血小板糖蛋白Ⅱb

问题、困惑与挑战
• 进展性卒中的问题 进展性卒中（stroke in progression，SIP）是 AIS的一种特殊类型，其概念和定义尚无统 一标准，多数学者将其定义为缺血性卒中 发病6 h至1周，虽经积极干预，但神经功能 缺损症状和体征仍逐渐进展或呈阶梯状加 重。
急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015
联合r t-PA静脉溶栓治疗
• Straub早在2004年就报道了19例大脑中动脉 闭塞脑梗死溶栓0～1（thrombolysis in myocardial infarction，T IMI评分0～1级）的 卒中患者，使用低剂量rt-PA溶栓后联合替 罗非班治疗后，68%的患者血管再通（TIMI 2～3级，用药后MRI显示缺血区域较用药前 明显减小），血管再通的患者取得了良好 的预后，并无sICH的发生。 Seitz纳入192例 患者联合应用低剂量r t-PA与替罗非班， 48%的患者取得良好的预后。
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在AIS中的临床 应用荟萃分析
• 2014年Ciccone通过纳入4个研究 （AbESTTⅠ 2000，Adam 1998，SETIS 2010， AbESTTⅡ study）1365个患者，除SETIS研究 外，其余3个研究（1215例患者）均为阿昔 单抗与安慰剂对比，结果显示阿昔单抗未 降低远期死亡率及致残率（OR 0.97，95%CI 0.77～1.22），且提高了sICH（OR 4.6， 95%CI 2.01～10.54）。
联合r t-PA静脉溶栓治疗
• r t-PA静脉溶栓是目前治疗AIS的金标准，但 再通率仅4 6%，其中14%～34%发生再闭塞， 再闭塞往往发生在溶栓后65 min左右，原因 可能是部分再通后遗留的局部栓子、内皮 损伤，甚至溶栓药物本身所诱发的血小板 活化聚集等。理论上溶栓后早期抗血小板 治疗可以降低再闭塞的发生率，
新型抗血小板药物——GPⅡb/Ⅲa受 体拮抗剂
• 目前文献报道的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂包括 两大类：（1）自然界存在的肽拮抗剂，例 如蝮蛇毒素等，主要从蝰蛇和鼓腹巨蝰的 毒液中提取，目前尚未应用于临床。（2） 人工合成的拮抗剂，主要包括3类：①单克 隆抗体，如阿昔单抗；②肽类拮抗剂，如 埃替非巴肽；③非肽类拮抗剂，如替罗非 班、拉米非班等。
中国卒中学会，中国卒中学会神经介入分会，中华预防医学会卒中预防与控制 专业委员会介入学组
有机械取栓指征时应尽快实施（Ⅰ类推荐，A级证据）。 有静脉溶栓指征时，机械取栓不应妨碍静脉溶栓，静脉 溶栓也不能延误机械取栓（Ⅰ类推荐，A级证据）。 机械取栓时，建议就诊到股动脉穿刺的时间在60～90 min，就诊到血管再通的时间在90～120 min（Ⅱa类推 荐，B级证据）。 优先使用支架取栓装置进行机械取栓（Ⅰ类推荐，A级 证据）；可酌情使用当地医疗机构批准的其他取栓或抽 吸取栓装置（Ⅱb类推荐，B级证据）。 机械取栓后，再通血管存在显著的狭窄，建议密切观察， 如TICI分级<2b级，建议行血管内成形术（球囊扩张和 （或）支架置入术）（Ⅱb类推荐，C级证据）。
进展性卒中使用替罗非班研究
• Philipps的实验选取在96 h内NIHSS评分增加大 于2分的35例SIP患者给予替罗非班，未发生严 重出血，用药后NIHS S评分较用药前降低（小 血管闭塞 vs 大血管闭塞，3.4∶0.8，P=0.048）。 • Martin-Schild纳入24例进展性皮质下卒中患者， 使用替罗非班后42%患者NIHSS评分较用药前降 低，无sICH发生。证实了在进展性卒中使用替 罗非班的有效性，并且在小血管闭塞时这种有 效性可能更加明显。
新型抗血小板药物——GPⅡb/Ⅲa受 体拮抗剂
埃替非巴肽 是一种人工合成的环状七肽，活性基团为 KGD序列，相对于阿昔单抗，其GPⅡb/Ⅲa 的结合更强，具有更强的定向性和特异性， 但埃替非巴肽具有免疫原性，可以通过激 活补体损伤血小板。
新型抗血小板药物——GPⅡb/Ⅲa受 体拮抗剂
• 替罗非班是目前国内唯一可供使用GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂，是一种非肽类酪氨酸，由解聚多 肽衍生而来[6]，结构与RGD序列相仿。替罗非 班作为GPⅡb/Ⅲa受体的高选择结合剂，与 GPⅡb/Ⅲa受体可逆性结合，不具有免疫原性， 不激活补体损伤血小板，输注5 min即起效， 停药后4 h出血时间即恢复正常。相较于传统 抗血小板药物，替罗非班并不增加症状性颅内 出血（symptomatic intracranialhemorrhage， sICH）的概率，其引起出血的概率比阿昔单抗 和埃替非巴肽少。
急性缺血性卒中血管内治疗中国指南5
中国卒中学会，中国卒中学会神经介入分会，中华预防医学会卒中预防 与控制专业委员会介入学组
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂可减少和治 疗血管闭塞机械开通后的再闭塞，但最佳剂量 和灌注速率尚不确定，安全性和有效性需进一 步临床试验证实。 抗血小板治疗前应复查头颅C T排除出血，抗 血小板药物应在溶栓24 h后开始使用（Ⅱb类 推荐，B级证据）。血管闭塞机械取栓后，可 于术后开始常规给予持续抗血小板治疗。对阿 司匹林不耐受者，可以考虑选用氯吡格雷等抗 血小板药物治疗（Ⅱb类推荐，C级证据）。
