三阴性乳腺癌上皮间质转化新通路
TGF-β信号通路调控乳腺癌上皮-间质转化的研究进展
ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ａｍｏ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｍ， ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ （ Ｔ ＧＦ － １ ｆ ）ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ｐ ａ ｔ ｈ ｗａ ｙ ｐ ｌ ａ ｙ ｓ ａ ｋ ｅ ｙ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｅ ＭＴ ｉ ｎ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ． Ａｎ ｄ ｔ ｈ ｉ ｓ ｐ ａ ｐ ｅ ｒ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗｓ ｔ ｈ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｔ ＧＦ ・ ８ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ｐ ａ ｔ ｈ ｗａ ｙ
马 艳 ，刘 虹，张 浩，邵荣光
（ 中 国医学 科学 院、北京协和 ０ ５ ０ ）
摘要 ：上皮一 间质转 化 （ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ １ ． ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｅ ＭＴ ）是指具有 极性的上皮细胞 丧失 极性，转化成 具有迁移 能力 的间质细胞 的过程 。 在乳腺 癌 中， Ｅ ＭＴ的发生促进 原位癌 向侵袭 性癌发展，并 与肿瘤细胞 获得耐药 性有关 。参与调控 细胞发生 Ｅ ＭＴ的因素众 多，涉及众 多信 号通路 、转录因子及 下游相关基 因 。其 中，转 化生长 因子 （ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｔ Ｇ Ｆ 一 ）信号 通路在乳腺癌 Ｅ ＭＴ过 程 中起着 重要 的作用 。 本文综述 了 Ｔ ＧＦ 信 号通路在 调控乳腺癌 Ｅ ＭＴ的研 究进 展 。 关键 词：上皮一 间质转化 ：乳腺癌 ； Ｔ Ｇ Ｆ ． 信号通 路
信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用
信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用前言肿瘤是一种多因素、多步骤、多基因参与的疾病。
其中，肿瘤转移是患者死亡的主要原因。
在肿瘤转移过程中，上皮细胞的转化成为间质细胞是一个重要的环节。
很多研究表明，信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中具有重要的作用。
上皮间质细胞转化上皮细胞与间质细胞是两种构成人体组织的基本细胞。
上皮细胞质膜朝向体液，形态相对比较固定，参与物质转运、分泌和吸收等生理功能；间质细胞则形态不规则，没有质膜限制，参与细胞移动、物质代谢等生理功能。
在一些生理和病理情况下，上皮细胞和间质细胞之间能够发生转化。
这种转化一般表现为上皮细胞形态发生改变，脱离上皮组织，进入到间质组织中，表达间质特征相应蛋白质。
上皮间质细胞转化是一种复杂的过程，涉及多种分子信号通路和细胞因子。
一些相关因素主要包括转录因子、胶原酶、基质金属蛋白酶、细胞外基质成分等。
信号通路在上皮间质细胞转化中的作用信号通路在上皮间质细胞转化中起到了重要的作用。
目前已知的主要通路包括Wnt/β-catenin通路、TGF-β通路和Notch通路等。
下面我们分别来介绍一下这几个信号通路在上皮间质细胞转化中的作用。
Wnt/β-catenin通路Wnt/β-catenin通路是一个广泛参与细胞增殖、分化、分裂和生长发育的信号通路。
在癌症中，Wnt/β-catenin通路的激活与癌细胞的侵袭和转移密切相关。
在上皮细胞转化为间质细胞的过程中，Wnt/β-catenin通路也发挥了重要作用。
研究发现，当Wnt/β-catenin通路激活时，其下游靶基因的表达也会增加，包括Snail、Slug、Twist等。
这些基因在细胞外基质的降解和细胞移动方面起到了重要的作用。
TGF-β通路TGF-β通路是一个影响细胞增殖、分化、程序性死亡、异化和间质化等多种生物学过程的信号通路。
在上皮间质细胞转化过程中，TGF-β通路也发挥了重要的作用。
当TGF-β通路被激活时，其下游靶基因的表达也会增加。
乳腺癌的上皮间质转化与多药耐药
（ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍ ｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ — ｐ，Ｔ Ｇ Ｆ — ｐ） 信 号 通 路 是 目前研 究较 多也较 深 入 的信 号通 路 。此外 ，还有 研
