7第七章 基于生物电子等排原理的药物设计
基于生物电子等排原理的药物设计PPT课件
1、酯和酰胺的交换
甲亚胺：-N=
CN C
吡啶： N
N
NO2
R
NR2
空间近似基：-(CH2)3-
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22
第二节 经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 一、一价原子或基团的取代
例1:儿茶酚胺类药物的酚羟基被其烷基磺酰胺电
子等排体取代的某些化合物有激动剂活性，而另 一些则为拮抗剂
O H
X
CHOHCH 2 NHCH 3
四价电子等排体原子仅有三个元素构成，=C=、 =N+=和=P+=，这三个基团的形式并不代表三 维特征，多数情况下接近一个四面体。
与环内电子等排体有关的基团是-CH=CH-、S-、-O-、-HN-和-CH2-的相互交换。
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19
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物 电子等排体概念，它不是刻板地迎合经典生物 电子等排体的立体和电性规则。如下列出了一 些化学结构存在生物电子等排现象，可相互更 换的生物电子等排体
这些含硫的结构，-N=C(SH)-和-NH-C=S作为氧 的电子等排体在类似的生物相中发挥作用。
SH
N
N 6-巯基嘌呤
N
H
N
C2HN
N
N H
H 2N N N
SH
CONH 2CC 2C JH OC COOH
氨基蝶呤
N
N
6-巯基鸟嘌呤
H 2N
N
N H
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25
例4:巴比妥（barbital）和硫巴比妥
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13
在药物设计中，可根据π、σm、Es三方面的不同要 求选择有关的取代基。如等电性为主导影响，则可
(医疗药品)基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，AlfredBurger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1一价原子或基团的取代在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
药物设计学第七章77讲述
目前，使用生物电子等排体进行新化合物设计时，应从物 理、化学、电性和构型参数等多方面进行考虑；
一般要从以下四个方面进行分析，从理论上对生物电子等 排体取代后的化合物进行药效学和药动学性质的预测。
1.原子的大小、体积及电子分布，原子杂化和极化程度，键角 以及结合时的诱导和中介效应。
2.化合物的脂水分配系数及溶解度，以及预测pKa值。 3.官能团和生物电子等排体的化学反应性，主要用来预测生物
举例：羟基π，Es，σm分别是-0.67， 0.69， 0.12， 巯基0.39， 0.17， 0.25，三者均不相似。
OH
H
N
N
NN
SH
H
N
N
NN
此两种电子等排体如在芳环上相互置换，往往生成对 抗药，如机体正常代谢物质次黄嘌呤（6-羟基嘌呤）中的 羟基改换为巯基，则成为抗代谢物，有抗白血病的疗效。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上求其 近似，并与生物活性存在相关性。
如具有相近脂水分配系数的生物电子等排体，称等疏水 性电子等排体等。
电子等排体还要注意电性，立体性，和疏水性等
某些官能团的等电性，疏水性和立体性
官能团 σm
π
Es
F
0.34
0.14
0.78
Cl
0.37
0.71
0.27
Br
一价原子或基团的取代
O H X
CHOHCH2NHCH3
CH3SO2 ON H
X
CHOHCH2NHCH3
受体 去氧肾上腺素
0.004mg/kg
pKa=9.6
受体
烷基磺酰胺化合物
0.002mg/kg
pKa=9.1
两个对硫喷妥钠麻醉的犬有几乎相同的活性
药物化学》电子教案
《药物化学》电子教案第一章：药物化学概述1.1 课程介绍了解药物化学的定义、内容、研究方法和意义。
掌握药物化学的发展历程和现状。
1.2 药物的分类了解药物的分类方法和各类药物的特点。
掌握常见药物的分类及其代表药物。
1.3 药物的命名学习药物的命名原则和方法。
掌握常见药物的命名规则及其命名示例。
第二章：药物的化学结构与生物活性2.1 药物的化学结构了解药物的化学结构与生物活性之间的关系。
学习药物的化学结构特点及其对生物活性的影响。
