经典的生物电子等排体
研究生药物化学复习题
研究生课程考试命题药物化学一、名词解释1、先导化合物2、前药3、生物电子等排体4、代谢5、首过效应6、肝药酶诱导剂7、肝药酶抑制剂二、单选题1、药物的亲脂性与生物活性的关系A增强亲脂性,有利吸收,活性增强B降低亲脂性,不利吸收,活性下降C适度的亲脂性才有最佳的活性D增强亲脂性,使作用时间缩短E降低亲脂性,使作用时间延长2、药物的解离度与生物活性的关系A增加解离度,离子浓度上升,活性增强B增加解离度,离子浓度下降,活性增强C增加解离度,不利吸收,活性下降D增加解离度,有利吸收,活性增强E 合适的解离度,有最大活性3、从药物的解离度和解离常数判断下列哪个药物显效最快A戊巴比妥pka8.0未解离率80%B苯巴比妥酸pka3.75未解离率0.022%C海索比妥pka8.4未解离率90%D苯巴比妥pka7.4未解离率50%E异戊巴比妥pka7.9未解离率75%4、下列对生物电子等排原理叙述错误的是A以生物电子等排体的相互替换,对药物进行结构的改造,以提高药物的疗效;B以生物电子等排体的相互替换,对药物进行结构的改造,以降低药物的毒副作用;C凡具有相似的物理性质和化学性质,又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体;D生物电子等排体可以以任何形式相互替换,来提高药物的疗效,降低毒副作用;E 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似、范德华半径相似等进行电子等排体的相互替换,找到疗效更高,毒性更小的新药;5、下列哪个不是药物和受体相互作用影响药效的因素A药物和受体间的氢键B药物结构中的官能团C药物分子的电子分布D药物的立体异构E药物的剂型6、含芳环的药物主要发生以下代谢A 还原代谢B 氧化代谢C 脱羟基代谢D 开环代谢E 水解代谢7、含芳环药物的氧化代谢产物主要是A 环氧化合物B 酚类化合物C 二羟基化合物D 羧酸类化合物E 醛类化合物8、下列作用于拓扑异构酶I的抗肿瘤药物是A 羟基喜树碱B 紫杉醇C 长春碱D 多柔比星E 米托蒽醌9、环磷酰胺属于哪种类型的抗肿瘤药物A 抗代谢B 生物烷化剂C 金属络合物D 天然生物碱E 抗生素10、生物烷化剂与DNA以哪种方式结合使其失活或分子断裂A 共价键B 离子键C 氢键D 配位键E 范德华力11、下列药物为前药的是A 顺铂B 塞替派C 白消安D 氮芥E 环磷酰胺12、环磷酰胺体外没有活性,在体内经代谢而活化,在肿瘤组织中生成具有烷化作用的代谢产物是A 4-羟基环磷酰胺B 4-酮基环磷酰胺C 羧基环磷酰胺D 醛基磷酰胺E 丙烯醛13、具有下列结构的药物属于哪类抗肿瘤药物A 烷化剂B 抗肿瘤天然药物C 抗代谢药物D 抗肿瘤抗生素E 抗肿瘤植物成分14、放线菌素D的化学结构特征为A 含氮芥B 含有机金属络合物C 含蒽醌D 含多肽E 含甾体环15、下列哪项叙述与维生素的概念不符A 是维持人体正常代谢功能所必须的一类维生素B 不能提供人体所需能量C 是细胞的一个组成部分D 只能从食物中摄取E 体内需保持一定水平16、维生素D是甾醇衍生物的原因A 具有环戊烷并多氢菲的结构B 光照后可转化为甾醇C 由甾醇经光照开环而得D 具有甾醇的基本性质E 其体内代谢物是甾醇17、由于新生儿肠道无细菌,易出现出血症,需要补充A 维生素AB 维生素BC 维生素CD 叶酸E 维生素K18、维生素C具有酸性,是因为其化学结构上有A 羰基B 羧基C 酚羟基D 烷基E 连二烯醇19、下列哪个药物本身不具有活性须经体内代谢活化后才有活性A 维生素CB 维生素A1C 维生素K3D 维生素D3E 维生素E20、指出下列哪个药物具有酸性A 维生素AB 维生素DC 维生素CD 维生素KE 维生素E21、临床用于调节钙、磷代谢,治疗佝偻病、软骨病的药物A 维生素EB 维生素D3C 维生素CD 维生素B1E 维生素B1222、下列药物用于治疗痤疮的是A 维A酸B胆骨化醇C麦角骨化醇D 维生素E醋酸酯E 抗坏血酸23、维生素D3在体内经代谢生成的活性形式是A 1α,24,25-三羟基维生素D3B 1α-羟基维生素D3C 25-羟基维生素D3D 1α,25-二羟基维生素D3E 24,25-二羟基维生素D324、维生素C中酸性最强的羟基是A 2位羟基B 3位羟基C 4位羟基D 5位羟基E 6位羟基25、在维生素E异构体中活性最强的是A