药物合成反应第五章 重排反应

M A— B M A— B
A— B— M
Y
YA— B— M
A=B— M
迁移基M：—R，—Ph
，—
H
A和B：—C，—N，—O
第一节 从碳原子到碳原子的重排 一、Wangner-Meerwein重排(瓦格涅尔-麦尔外英)
R1 R4 R2 C R3 C OH
R5
b. H + ( -H 2 O )
R1 R4 R2 C R3 C R5
C H 2C O O H
COCl C H 2N 2 P h C O O Ag /E tO H
多一个碳的酸
小
结
1.结合机理,对片呐醇重排各种情况进行讨论.
2.掌握碳正离子形成的几种方法.
3.请以Wagner-Meerwein的机理解释影响产物
形成的因素.
4.能写出后三种重排的正确产物。
第二节 由碳原子到杂原子的重排
Ph O
举 例：
Me OH OH Me
O
Me
O H
Me
O
OH HO OH HO O
3、羟基位于脂环上的连乙二醇
OH
R R
O C Ph Ph Ph Ph
HO
OH
O HO H
OH
HO
O -H +
用于扩/缩环
OH
OH O
O
OH OH
脂环系统，离去基团与迁移基团互成反式。
4、Semipinacol重排(半片纳醇重排)
R'
R
H C
H C C
R
'
E tO N a
a
O
b
O Et
H C H C R'
a) R
H C
H C
R'
b) R
CO OEt H R H2 C H C R'
E tO O C H H C H2 C R'
R
C O O Et
CO OEt
O
E tO N a
O
-C lH
O
E tO N a
*
Cl
*
Cl
*
OEt O
A g (Ag N O 3)
(b)含-NH2,重氮化放氮气
(C H 3 ) 3 C -C H 3 N H 2
NaNO2 HCl
(C H 3 ) 3 C -C H 2 N 2 C l
-N 2
△
(C H 3 ) 3 C -C H 2
(c)-OH, 加 H+ (-H2O)
(C H 3 ) 3 C -C H 2 O H
H N
O
Br
OH
R
C
N
Br
H 2O
N H 2R
O
C
N
R
HOCH3
异腈酸酯
OH
-
N H 2R
（1）新型催化剂（增加吸电性，碳负离子的形成）
（2）当酰胺基的α -碳上有羟基、氨基、卤素时
H R C X CONH2 R H C X NH2 H 2O R C O H
X = 卤 素 , -O H , -N H 2
例：
C 2H 5 C C 2H 5 Br CONH2 N a O Br H 2O
C 2H 5 C 2H 5 C O
（3）构型保持
Ph H2 H * C O N H B r 2 /N a O H C C 2 CH3 Ph H2 H * C C NH2 CH3
（4）当酰胺分子的适当位置有羟基、氨基存在时， 可以分子内成环。
R R C R C R R R C OH
，—
R C R
OH Y
Y：—NH2，—X
OH Cl C H C Ph HNO2 Cl
SPh
O Ph Cl C H C Ph Ph
OH C Ph H C
Ph NH2
O
+ C H 3N O 2
OH C H 2N O 2 OH
HO
[H ]/N i
C H 2N H 2
一、Beckmann重排
R ' R C N O OH H R C NHR '
a.肟 ? 应用： 环内酰胺的制备
b.酸性条件
N OH
c.取代酰胺
H N O
尼龙
机理:
R ' R C N
R
OH
H
R'
C
N
OH2
亲核重排
OH
R C N R'
R
C
N
R'
RCONHR'
反式迁移
(1) 催化剂
质 子 酸： H+ ,H2SO4 , HCl, H3PO4
O OMe C O 2 B u -t
Ph O N2
Me N2 O
Ph N
HN C O 2E t O
Me
C O 2E t
COOMe Me Me
阿恩特-埃斯特尔特（Arndt-Eistert）
R'COX + CH 2 N 2 R'COCH=N 2
对 酸 敏感
R 'C O C H = N 2
H2O
R 'C H 2 C O O H
HO HNO2
CH2 O
O HBr Cl C Ph C H Ph
A g N O 2 /E tO H Cl
O C
H C
Ph Ph
HO
Ph SPh
O Ph
HO O
CH3 Ph
Ph
O CH3
H
H 3C H+
OH
CH3
H 3C + O O CH3
O OH
CH3
O O
CH3
三、二苯基乙二酮
机理：
Ar O C O
CONH2 N
NaOCl N N C O
O
F 3C
N
NH2
H N
F3C
N
NH2
N
OH F3C N N
三. Curtius （库尔悌斯）反应
a. 酰基叠氮化物 b. 在惰性溶剂中加热分解
c. 生成异腈酸酯
制备：
1）酰氯与叠氮化钠 2）酯与叠氮化钠 3）混酸酐与叠氮化钠 4）酰肼与亚硝酸
应用：可以使羧基变为氨基
——二苯乙醇酸型重排
OH O KOH
C
Ar
Ar
C Ar
C
OK
?