基 金 项 目 ：国 家 自然 科 学基 金 资助 项 目 （ ８ １ ３ ７ ３ ６ ４ ７ ）
联 系 的研究 渐渐 引起 了 国内外学 者 的关 注 。
１ ＥＭＴ
为 ：① 上皮 细胞 表 型标 志缺失 （ 如Ｅ － 钙 黏蛋 白 、紧
密 连接 蛋 白、细胞 角蛋 白等 ） 和 问 叶细 胞 表 型标 志
获得 （ 如波 形蛋 白 、纤维 连接 蛋 白、Ｎ－ 钙 黏 素等 ） ； ② 同型 细 胞 间 紧 密 连 接 解 离 、破 坏 及 细 胞 极 性 丢 失 ；③肿瘤 细 胞脱 离原 发灶 发 生 侵袭 、转 移 能力 及 活动 性增 强 ；④肿 瘤细 胞对 化 疗药 物 及 靶 向药 物 的
开 原上皮 层 并形成 间质细 胞 的 整个 过 程 ，就 标 志着 Ｅ ＭＴ的完成 。 有 很 多 独 立 的分 子 过 程 参 与 了 Ｅ ＭＴ 的触发 ，并 促进其 完 成 。在许 多情 况 下 ，这 些 相关
的 因子 又可 以作 为生 物标 志 物来 鉴 定 细胞 是 否 发 生 了Ｅ ＭＴ 。具 体 而 言 ，肿 瘤 细 胞 发 生 Ｅ ＭＴ主要 表 现
ｄ ｏ ｉ ：１ ０ ． １ １ ８ ７ ７ ／ ｊ ．ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ － １ ５ ３ ５ ． ２ ０ １ ４ ￣ １ ２ ． ０ ３ ． ０ ６
上 皮 间 质 转 化
（ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ － ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍ ａ ｌ
探索乳腺癌转移机制与治疗靶点
探索乳腺癌转移机制与治疗靶点乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，早期发现和治疗乳腺癌对于提高患者生存率至关重要。
然而，即使在早期诊断并进行了手术切除等综合治疗后，乳腺癌仍可能出现转移，给患者带来更严重的健康问题。
因此，探索乳腺癌转移机制以及寻找治疗靶点就显得尤为重要。
一、乳腺癌转移机制的探索1. 组织微环境与转移在探究乳腺癌转移机制时，需要考虑到肿瘤周围组织的微环境对转移过程的影响。
乳腺癌细胞通过与组织间质相互作用、改变基质构架以及促进血管新生等方式，在不同的组织中形成远处转移灶。
这些过程涉及了多种信号通路和分子。
2. 上皮-间充质转化（EMT）和MET上皮-间充质转化是指上皮细胞通过分子调节发生形态学特征与功能特征改变的过程。
这一转化过程在乳腺癌转移中起着重要的作用，使得肿瘤细胞从最初的上皮样状态逐渐获得间充质特征，从而增强了其迁移和浸润能力。
相反地，MET（间充质-上皮转化）是指肿瘤细胞通过分子调节重新进入成熟上皮细胞状态。
EMT和MET在乳腺癌转移过程中可能发生多次，并与肿瘤微环境的变化紧密相关。
3. 循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞（CTCs）是原发肿瘤在血液系统中形成并传播到远处器官的种子细胞。
CTCs通过穿越血管壁进入血液循环，并最终进入远处组织形成转移灶。
探索CTCs与乳腺癌转移机制之间的关系可以为预测和预防乳腺癌转移提供理论依据。
二、寻找乳腺癌治疗靶点1. 靶向信号通路乳腺癌发生和发展涉及多条信号通路的异常激活，比如HER2、EGFR和PI3K/AKT等。
研究人员通过寻找这些信号通路中关键分子的靶点，设计出针对性的治疗策略。
2. 免疫治疗免疫治疗是近年来乳腺癌治疗领域的一个重要突破。
通过激活患者自身的免疫系统，增强肿瘤抗原的识别和清除能力，免疫治疗可以提高部分患者的生存率。
3. 靶向转移相关因子除了直接靶向肿瘤本身以外，还有一些治疗策略着眼于阻断或干扰乳腺癌转移过程中关键因子的功能。
例如，在血液循环中靶向CTCs，或者通过抑制肿瘤细胞与远处器官组织间粘附的黏附分子等。
中国学者发现三阴性乳腺癌治疗新靶点
中国学者发现三阴性乳腺癌治疗新靶点由于三阴性乳腺癌缺乏雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2这三个最常见的治疗靶点，故对最常用的内分泌治疗和抗HER2靶向治疗无效。
不过，这三个受体阴性并不等于没有靶点，而是仍然存在其他无数已知和未知的靶点，需要不断探索。
2020年2月19日，美国科学促进会《科学》旗下《科学进展》发表复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学生物医学研究院、复旦大学上海医学院、复旦大学肿瘤研究所、中国科学技术大学、复旦大学附属中山医院、上海科技大学、中国科学院上海药物研究所的研究报告，又双叒叕发现了三阴性乳腺癌的新靶点。
首先，该研究发现，三阴性乳腺癌患者与其他亚型乳腺癌患者相比，膜突蛋白（全称：膜组织化延伸突出蛋白，缩写：MSN）表达水平显著较高，并且表达水平越高，总生存越差。