α-生育三烯酚B β-生育三烯酚C α-生育酚D β-生育酚E γ-生育酚26、天然存在的甾体雌激素中,活性最强的是A 雌酮B 雌二醇C 雌三醇D 炔雌醇E 炔诺酮27、下列关于雌二醇描述不正确的是A 是天然的作用最强的雌激素B 在体内代谢为雌三醇,活性降低C 具有良好的水溶性D 可在胃肠道及肝中代谢失活,口服无效E 结构中含有酚羟基,可与三氯化铁作用呈色28、下列可口服的雌激素是A 雌二醇B 雌三醇C 雌酮D 炔诺酮E 炔雌醇29、睾酮在体内的活性形式A 雄烯二酮B 甲睾酮C 二氢睾酮D 雄甾二酮E 黄体酮30、雄性激素结构改造可得到蛋白同化激素,主要原因是A 甾体激素合成工业化以后,结构改造工作难度下降B 雄性激素结构专属性高,结构稍加改变,雄性活性下降,蛋白同化活性增加C 雄性激素已可满足临床需要,不需研发新的雄性激素D 蛋白同化激素比雄性激素稳定,不易被代谢E 蛋白同化激素市场前景好31、睾酮17 位增加一个甲基,其主要目的是A 增加脂溶性B 增加雄激素活性C 增加化学稳定性D 降低肝脏氧化代谢速度E 降低同化作用32、下列哪项与左炔诺孕酮不相符A 是最早实现工业化生产的全合成甾体激素B 具有脂溶性C 药效、药代动力学整体评价高于炔诺酮D 可作为女性避孕药的主要成分E 由于比炔诺酮18位多一个甲基,因而产生新的手性中心33、结构式为下列甾体药物在命名时,应选择的母核是A 雄甾烷B 雌甾烷C 孕甾烷D 胆甾烷E 肾上腺激素34、下列甾体激素中含有4-烯-3-酮结构的是A 雌二醇B 甲睾酮C 炔雌醇D 己烯雌酚E 雌三醇35、下列药物遇硝酸银试液产生白色沉淀的是A 甲睾酮B 炔雌醇C 黄体酮D 地塞米松E 雌二醇36、下列药物用于治疗更年期骨质疏松的药物是A 雷洛昔芬B 炔雌醇C左炔诺孕酮D 地塞米松E 曲安奈德37、下列药物可以用于治疗痤疮和雄性激素性脱发的是A丙酸睾酮 B 醋酸甲羟孕酮 C 左炔诺孕酮D 米非司酮E 非那雄胺38、和米非司酮合用,用于抗早孕的前列腺素类药物是哪一个A米索前列醇B卡前列素C前列环素D前列地尔E地诺前列醇39、下列关于胰岛素的描述错误的是A 由胰脏β细胞分泌的一种肽类激素B 人胰岛素有16种、51个氨基酸组成C 酸碱两性,可溶于稀酸或稀碱溶液D 可口服E 含有巯基和酚羟基,易于金属离子结合40、雌甾烷与雄甾烷在化学结构上的区别是A 雌甾烷具18甲基,雄甾烷不具B雄甾烷具18甲基,雌甾烷不具C 雌甾烷具19甲基,雄甾烷不具D雄甾烷具19甲基,雌甾烷不具E 雌甾烷具20、21乙基,雄甾烷不具41、在氢化可的松的结构改造中,哪个位置引入双键可增强抗炎作用A 1位B 5位C 9位D 16位E 17位42、α-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是A 增加胰岛素分泌B 减少胰岛素清除C 增加胰岛素敏感性D 抑制α-葡萄糖苷酶,加快葡萄糖生成速度E 抑制α-葡萄糖苷酶,减慢葡萄糖生成速度43、下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是A 结构中含磺酰脲,具酸性,可溶于氢氧化钠溶液,因此可采用酸碱滴定法进行含量测定B 结构中脲部分不稳定,在酸性溶液中受热易水解C 可抑制α-葡萄糖苷酶D 可刺激胰岛素分泌E可减少肝脏对胰岛素的清除44、下列有关磺酰脲类口服降糖药的叙述,不正确的是A 可水解生成磺酰胺类B 结构中的磺酰脲具有酸性C 第二代较第一代降糖作用更好、副作用更少,因而用量较少D 第一代与第二代的体内代谢方式相同E 第二代苯环上磺酰基对位引入了较大结构的侧链45、下列对二甲双胍叙述不符的是A 具有高于一般脂肪胺的强碱性B 水溶液显氯化物的鉴别反应C 可促进胰岛素分泌D 增加葡萄糖的无氧酵解和利用E 肝脏代谢少,主要以原形由尿排出46、下列药物属于非磺酰脲类降糖药的是A 那格列奈B 格列本脲C 格列美脲D 甲苯磺酰脲E 醋酸己脲47、治疗肥胖班胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选药物是A 罗格列酮B 那格列奈C 阿卡波糖D 二甲双胍E 格列美脲48、下列药物属于α-葡萄糖苷酶抑制剂的是A 二甲双胍B 阿卡波糖C 那格列奈D 格列本脲E 罗格列酮49、下列不属于降糖药的是A 二甲双胍B 阿卡波糖C 那格列奈D 