O Ar C O C Ar OH
Ar O C O C
△
O
O C OH
OH
Ar
C Ar
Ar
OH O Ar C Ar C O
特点： ① 强碱 无机碱醇溶液（NaOH/EtOH） 有机碱（ROK) --- 产物为酯
注意：a. 醇盐α位不宜有氢原子。 b. 不能用酚盐（ArOM）
H+ -H 2 O
(C H 3 ) 3 C -C H 2
(d) 烯烃的加成反应
(C H 3 ) 3 C -C H 2 =C H 2
H+
(C H 3 ) 3 C -C H -C H 3
2.迁移基团迁移顺序 ---- 过程第二步
OCH3 Cl
＞
＞
＞ R 3C - ＞ R 2C H -
＞
R C H 3-
R2 R1 C O C R1 R2
OH OH
a. 邻二醇
R2 R2 R1 C C R1 H+
c. 醛或酮
R2 R2 R1 C OH
R2
R2
C
机 理
R1
R1
C
C
R2
OH OH
OH R1
R1
C
C
R2
-H
+
R2 R1 C O C R1 R2
OH R1
1、 四取代乙二醇 (a)四个取代基相同,单一产物
(b)对称
OH C N H OH H 3C C HO N
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NHR2 C N R
P O (O E t) 2 C N R
H 3C
N
O
CH3
(3)肟的结构
CH3 Ph C H C NOH CH3 O H CH3C * NHCH Ph CH3 构 型 保 持 率 9 9 .6 %
O CH3 H 2N O H
HO N CH3 H
NH2 N a N O 2 ,H O A c H 3C O H 3C OH H H H 3C O
H 3C O
CH2 CH3 CH3 CH3 T sO H C 6H 6
CH3 CH3 CH3 CH3 H 3C
CHCH3 3
CH3
二、Pinacol 重排(片纳醇重排)
R2 R2 R1 C C R1
b. H +
a.一级或二级醇
重 排
R1 R2 R4 C C R3
- H+
H 2 O (-H )
R5
+
OH R1 R2 C
R4 C R3 R5
c.产物多为烯烃
1. 形成C+ 形式 ---- 过程第一步
(a)卤代烃 Ag + AlCl3
(C H 3 ) 3 C -C H 2 + A g C l (C H 3 ) 3 C -C H 2 C l
② 酮的结构
G
O C
O C
影响中间体的形成
O C H 3H 3 C O C C
OCH3 OH C COOH OCH3
O O
可衍生至脂环族
C 8H 17 C 8H 17
O
HO HOOC
O
O Seo2 O
O KOH HO HOOC
O [O] SeO2
O O KOH/H2O
△
OH COOH
四 、Favorski (法沃尔斯基）重排
第五章
重排反应
Chapter 5: Rearrangement Reaction
第五章 重排反应
重排反应:化学键的断裂和形成发生在同
一个有机分子中，引起组成分子的原子配置方
式发生改变，从而成为组成相同、结构不同的
新分子的反应。
W— A— B A — B— W
（ W ： 迁 移 原 子 ， A： 迁 移 起 点 原 子 ， B： 终 点 原 子 ）
4.σ键迁移重排: 分子内部无需催化剂的单键迁移 过程中不存在离子型或自由基型中间体 1,3—σ键迁移重排：
G C C =C C =C G C
1，5—σ键迁移重排：
1 G
G C=C C =C 5 C=C — C =C— C
C 1
3，3——σ键迁移重排：
1
1 1
3
C C
3
C C
3 3
亲 核 重 排
O
O COEt
*
5 0%
COEt
+ *
5 0%
*
O Ar X R
M eO Ar M eO H
OR X
-X
-
OAr R
O M eO Ar R
-
R Ar C O 2M e
M eO H
R Ar C O 2M e
• 碳负离子缺少共振稳定时 • 卤代酮羰基无可烯醇化的氢时 • 二卤代酮时