随后，该研究又发现，膜突蛋白能够显著刺激体外乳腺癌细胞增殖和浸润以及体内肿瘤生长，其具体机制为蛋白质激酶C将膜突蛋白磷酸化，并在细胞核蛋白质NONO的帮助下一起进入细胞核，激活环磷酸腺苷应答元件结合蛋白质CREP磷酸化信号传导，进一步促进细胞周期蛋白CCNA1和鸟嘌呤核苷酸交换因子ALS2的信号传导，从而促进乳腺癌的生长、繁殖和浸润。
最后，该研究还证实，蛋白质激酶C抑制剂Go 6983、CREP抑制剂666-15（HY-101120）等针对膜突蛋白、NONO或CREP的靶向靶向药物可以显著抑制体内乳腺肿瘤生长。
因此，该研究结果表明，膜突蛋白对于三阴性乳腺癌具有重要作用，膜突蛋白或其下游分子有望成为三阴性乳腺癌治疗的新靶点。
Sci Adv. 2020 Feb 19;6(8):eaaw9960.Interfering MSN-NONO complex-activated CREB signaling serves as a therapeutic strategy for triple-negative breast cancer.Yuanyuan Qin, Weilong Chen, Guojuan Jiang, Lei Zhou, XiaoliYang, Hongqi Li, Xueyan He, Han-Lin Wang, Yu-Bo Zhou, Shenglin Huang, Suling Liu.Fudan University Shanghai Cancer Center and Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; University of Science and Technology of China, Hefei, Anhui, China; Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, China; Shanghai Tech University, Shanghai, China; Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China.Triple-negative breast cancer (TNBC) is life-threatening because of limited therapies and lack of effective therapeutic targets. Here, we found that moesin (MSN) was significantly overexpressed in TNBC compared with other subtypes of breast cancer and was positively correlated with poor overall survival. However, little is known about the regulatory mechanisms of MSN in TNBC. We found that MSN significantly stimulated breast cancer cell proliferation and invasion in vitro and tumor growth in vivo, requiring the phosphorylation of MSN and a nucleoprotein NONO-assisted nuclear localization of phosphorylated MSN with protein kinase C (PKC) and then the phosphorylation activation of CREB signaling by PKC. Our study also demonstrated that targeting MSN, NONO, or CREB significantly inhibited breast tumor growth in vivo. These results introduce a new understanding of MSN function in breast cancer and provide favorable evidence that MSN or its downstream molecules might serve as new targets for TNBC treatment.DOI: 10.1126/sciadv.aaw9960。
三阴性乳腺癌靶向治疗新进展
三阴性乳腺癌靶向治疗新进展摘要：乳腺癌是异质性的，发病率和治疗耐受性每年都在不同程度的增加，其分子标记、基因表达谱和基因组改变模式的识别被用来确定适当的治疗方法和预测临床结果。
近年来，分子生物学的研究不断取得重大进展，针对各种新型治疗靶点的研究不断涌现，恶性肿瘤靶向治疗的观念深入人心。
本文主要对目前三阴性乳腺癌靶向治疗的最新进展做一简要综述。
关键词：三阴性乳腺癌靶向治疗三阴性乳腺癌是雌孕激素、人类表皮生长因子受体均呈阴性表达，且恶性程度较高、侵袭性较强的乳腺癌。
目前最主要的治疗措施是给予全身化疗，但最终有30%-40%发展为转移性乳腺癌，常转移至肺、脑，导致预后变差，中位生存时间缩明显短[1]。