罗格列酮E米索前列醇50、下列对胰岛素的叙述错误的是A 由51个氨基酸组成,A链含21个,B链含30个B 其作用是调节糖代谢和脂肪代谢C 猪胰岛素与人胰岛素最为相似,仅B链末端一个氨基酸的不同D 推荐1型及2型糖尿病病人首选胰岛素治疗E 胰岛素属于激素三、多选题1、适当增加化合物的亲脂性可以A 改善药物在体内的吸收B 有利于通过血脑屏障C 可增强作用于中枢神经系统药物的活性D 使药物在体内易于排泄E 使药物易于穿透生物膜2、药物与受体的结合一般是通过A氢键B疏水键C共价键D电荷转移复合物E静电引力3、影响药效的立体因素有A官能团间的距离B对映异构C几何异构D同系物E构象异构4、由不同厂家生产的含有相同的活性成分的药品,具有相同的A 化学名B 商品名C 通用名D 习惯用名E国际非专有药品名称5、前药修饰的作用和目的是A 提高药物的选择性B 增加药物的稳定性C 延长药物的作用时间D 改善药物的吸收,提高生物利用度E 改善药物的溶解性6、药物代谢中的官能团化反应包括A 氧化反应B 取代反应C 还原反应D 水解反应E 缩合反应7、下列叙述正确的是A 通常药物经代谢后极性增加B 通常药物代谢后极性降低C 大多数药物经代谢后活性降低D 药物代谢包括官能团化反应和结合反映E 药物经代谢后均可使毒性降低8、与葡萄糖醛酸结合是含有下列哪些基团的药物或代谢的主要结合反应途径A 氨基B 羟基C 羧基D 巯基E 酯基9、烷化剂类抗肿瘤药物包括以下类型A 氮芥类B 亚硝基脲类C 磺酸酯类D 金属铂络合物类E乙撑亚胺10、下列抗肿瘤药物作用于微管蛋白的是A 放线菌素D B盐酸博来霉素 C 米托蒽醌D 紫杉醇E 长春新碱11、下列关于环磷酰胺叙述正确的是A 其结构是氮芥的氮原子上含有吸电子的环状磷酰胺内酯B 为前药C 抗瘤谱广D 属于烷化剂类抗肿瘤药物E 毒性较其他烷化剂小12、下列关于卡莫司汀的描述正确的是A 具有 -氯乙基-N-亚硝基脲类结构B 属于烷化剂类抗肿瘤药物C 具有较高的脂溶性,适用于脑瘤,转移性脑瘤D 在酸碱性条件下不稳定,释放出氮气和二氧化碳E属于抗代谢类抗肿瘤药物13、下列对于博莱霉素的说法正确的是A 为抗生素类抗肿瘤药物B 是一类糖肽类抗肿瘤药物C 临床上用混合物D 抑制胸腺嘧啶核苷酸插入DNAE 抑制RNA多聚酶,抑制RNA合成14、环磷酰胺在肿瘤组织中生成具有烷化作用的产物包括A 4-羟基环磷酰胺B 丙烯醛C 去甲氮芥D 磷酰氮芥E 醛基磷酰胺15、下列关于甲氨蝶呤的描述正确的是A 属于叶酸拮抗物B 与拓扑异构酶I作用C 可用于急性白血病的治疗D 大剂量引起中毒时,可用亚叶酸钙解救E 不可逆的与二氢叶酸还原酶结合16、下列关于5-氟尿嘧啶的叙述正确的是A 为二氢叶酸还原酶抑制剂B 属于烷化剂类抗肿瘤药物C 抗瘤谱广,是治疗实体肿瘤的首选药物D 根据电子等排体原理设计E 属于抗代谢类抗肿瘤药物17、巯嘌呤具有以下哪些性质A 为二氢叶酸还原酶抑制剂B 临床可用于治疗急性白血病C 本品的乙醇溶液于醋酸铅试液作用,生成黄色沉淀D 为抗代谢类的抗肿瘤药物E 为烷化剂类抗肿瘤药物18、下列属于嘧啶拮抗物的是A 甲氨蝶呤B 巯嘌呤C 5-氟尿嘧啶D 阿糖胞苷E 喷司他汀19、关于维生素C叙述正确的是A 又名抗坏血酸B 可发生酮-稀醇式互变,其水溶液主要以烯醇式存在C 具有两个手性碳,故有四个旋光异构体D 易被空气中的氧氧化为去氢抗坏血酸E 利用其还原能力,对食品有保鲜作用20、可用作抗氧化剂的维生素A 维生素KB 维生素B1C 维生素ED 维生素DE 维生素C21、下列哪些叙述与维生素D相符A 都是甾醇的衍生物B 其主要包括维生素D2和维生素D3C 是水溶性维生素D 临床主要用于抗佝偻病E 不能口服22、下列维生素药物中属于水溶性维生素的是A 维生素CB 维生素AC 维生素DD 维生素B6E 维生素K323、下列哪些为维生素A的性质A 维生素A具有烯醇结构,对酸不稳定B 对紫外光不稳定,易被空气中的氧所氧化C 能维持粘膜及上皮细胞的功能,参与视紫红质的合成D 为水溶性维生素E 对胃溃疡有预防和治疗作用24、下列属于肾上腺皮质激素的药物有A 左炔诺孕酮B 地塞米松C 倍他米松D 己烯雌酚E 曲安奈德25、下列药物属于孕甾烷的是A 氢化可的松B 可的松C 皮质酮D 醋酸甲羟孕酮E 黄体酮26、糖皮质激素的化学结构特征是A 孕甾烷母核B 具有4-烯-3酮结构C 21位具有羟基,且羟基可以被酯化D 