保护生 物学 在 地球漫 长的历 史中， 物种灭 绝是正 常的， 而物种 的集中 灭绝也 时有发 生，如恐龙时代。原有物种灭绝，新的物种产生，这样维持着生态平衡。但是由于人类的活动并介入，新物种产生的速度赶不上原有物种灭亡的速度，因此导致物种的净 减少。科学家估计，每天约有150到两百个物种灭绝，像现在这样物种灭绝的速度是