因此，对三阴性乳腺癌靶向药物的研究现已成为热点。
血管生成抑制剂。
血管生成主要由血管内皮生长因子VEGFs和VEGF受体相互作用调节。
VEGF-A是肿瘤血管生成、内皮细胞增殖、通透性和生存率的中心调节因子。
贝伐单抗能够与VEGF-A特异性结合，阻断血管生成,抑制VEGFR-2激活并表现出抗肿瘤活性。
在一项研究中，紫杉醇联合贝伐单抗治疗后，能够显著延长无进展生存期[2]。
人类表皮生长因子受体抑制剂。
约有60%的基底样三阴性乳腺癌存在表皮生长因子受体EGFR和基底细胞角蛋白CK5/6的表达，其高表达往往预示着三阴性乳腺癌的不良预后。
西妥昔单抗联合卡铂治疗转移性三阴性乳腺癌的有效率高于单用西妥昔单抗或卡铂。
大多数转移性三阴性乳腺癌通过基因表达阵列显示EGFR 表达，因此EGFR可能是基底样基因簇中的一个关键基因[3]。
PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂。
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/苏氨酸蛋白激酶(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路被证实参与了三阴性乳腺癌的增殖、血管生成及侵袭等过程。
研究显示，紫杉醇联合蛋白激酶B治疗晚期转移性三阴性乳腺癌有延长患者总生存期的趋势[4]。
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂(PARPi)。
三阴性早期乳腺癌治疗进展
三阴性早期乳腺癌治疗进展乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，其在治疗上相对更加困难且预后较为差。
目前，三阴性早期乳腺癌治疗中，外科手术和放疗是主要的治疗手段，但药物治疗显然更具潜力。
以下介绍一些三阴性早期乳腺癌治疗的最新进展。
免疫治疗免疫检查点抑制剂在其他类型的乳腺癌治疗中取得了不俗的成果，但在三阴性乳腺癌方面并未取得很好的效果。
然而，新的研究证明在三阴性早期乳腺癌中，也许会有显著的反应。
根据2020年10月的一项研究，113例手术治疗后的三阴性早期乳腺癌病人接受了免疫治疗。
不到两年的时间里，仅有两例病人出现了复发。
虽然这项研究样本较小，但我们对免疫治疗在三阴性早期乳腺癌治疗中的前途越来越有信心。
新型化疗药物与治疗方案化疗药物一直是三阴性早期乳腺癌的主要治疗手段之一，但是由于缺乏特异性，化疗药物会损伤正常细胞，导致一些副作用。
随着药物研究的进展，新的化疗药物逐渐应用于治疗三阴性早期乳腺癌。
例如，卡培他滨和奥沙利铂这两款药物，在治疗三阴性早期乳腺癌中显示出了非常明显的疗效，同时副作用相对较小。
此外，越来越多的研究表明，辅助治疗与初次治疗延长化疗间隔或改为化疗+免疫治疗的治疗方案可以显著减少副作用而保持对恶性肿瘤的有效治疗。
基因治疗基因治疗是新兴的癌症治疗方法之一，在三阴性早期乳腺癌方面，新的研究也使这种治疗方法显得更应关注。
这种治疗方法的原理是在肿瘤细胞中引入人工引导的RNA，从而打击恶性肿瘤。
2020年研究表明，通过基因治疗治疗三阴性早期乳腺癌的效果非常明显，可显著降低肿瘤的体积，同时无任何显著的毒副作用。
然而，这种新型治疗方法仍处于早期研究阶段，因此需要进一步研究证明其疗效。
综合以上所述，三阴性早期乳腺癌的治疗方案仍在不断进步中。
在不断探索中，才能找到最适合患者的治疗方案。
虽然这些新的治疗手段仍然需要进一步的研究，但它们为那些患有三阴性早期乳腺癌的患者带来了新的希望。
STAT3信号通路在三阴性乳腺癌中的研究进展
中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2020, 42(12): 2266-2273DOI: 10.11844/cjcb.2020.12.0018STAT3信号通路在三阴性乳腺癌中的研究进展高硕I王金花i **收稿日期:2020-08-03 接受日期:2020-09-04*通讯作者。
Tel: 178****0078, E-mail: ****************Received: August 3,2020Accepted: September 4,2020♦Corresponding author. Tel: +86-1780471007& E-mail: ****************URL: /arts.asp?id=5416C 内蒙古医科大学研究生院，呼和浩特010059;2内蒙古自治区肿瘤医院病理科，呼和浩特010020)摘要 三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是一种缺乏激素受体表达和人类表 皮生长因子受体2(human epidermal growth factor 2, HER2)基因扩增的乳腺癌亚型，不能进行激素治疗或抗HER2药物治疗，故具有易转移、复发率高、生存率低、预后差等特点，目前对TNBC 患者 的治疗依赖于常规化疗，因此亟需寻找新的治疗靶点。
已有研究表明，组成性激活的信号转导和转录活化因子3⑸gnal transducers and activators of transcription 3, STAT3)参与 了 TNBC 的发生、进 展、侵袭与转移、血管生成和耐药等过程。