结构上同时具有17-α羟基和11-氧代E 结构上具有17-α羟基或11-氧代27、下列关于肾上腺皮质激素类药物的结构修饰,正确的说法是A C-21位羟基易被酯化,稳定性增加,作用时间延长B 1,2-位引入双键,抗炎作用增加,不良反应降低C 6α位,9位引入F,作用和不良反应均增强D 16α位引入羟基不良反应降低E 16α位引入甲基糖皮质活性不变,不良反应降低28、提高肾上腺皮质激素的抗炎作用可采用哪些方法A C-9引入氟B C-16α位甲基的引入C 1,2位引入双键D C-10去甲基E C16β -位引入甲基29、现有前列腺素类药物具有以下药理作用A 抗血小板凝集B 作用于子宫平滑肌,抗早孕,扩宫颈C 抑制胃酸分泌D 治疗高血钙症及骨质疏松症E 作用于神经系统30、下列药物属于胰岛素分泌促进剂的是A 甲苯磺丁脲B 格列美脲C 格列本脲D 那格列奈E 二甲双胍31、下列药物属于胰岛素增敏剂的是A格列美脲B二甲双胍 C 格列本脲 D 那格列奈 E 罗格列酮32、下列对甲苯磺丁脲叙述正确的是A 结构中含有磺酰脲,具有酸性B 可溶于氢氧化钠,用酸碱滴定定量C 结构中脲不稳定,加热水解,可生成磺酰胺D 可刺激胰岛素生成,同时可减慢肝脏对胰岛素的清除E 属于短效磺酰脲类降糖药33、下列对二甲双胍的叙述正确的是A 具有高于一般脂肪胺的强碱性B 水溶液显氯化物的鉴别反应C增加葡萄糖的无氧酵解和利用D肝脏代谢少,主要以原型随尿液排出E是肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药34、符合盐酸二甲双胍的描述是A 本身无直接降糖作用,不促进胰岛素的释放B 水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液,3分钟内溶液呈红色C几乎全部以原形由尿排出,肾功能损害者禁用D 属于胰岛素增敏剂E 结构中含有两个胍基35、下列属于降糖药物的是A 格列本脲B 格列美脲C 二甲双噶D 罗格列酮E 阿卡波糖四、配伍题A 电子等排体B 生物电子等排体C 药物的生物电子等排原理D F 、Cl 、OH 、－NH2、－CH3E —CH ＝、—CH2—1、把凡具有相似的物理性质和化学性质 ,又能产生相似生物活性的基团或分子都称为2、利用药物基本结构的可变部分,以生物电子等排体相互替换,以提高药物的疗效,降低药物的毒副作用的理论称为3、常见经典生物电子等排体是4、在药物结构改造和构效关系的研究中,把具有外层电子相同的原子和原子团称为A 维生素A 醋酸酯B 维生素HC 维生素D D 维生素CE 维生素E5、用于治疗眼干症、夜盲症、皮肤干燥等6、用于酸化尿、特发性高铁血红蛋白症7、用于习惯性流产,不孕症,间歇性跛行8、预防佝偻病、骨软化病A.B.NOHO OC.D.OOHOH HE.OH9、维生素A 1的化学结构是E 10、维生素E 的化学结构是 C 11、维生素C 的化学结构是 D 12、维生素D 2的化学结构是A A 氢化可的松B 炔雌醇C 苯丙酸诺龙D甲羟孕酮 E 甲睾酮13、雄激素类药物14、雌激素类药物15、孕激素类药物16、皮质激素类药物A 结构中含有1,4-苯二酚B结构中含有吲哚环C 结构中含有亚硝基D 结构中含有喋啶环E 结构中含有磺酸酯基17、甲氨喋呤18、米托蒽醌19、卡莫司汀20、白消安A 伊立替康B多柔比星 C 环磷酰胺D 甲氨蝶呤E 紫杉醇21、为抗代谢类抗肿瘤药物的是22、为蒽醌类抗肿瘤药物的是23、为天然的抗肿瘤生物碱24、为氮芥类烷化剂A 甲苯磺丁脲B 格列美脲C 阿卡波糖D 那格列奈E 二甲双胍25、第一代磺酰脲类降糖药是26、胰岛素增敏剂是27、 葡萄糖苷酶抑制剂是28、结构中含有氨基酸的降糖药是五、填空题1、药物的代谢包括反应和反应;2、代谢反应中芳环氧化成酚羟基经过了历程;3、氮芥类抗肿瘤药物的结构可以分为两部分,分别是和;4、氮芥类抗肿瘤药物中是抗肿瘤的活性功能基;5、脂肪氮芥烷基化过程中,生成,是亲核取代反应,而芳香氮芥烷基化过程中形成,是的亲核取代反应;6、可直接注射入膀胱,是治疗膀胱癌的首选药物;7、维生素D在体内经肝代谢为,然后经肾代谢为,才具有调节钙磷代谢的活性;8、甾体激素具有的结构,其中A环、B环、C环为、D环为,根据其化学结构又可分为、、;仅具有18甲基的是,具有18和19甲基的是,具有18、19甲基和20乙基的是;9、炔诺酮的18位引入,得到的左旋体口服有效,称为,是第一个实现工业化生产的全合成甾类激素;10、胰岛素抵抗是指;六、简答题1、为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物2、顺铂注射剂中加入氯化钠的作用3、女性患儿,1岁7个月,因生长发育迟缓伴多汗,惊厥发作而入院;体检有骨骼畸形改变,实验室检查见血钙降低;问题1. 