替罗非班卒中研究（急性卒中）
• Torgano的替罗非班在急性缺血性卒中的安全 性及有效性（Study of Efficacy of Tirofiban in Acute ischemic stroke，SETIS）研究选择发病6 h 内，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分 5～25分的150例AIS患者，证实替罗非班相较 于阿司匹林并未增加患者颅内出血的风险，但 也未发现明显的有效性，这可能与研究纳入的 患者症状较重且研究包含后循环梗死的患者有 关。
新型抗血小板药物——GPⅡb/Ⅲa受 体拮抗剂
• 阿昔单抗是Fab（antigen binding fragments） 片段的重组体，半衰期只有10～30 min[6-8]， 数分钟起效，是GPⅡb/Ⅲa受体的不可逆结 合剂，停药后血小板功能不能马上恢复。 阿昔单抗还可以通过免疫复合物激活补体， 损伤血小板，因而使用阿昔单抗的患者易 于发生出血风险，且不能单纯通过停药而 得到改善。
问题、困惑与挑战
血管内治疗再闭塞的问题 为了弥补这一短板，“动静 脉桥接治疗”在近几年逐渐 发展并成熟起来。它主要是 利用支架网眼对残余血栓有 一定的附着固定作用，进行 反复拉取血栓，而起到清除 血栓及恢复血流的效果。在 这个过程中，支架难免对血 管内壁产生剪切力等损伤， 加之血栓分解或血管内皮损 伤后脂质核心暴露加重血小 板聚集等情况出现，容易出 现前向血流缓慢或者血管复 通后二次闭塞等情况。
新型抗血小板药物——GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
• 新型抗血小板药物——GPⅡb/Ⅲa受体拮GPⅡb/Ⅲa 受体的研究始于1974年，Nurden和Caen发现由血小 板聚集障碍所致的血小板无力症，其主要分子机制 为血小板膜缺失GPⅡb/Ⅲa受体。GPⅡb/Ⅲa受体是 黏附分子中整合素家族的一种，含两个结合位点， 一个识别RGD序列（即精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）， 另一个识别KGD序列（半胱氨酸-赖氨酸-甘氨酸-天 冬氨酸-色氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸，赖氨酸-甘氨酸 -天冬氨酸是其功能序列）。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受 体与Fg等黏附蛋白的结合，是血小板聚集不可缺少 的最终共同途径，在止血或血栓形成中发挥重要作 用。因此，抗GPⅡb/Ⅲa受体可直接抑制血小板活 性，进而达到有效抑制血栓形成的作用。
联合r t-PA静脉溶栓治疗
替罗非班卒中研究（急性卒中）
• Siebler进行的替罗非班在急性缺血性卒中的安 全性（Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke，SATIS）研究纳入18～80岁，发病3～ 22 h，NIHSS评分4～18分的260例AIS患者，一 组给予替罗非班（0.4 μg· kg-1· min-1，泵注30 min后，0.1 μg· kg-1· min-1维持48 h），另一组 给予安慰剂（0.9%生理盐水1 ml/h，泵48 h）， 两组之间出血率无明显差异，替罗非班组在5 个月内有更低的死亡率，但发病2～7 dNIHSS评 分，远期MRS评分两组间未发现显著差异。
阿昔单抗卒中研究ABESTT-Ⅰ研究（急性卒中）
• ABESTTⅡ研究纳入发病5 h内的808例患者， 阿昔单抗组与对照组3个月良好预后率无明 显差异（32% vs33%，P =0.944），且阿昔 单抗组发病5 d内致死性颅内出血及sICH的 发生率明显增加（5.5%vs 0.5%，P =0.002）。 Stead通过分析相关研究，纳入474个病例， 比较静脉内使用阿昔单抗与安慰剂的差异， 得出的数据也不支持卒中患者使用阿昔单 抗。
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在AIS中的临床应用研究
• 血小板受体抑制剂在不稳定缺血事件的应用研究 （Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms，PRISM-PLUS），冠脉早期快速治疗研究 （Rapid Early Action forCoronaryTreatmentISARREACT2），GPⅡb/Ⅲa 在非S T段抬高性急性冠脉综合征中 的早期应用研究（Early Glyc oprot ei n Ⅱb/Ⅲa Inhibition in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome，EARLY ACS）及一些荟萃研究证实了 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在ACS中的有效性及安全性。 但是AIS中的作用尚不明确，临床研究主要集中在以 下几方面。
阿昔单抗卒中研究ABESTT-Ⅰ研究（急性卒中）