此外，还发现了 STAT3的上游调控因子和下游靶 点相互作用组成的新路径。
该文旨在探讨STAT 3在TNBC 中的调控机制以及作为治疗靶点的应用前景。
关键词 三阴性乳腺癌;信号转导和转录活化因子3;信号通路Research Progress of STAT3 Signaling Pathway inTriple Negative Breast CancerGAO Shuo", WANG Jinhua"*(^Graduate School of I nner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, China;2Department of P athology, Tumor Hospital of I nner Mongolia Autonomous Region, Hohhot 010020, China)Abstract TNBC (triple negative breast cancer), which lacks expression of hormone receptor and ampli fication the gene of HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), is one subtype of breast cance 匚 As it can not be treated by hormone therapy or anti-HER2 drugs, it has the characteristics of easy metastasis, high recurrencerate, low survival rate and poor prognosis. At present, the treatment for TNBC patients relies on conventional che motherapy, so it is urgent to find new therapeutic targets. Studies have shown that STAT3 (signal transducers andactivators of transcription 3) may participate in the occurrence, progression, invasion and metastasis, angiogenesis and drug resistance of TNBC. In addition, a new path of interaction composed of upstream regulator and down stream target of STAT3 is found. This article aims to explore the regulatory mechanism of STAT3 in TNBC and its application prospect as a therapeutic target.Keywords triple-negative breast cancer; signal transducers and activators of transcription 3; signalingpathway乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是导致癌 症死亡的主要原因。
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三阴性乳腺癌上皮间质转化新通路
既往研究已经发现，双特异性蛋白激酶（TTK）高表达与乳腺癌（尤其三阴性乳腺癌）的发生、发展、治疗耐药相关，但是其作用机制尚不明确。
2018年9月12日，英国《自然》旗下《癌变》发表美国埃默里大学、庞塞医科大学的研究报告，探讨了TTK对三阴性乳腺癌的作用机制。
该研究发现，TTK表达水平较高与三阴性乳腺癌细胞的生长繁殖和上皮→间质转化相关，而上皮→间质转化可以提高癌细胞的侵袭和转移能力。
通过药物（NMS-P715）或基因沉默技术，抑制TTK的表达，不仅逆转了三阴性乳腺癌细胞的上皮→间质转化，而且还增加了克鲁佩尔样因子5（KLF5）表达，从而进一步抑制了转化生长因子β信号转导和上皮→间质转化。
此外，TTK表达被抑制后，减少了促进上皮→间质转化的小分子核糖核酸miR-21表达，但是增加了抑制上皮→间质转化的miR-200家族成员表达，并且抑制了转化生长因子β信号转导。
为了验证KLF5表达水平上调是否抑制TTK诱发上皮→间质转化，该研究反其道而行之，通过基因技术同时抑制TTK和KLF5的表达后，逆转了TTK减少所致上皮→间质转化减少。
同样，抑制KLF5表达后，也逆转了TTK减少所致miR-21表达减少和miR-200表达增加。
因此，该研究结果表明，TTK通过转化生长因子β和KLF5信号转导通路，可以调节三阴性乳腺癌细胞的上皮→间质转化，为三阴性乳
腺癌TTK抑制剂（NMS-P715）靶向疗法临床研究奠定了基础。