如果你是医生,请判断该患儿得了何种疾病问题2. 对于患儿出现惊厥作何解释问题3. 作为医生,应采取什么治疗措施4、维生素C在贮存中变色的主要原因是什么5、为什么雌二醇口服无效,而炔雌醇可口服6、请写出第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的代表药物及其结构,并简述二者的结构特点及代谢差异。
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
(医疗药品)基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，AlfredBurger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1一价原子或基团的取代在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
生物电子等排体
生物电子等排原理在农药与医药开发中的应用
生物电子等排原理被成功应用在含氟农药的创制过程中
由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗
透效应等特殊性质, 因此它的引入可使化合物的生物活性
倍增, 且含氟化合物对环境影响最小, 在农药或医药创制中
人们对含氟化合物的开发研究十分活跃。
常见的是以F 及含氟的基团如CF3 , OCF3 ,OCHF2 等替代已知化合物或先导化合物结构中的H, Cl, Br, CH3 , OCH3等基团, 或对替换后的化合物进行进一步优化而得 到新的含氟农药。
（LUMO)等性能，因而仍显示相应的生物活性。
电子生物等排的作用
实际上，利用电子生物等排体取代分子中的 一部分而保持与母体药物活性完全相同的情况很 少见，人们也更期望得到性质与母体有所变化的 新的化合物。如果通过生物电子等排修饰能够提 高母体药物的活性、选择性和生物利用度，降低 毒性和不希望的副作用，则其修饰才是有意义的， 是人们所期望的。
. 生物电子等排原理在拟除虫菊酯分子设计中的应用
炔呋菊酯( 7) 具有较好 的触杀作用, 是制造电蚊香 药片的主要原料。用烯丙基 、苄基取代( 7) 中的炔丙基 可分别得到烯呋菊酯( 8) 和 活性高、合成容易的苄呋菊 酯( 9) 。拟除虫菊酯苄呋菊 酯( 9) 中的甲基被氯取代, 得 到新的拟除虫菊酯杀虫剂( 10) 。
.
有人选择芳氧苯氧丙酸酯类化合物( 26) 为先导化合物,
利用生物电子等排原理, 合成了化合物( 27) , 其中R1= H;R2=
CH3、取代苯基; R3 = 氰基、酯基; W= C, N。初步生测结果
表明这些化合物对禾本科杂草有很好的除草活性, 且对阔叶
第四章---生物电子等排体原理PPT课件
O N
O
O N
O
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28
带有碱性氨基的化合物的成环与开环有多种形式，其中菲蔓嗪可 以看做是由麻黄素的闭环形式，它抑制食欲、但无麻黄素或苯丙胺的 中枢兴奋活性。
将末端的N，N-二甲氨基转化为哌啶环后，减小了叔氮的键角， 能改善碱性基团到阴离子的接近程度。因而在新药设计中，这种修饰 常导致较强的生物活性。许多镇静剂二甲氨基丙基侧链变为哌嗪环后， 都具有较强的抗精神病活性。
物，但活性不高，后来在亚胺氮上加上一个苯环，得到了强效抗
组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆碱类解痉药的三环酯基，
通过-CH2-与-O-之间的交换，也得到了成功。
•
丁咪胺侧链的-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于
对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺
