基于生物电子等排体的药物设计
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
(医疗药品)基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，AlfredBurger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1一价原子或基团的取代在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
生物电子等排体
生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
局麻药普鲁卡因酯基中的-0-被其电子等排体-S-和-NH取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局 麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅 为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。
2.3三价生物电子等排体 毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它是内酯结构， 易水解，不稳定。将环上的 -CH=改换成电子等排体-N=， 变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸醋本比甲酸酯更为稳 定，改变后药物的稳定性增强。
4.结论
生物电子等排原理在药物结构的修饰和优化中虽发 挥着重要作用，但是用生物电子等排体修饰后的药 物分子，虽已达到了预定的改造目的，但这种局部 结构的修饰往往使整个分子的性质亦随之发生改变。 例如,某个经电子等排体改造后获得的分子,可能脂 溶性降低或增加， pKa或极性改变，因而影响该药 物的吸收、转运、排泄，最终影响临床疗效。
基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基 团间进行的电子等排。-C0R 与R0C-都是酯，在原来的羧酸 和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性 效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。 镇痛药哌替啶是哌啶羧酸的酯， 而安那度尔是哌啶醇的酯， 两者具有相似的溶解度，药理作用相同，但安那度儿的镇痛 作用是哌替啶的16倍。
3.2可交换的基团
抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排 原理运用到药物设计的里程碑。研究表明，对氨基苯磺酸与 对氨基苯甲酸不仅电子分布和构型方面相似，在pKa、logP 等理化性质方面也很相似。所以，-SO2NH2和-COOH可以说是 具有真正意义上的生物电子等排体。
3.3基团反转
生物电子等排原理在药学设计中的应用
1206 王苗
学号： 2012140619
基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N与CO；CH=C=O与CH=N=N等。
广义的电子222等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH；-O-、-CH-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认22为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH）、二价原子2与基团（如-CH-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如2 =C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1 一价原子或基团的取代在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH用-NH取代，-F用-CH323 取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
生物电子等排体在药物设计中的应用
生物电子等排体在药物设计中的应用船本11级药学1班谢海潭20119830144【前言】生物电子等排概念最初应回溯到1919 年。
当时Langmuir 用它解释具有相同原子数和相同价电子数的分子或离子在理化性质方面的相似性, 如O2-、F- 和Ne, N2和CO, N2O 和CO2, N3和NCO, 以及NO3-与CO32-等。
在这些相似分子和离子的基础上, 他确定了21 组电子等排体, 进一步推断这些分子的电子数目和排列状况也相同, 提出了电子等排体( isostere) 的概念, 即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子, 并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团( 离子) 称为电子等排体。
1925 年, Grimm结合了Hinsbeng 和Huckel 的环等价部分概念并加以扩展, 提出氢化物替代规律( hydride displacement law ) , 它的内容是: 从元素周期表中第Ⅳ主族起, 任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或基团称为假原子( pseudoatom) , 即某一元素与一个或两个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族或2 族的元素相似。
1932 年, ERLENMEYER 将GRIMM定义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离子和分子, 并首先把电子等排概念与生物活性联系起来, 应用其解释电子等排体生物活性的相似性。
1947 年, Hansch 提出, 凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。
1951 年, Friendman 把有些分子或基团的理化性质与生物活性联系起来, 提出了生物电子等排及生物电子等排等新概念。
至此,电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。
1971 年, Arins 指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。
1979年, Thornber 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[1]。
基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
07章基于生物电子等排原理的药物设计
疏水性参数
R
P CnC8H17OH CH2O
X
取代基
母体
πx = logPx - logPH
一、生物电子等排体的提出与发展
疏水性参数
πH =0 π＞0 疏水性大于 H，疏水性基团 π＜0 疏水性小于 H，亲水性基团 加和性: Σπ