2.2 药物的生物活性学习药物的生物活性评价方法和指标。
掌握药物的生物活性与化学结构之间的关系。
2.3 药物的构效关系学习药物的构效关系概念及其研究方法。
掌握药物的构效关系对药物设计和优化的重要性。
第三章：药物的合成方法与合成策略3.1 药物的合成方法学习药物的合成方法及其特点。
掌握常见药物合成方法的选择和应用。
3.2 药物的合成策略学习药物的合成策略及其意义。
掌握药物的合成策略在药物研发中的应用。
3.3 药物合成的优化学习药物合成的优化方法及其原则。
掌握药物合成的优化对提高药物产率和纯度的重要性。
第四章：药物的代谢与药效学4.1 药物的代谢了解药物的代谢途径和代谢酶系。
学习药物代谢的影响因素及其临床意义。
4.2 药物的药效学学习药物的药效学参数及其意义。
掌握药物的药效学与药物设计和应用之间的关系。
4.3 药物的毒理学学习药物的毒理学特点及其影响因素。
掌握药物的毒性评价方法和安全性评估。
第五章：药物设计及应用实例5.1 药物设计概述了解药物设计的意义和方法。
学习药物设计的策略和步骤。
5.2 抗炎药物的设计与应用学习抗炎药物的设计原理及其应用实例。
掌握抗炎药物的分类和作用机制。
5.3 心血管药物的设计与应用学习心血管药物的设计原理及其应用实例。
掌握心血管药物的分类和作用机制。
第六章：药物的化学合成反应6.1 碳碳键的形成学习卤代烃、烯烃和炔烃的合成反应。
掌握常见碳碳键形成反应的机理和应用。
药物化学第七章习题与答案
第七章抗肿瘤药三、比较选择题7-7下列药物中,哪个药物为天7-13为亚硝基脲类烷化剂B7-然的抗肿瘤药物C.多柔比星7-14为氮芥类烷化剂C一、单项选择题8化学结构如下的药物的名称为[7-26~7-30]7-15为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制7-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构A．盐酸阿糖胞苷B.甲氨喋呤HN剂E类型不包括E.硝基咪唑类C．两者均是D．两者均不是OHONHOH[7-16~7-20]7-2环磷酰胺的毒性较小的原因7-26通过抑制DNA多聚酶及少是A.在正常组织中，经酶代谢C.米托蒽醌7-16含有一个结晶水时为白色量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用A生成无毒的代谢物结晶，失去结晶水即液化A7-9下列哪个药物不是抗代谢药7-27为二氢叶酸还原酶抑制7-3阿霉素的主要临床用途为B.物D.卡莫司汀7-17是治疗膀胱癌的首选药物D剂，大量使用会引起中毒，可用抗肿瘤7-18有严重的肾毒性E7-19适亚叶酸钙解救B7-10下列哪个药物是通过诱导用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中7-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于A.7-28主要用于治疗急性白血病和促使微管蛋白聚合成微管，同枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等亚硝基脲类烷化剂时抑制所形成微管的解治疗BC7-5环磷酰胺体外没有活性,在聚而产生抗肿瘤活性的B.紫杉7-29抗瘤谱广，是治疗实体肿7-20是胸腺嘧啶合成酶的抑制体内经代谢而活化。
在肿瘤组织醇剂C瘤的首选药D中所生成的具有烷化作二、配比选择题[7-21~7-25]7-30体内代谢迅速被脱氨失用的代谢产物是E.磷酰氮芥、活，需静脉连续滴注给药A[7-11~7-15]A．伊立替康B卡丙烯醛、去甲氮芥7-6阿糖胞A．结构中含有1，4-苯二酚B.莫司汀C．环磷酰胺D塞替哌E.[7-31~7-35]苷的化学结构为结构中含有吲哚环C.结构中含鬼臼噻吩甙有亚硝基A．喜树碱B.长春碱C．两者NH27-11为乙撑亚胺类烷化剂D7-均是D．两者均不是D.结构中含有喋啶环E.结构O12中含有磺酸酯基7-31能促使微管蛋白聚合成微HOC.OH为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂A7-21甲氨喋呤D7-22硫酸长春管，同时抑制所形成微管的解聚D碱B7-23米托蒽醌A7-24卡莫司汀C7-25白消安E7-32能与微管蛋白结合阻止微7-38直接作用于DNA的抗肿瘤7-42巯嘌呤具有以下哪些性质管蛋白双微体聚合成为微管B药物有A.环磷酰胺B．卡铂B．临床可用于治疗急性白血病C．卡莫司汀D．为抗代谢抗肿瘤药环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