五 、Wolff（沃尔夫）重排 和Arndt-Eistert (阿恩特-埃斯特尔特)
①
Ph H Ph C C Ph H+ Ph C H Ph C OH Ph Ph
R1
C
C
R3
OH OH
C O
H C Ph
Ph
(少 )(A )
OH OH
Ph Ph
H
H
C H
C O
Ph
(B )
② Ph
C
C
Ph
Ph OH
Ph
草
Ph
酸
C
C
H
(C )
一般叔羟基先质子化离去。 如想使仲羟基先质子化，可磺酰化增加离去基活性。
R1 R1 R2 C C R2
得单一产物
OH OH
C H 3C H 3 Ph C C Ph H 2S O 4 冷却 Ph
Ph C C CH3
OH OH
C H 3O
迁 移 基 团 电 荷 密 度 越 高 越 有 利 于 迁 移
(C )不对称的
R' R' C R C R
R2 R3 R1 C C R4
O H OH
O NH CH3
二、 Hofmann重排
O R C NH2
o r X 2 /N a O H NaO X
RNH2
a.N上无取代的酰胺 b.次溴酸钠 用NaOH为碱时，有RNH2与RCONH2的副反应
c.比原来少一个碳的一级胺 (Hofmann降解)
机理:
O R C NH2
-H B r
O
B r2
R
C
重排反应中键的裂解和形成方式: 异裂（离子型） 均裂（游离基型） 环状过渡态（σ键迁移型）
离子型重排反应: 1.阴离子型重排（亲核重排）
C— A— Y Z -Y C— A Z C— A — Z
2.阳离子型重排（亲电重排）
X— B— C Y -Y X— B— C B— C X
3.游离基型重排反应: 重排反应中间体呈游离基状态
R R' C O C R N N 光 或 热
Ag 或 Cu
+ 2+
R'
C O
C R
+ N2
O
C
C
R'
H 2O R 'O H
R C H 2C O O H R C H 2C O O R '
O
C
CH
R
NH3 R 'N H 2
R C H 2C O N H 2 R C H 2C O N H R '
N2 C O 2 B u -t O
（ Hofmann/Curtius/Schmidt 皆可）
四. Schmidt （施密特）反应
a.叠氮酸与羧酸、醛、酮的反应。 b.在酸催化下。（常用浓硫酸和Lewis酸） c.生成少一个碳的胺或酰胺
非质子酸： PCl5, SOCl2, TsCl,
R C R' N
OH
H
R C R' N OH
用质子酸(极性溶剂中）催化时存在异构化问题 可选用非极性或极性小的非质子溶剂。
(2) 溶剂
R1 C N R
R 2O H
OR2 R1 C N R
R 2S H
SR2 R1 C N R
R 2N H 2 R1 (E tO ) 3 P R1
＞
C H 3-
＞ H-
越能稳定碳正离子的基团 ---- 供电子基团
越易迁移
3.举例
CH3 H 3C C C H 2C l Ag+ H 3C C CH2CH3 H 3C C CHCH3 CH3 CH3
CH3
CH3 Ph C H C O Ts
△
H 3C
C
H C
Ph
CH3 CH3
？
CH3 CH3
4.应用 ---- 制备有张力的脂环化合物
Ph CH3
H2SO4
OH OH
Ph C H 3
无制备价值
Ph
Ph
C
C
CH3
冷 却
Ph
C
C OH
CH3
Ph
C
C
CH3
OH O H
CH3 O Ph Ph C O C CH3 Ph
Ph C H 3 Ph
A c 2 O / Z n C l2
C
C
CH3
不要求
O H O Ac
R2 H
2、三取代的邻二叔醇的重排
R E tO N a /E tO H R C CH3 O R C R X CH3 NaNH2 R R C CH3 O CNH2 C CH3 NaOH R R C COOH COOEt
机理:
O
R O H2 C C H C X R
'
E tO N a
R
H C
C
H C X
' -X R
R
H C C O
H C