取代基
Br CH3 H COOH NH2
π 0.86 0.56 0 -0.32 -1.23
径的制剂。（注：改变剂型但不改变给药途径，以及增 加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶 向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。）
6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。（仿制药）
第三节 Me-Too 药物
一、注册分类（中药） 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质 中提取的有效成份及其制剂。（注：单一成份的含量应 当占总提取物的90%以上） 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。（注：替代国家药品标准中 药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未 被法定标准收载的药用物质） 4.药材新的药用部位及其制剂。
第三节 Me-Too 药物
一、注册分类（中药，续2） 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的 制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。
1~6类为新药，7~8类按新药程序申报。
Me-Too 药物举例
NH CH3 NH
S N
N CN
S O
N
CH3
H
H3C
N CH3
NH
OH
CH2
NH2
CH3
一、生物电子等排体的提出与发展
等疏水性电子等排体 等电性电子等排体 等立体性电子等排体 等疏水性-等电性电子等排体 等疏水性-等立体性电子等排体 等电性-等立体性电子等排体 等疏水性-等电性-等立体性电子等排体
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
基于生物电子等排体的药物设计
1．生物电子等排体的概念
生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir 在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N 2与CO ；CH 2=C=O 与CH 2=N=N 等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F 、-OH 、-NH 2；-O-、-CH 2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa 、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类
1970年，Alfred Burger 等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH 与-NH 2）、二价原子与基团（如-CH 2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR 与-OCOR ）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例 3.1 一价原子或基团的取代 在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH 3用-NH 2取代，-F 用-CH 3取代，得到化合物celecoxib （化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
N N
CF 3
F
S O N N
CF 3
H 3C
S H 2N
O O
1
2
3.2 二价原子或基团的取代
吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（化合物3）杂环中的-S-和-N-被其电子等排体-CH 2CH 2-和=C=取代，得到了抗抑郁药丙咪嗪（化合物4）和阿米替林（化合物5）。
对七元环进一步修饰，-CH 2-被电子等排体-O-取代，产生了精神病治疗药物多赛平（化合物6）。
N
S
N Cl N
Cl
N
Cl
N
O
Cl
N
34
56
3.3四价基团的取代及环系等价体
在生物电子等排的应用中，由于C、Si原子之间在原子大小、负电性和亲脂性等方面有很大差异，而且Si-H键也很不稳定，所以这类电子等排体之间的替换还存在很大局限性。
在各类药物中，环系等价体的取代是十分常见的，而且成功率极高。
如：抗菌药
H2N
S
O
O
N
N
H2N
S
O
O
N
磺胺嘧啶
磺胺甲噁唑
止痛药
尼古丁ABT-418
3.4环与非环结构及构象限制
环与非环生物电子等排体的一个典型例子是己烯雌酚（化合物7）和雌二醇（化合物8），两者的生理活性基本相同。
己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的空间分布取向是极其重要的，其顺式异构体的活性仅有反式异构体活性的1/4左右。
己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物，由于不存在双键结构，通过碳碳单键的自由旋转可转变为与雌激素立体结构相似的构象。
但也正是由于C-C单键可以自由旋转，形成的构象不如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。
虽然己烯雌酚可以看做是雌二醇的开环修饰产物，但是其发现完全是偶然的。
HO
OH
7
8
3.5 可交换的基团
抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑。
对氨基苯磺酸是百浪多息的活性代谢产物，在上世纪三十年代作为抗菌药使用。
后来的研究表明，对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸在结构上极为相似，这种相似性不仅体现在电子分布和构型方面，还体现在pKa、logP等理化性质方面。
所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以说是具有真正
意义上的生物电子等排体。
四氮唑基团可以作为羧基的交换基团，如血管紧张素Ⅱ受体的拮抗剂氯沙坦（化合物10）是由先导化合物EXP7711（化合物9）中的羧基变为四氮唑基团而得到的。
这是由于四氮唑基团与羧基具有相似的酸性，而且比羧基更稳定，亲脂性更强，因此，具有四氮唑结构的化合物更易通过血脑屏障，而到达预订部位发挥药效。
N
N COOH OH
N
N OH
Cl Cl HN N N
10
9
3.6 基团反转
基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基团间进行的电子等排。
如镇痛药二甲基哌替啶（化合物11）是一个哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶（化合物12）则是一个哌啶的已酯，两者具有酯基反转的关系。
O
O
O O 1112
2008级药物化学专业硕士 曹江营
2008年12月23日。