局麻药普鲁卡因酯基中的-0-被其电子等排体-S-和-NH取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局 麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅 为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。
2.3三价生物电子等排体 毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它是内酯结构， 易水解，不稳定。将环上的 -CH=改换成电子等排体-N=， 变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸醋本比甲酸酯更为稳 定，改变后药物的稳定性增强。
4.结论
生物电子等排原理在药物结构的修饰和优化中虽发 挥着重要作用，但是用生物电子等排体修饰后的药 物分子，虽已达到了预定的改造目的，但这种局部 结构的修饰往往使整个分子的性质亦随之发生改变。 例如,某个经电子等排体改造后获得的分子,可能脂 溶性降低或增加， pKa或极性改变，因而影响该药 物的吸收、转运、排泄，最终影响临床疗效。
基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基 团间进行的电子等排。-C0R 与R0C-都是酯，在原来的羧酸 和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性 效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。 镇痛药哌替啶是哌啶羧酸的酯， 而安那度尔是哌啶醇的酯， 两者具有相似的溶解度，药理作用相同，但安那度儿的镇痛 作用是哌替啶的16倍。
3.2可交换的基团
抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排 原理运用到药物设计的里程碑。研究表明，对氨基苯磺酸与 对氨基苯甲酸不仅电子分布和构型方面相似，在pKa、logP 等理化性质方面也很相似。所以，-SO2NH2和-COOH可以说是 具有真正意义上的生物电子等排体。
3.3基团反转
生物电子等排原理在药学设计中的应用
1206 王苗
学号： 2012140619
精品医学课件-基于生物电子等排原理的药物设计
在药物设计中，用－S－替代－O－可显著提高化合物的亲
脂性，常用来设计中枢神经系统药物。如，在研究选择性
多巴胺3亚型（D3）受体激动剂时，以多巴胺(7-37)的类 似物7-38为先导化合物，将其上的－CH2－用－O－取代， 得到化合物7-39，再7-39的－CH2－分别用－O－和－S－ 取代得到7-40、7-41。7-41的亲脂性明显比7-40高。
口服降糖药丁磺酰脲（carbutamide, 7-15）的－ NH2被其生物电子等排体－CH3或Cl取代，分别得 到 甲 磺 丁 脲 和 氯 磺 丙 脲 （ tolutamide, 7-16 ； chloropropamide, 7-17），与母体药物相比，它 们具有更长的生物半衰期和较低的毒性。
Langmuir认为，具有类似电子结构的原子、官能团和分子，其物 理化学性质也相似。元素周期表中同主族的原子由于外层电子相 同或近似，往往可以显示出类似的性质。例如，Cl和Br的化学性 质比C和Cl或Cl和I更为相似。这是因为，虽然Cl和I在同一主族， 最外层电子数也相同，但它们的范德华半径和原子量则有较大差 异（表7-1）。Langmuir概念的关键是最外层电子数目和排列必须 相同，其研究主要集中在元素、无机分子、离子和有机小分子上 。
紫杉醇（paclitaxel，7-29）在体内易发生氧化代谢， 得到6-α-羟基紫杉醇（7-30）。可以用-H的电子等排 体-F在紫杉醇的6位进行替换，得到的化合物（7-31） 具有类似的体内和体外活性，而不易发生6位的羟化反 应，提高了化合物的代谢稳定性。
2、二价原子或基因的交换
生物电子等排体取代最常见于二价原子和基团之间，此处的 立体相似性是借助于键角的相似性实现的
Chapter 7. DDS based on
基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
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进行专利边缘的创新策略
对化合物的局部化学结构进行改造 改变化合物的元素组成 分析总结构效关系，充分利用拼合原理 重视手性药物开发与研究
近年来上市的几大类Me Too药物
1、H2受体拮抗剂
N N H S H N H N NCN
O2 N N O 雷 尼替丁
NH2 N S S
S
西咪 替 丁
生物电子等排体在药物设计中的应用
一、经典的生物电子等排体的应用 1、一价原子或基团的取代
2、二价原子或基团的取代
键角相似的基团，在空间的分布上也相似
HO HO 多巴 胺
NH2
O HO HO 多 巴胺 类似 物 N HO HO 7-32 N
O HO HO O 7-33 N HO HO
O N S 7-34
0.88
1.44 -0.55 -0.65 -0.01 0.11 -0.67 0.39 -1.23
-0.16
0.69 0.17 0.63
生物电子等排体的分类
经典的生物电子等排体 包括外层电子数相同的原子或基团，以及环 等价的元素。 非经典的生物电子等排体 指原子或基团不一定相同，但空间效应、电 性及其它性质与母体化合物是相似的。
Me Too类药物
概念：将已知药物的化学结构作局部改变， 具有相似的药理作用，药物结构不受专利 的保护，使该类模仿药快速投放市场。 特点：投入少、风险低、成功率高、周期 短、经济效益可观。
Me Too药物的设计策略
关注新出现的突破性新药 关注尚无专利保护的NCE 进行专利边缘的创新
O O O S OH
S
O S OH
O
O O
O
O
O
NH2
NH2 7-40a. S, S, R IC50=1.4uM IC50=12.5uM IC50=11.6uM IC50=16.7uM
7-39. S, S, R
IC50=0.001uM
7-40c. S, R, S 7-40b. S, S, S 7-40d. S, R, R
某些官能团的电性、立体性与疏水性参数
官能团 σm π Es
F
CI Br I
0.34
0.37 0.39 0.35
0.14
0.71 0.86 1.12
0.78
0.27 0.08 -0.16
CF3
SCF COCH3 CHO COOCH3 CH=CHNO2 OH SH NH2
0.43
0.49 0.31 0.36 0.32 0.32 0.12 0.25 -0.16
N H
N H
N N N H 尼扎 替丁 S
O2N N H N H
H2 N N H2 N
NSO2 NH2
法莫替 丁
2、质子泵抑制剂
3、5-HT3受体拮抗剂
氢化物取代规则：1925年，Grimm建立了一套 氢化物取代规则，即周期表中C、N、O等原子每 结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电 子等排体。
Hinsberg开始注意到各种芳杂环的相互交 换，如噻吩、苯、吡啶、吡咯和呋喃作为 电子等排体的相互取代。 以上研究与生物活性分子无直接关系， 但却为向生物科学的渗透奠定了基础。
1951年药物化学家Friedman提出了生物电子等 排体的概念 近代生物电子等排体：生物电子等排不仅应具有 相同总数外层电子，还应在分子大小、形状、构 象、电子分布、酯水分配系数、PKa、化学反应 性和氢键形成能力等方面存在相似性。 这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要 参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。
O
N N
NH2
HO 7-74 γ - 氨基丁酸
N
NH2
N H 7-75
CI N N OH N N
CI OH
N COOH 7-76 EXP7711 N N N H 7-77 氯 沙坦
H O COOH N OH O O
N O
CI 吲 哚美 辛
N O
CI 7-78
3、基团反转
N O O O 二甲 基 哌 替 啶 哌替啶 O N
安泼 那 韦
3、三价原子或基团的取代
N N N N N
安体 根
O 新 安体 根
HN
N
CI
N 7-45 氯喹
N
HN
N
CI
N 7-46
CI 7-47
四价基团的取代
环系等价体的取代
O S H2 N O N N H N H2 N O S O N H
N O
磺 胺嘧 啶
磺胺 甲 恶唑
O2N N O 雷 尼替丁 N N N H 尼扎 替丁 S O2N N H N H S N H N H
二、非经典的生物电子等排体的应用
1、环与非环结构及构象限制
O
CI
O N N N N N H N
N O
N
NC 7-69 法 尼 基 转移 酶抑 制 剂
NC 7-2 2.4 O 6.9 对 氨基 苯 磺 酰 胺
H N H
O 2.3
O
6.7 对 氨基 苯 甲 酸
第七章
基于生物电子等排原理的药物设计
基于生物电子等排原理的药物设计
利用一个电子等排体置换另一个电子 等排体，是进行先导物优化和新药设计的 最有效方法之一。
生物电子等排体的提出与发展
生物电子等排体：是由化学电子等排体演 化而来。 化学电子等排体：1919年Langmuir首先 提出，认为具有类似电子结构的原子、官 能团和分子，其物理化学性质也相似。 Langmuir概念的关键：是最外层电子的数 目和排列必须相同，即指元素周期表中同 一主族的元素。