部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到
例如，磺胺噻唑的衍生物，最初是闭环型的，后来将环打开，并 用电子等排体-O-取代-S-，得到了控制糖尿病活性较好的药物氨磺丁 脲，再将氨基用甲基取代，得到毒副作用更小的甲磺丁脲。这些磺胺 类药物的作用机制都是促进胰腺的胰岛素释放机制。
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25
H2N
OO N SN HS
H2N
OO
H N
SN
H O
H2N Me
OO
H N
SN
H S
OO
H N
SN
H O
.
26
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH OH
HO
HO
HO OH
HO
生物电子等排体
生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
第四章 生物电子等排体原理
H N
SN
H
S
OO
H N
SN
H
O
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH OH
HO
HO
OH
HO
OH
OH
HO
HO
三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较 大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合 物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想 的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解 痉活性。
组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆碱类解痉药的三环酯基，
通过-CH2-与-O-之间的交换，也得到了成功。
•
丁咪胺侧链的-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于
对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺
部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到
了西咪替丁。
X
NMe2
第四章 生物电子等排体原理 在新药设计中的应用
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
Friedman于1951年引用了生物电子等排体的术语，认为 生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大 小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱 导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、pKa、化 学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。
药物化学习题集
第一章药物化学基础部分一、单项选择题??? 1．下列概念正确的是A．先导化合物是具有某种生物活性的合成前体B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分子，称为孪药C．外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为经典生物电子等排体D．软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内其作用后，转变成无活性和无毒性的化合物2．下列的哪种说法与前药的概念相符合A．用酯化方法做出的药物B．用酰胺化方法做出的药物C．药物潜伏化的药物D．经结构改造降低了毒性的药物E．在体内经简单代谢失活的药物3．通常前药设计不用于A．增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作用靶点???4 ．药物的亲脂性与生物活性的关系是A．降低亲脂性，使作用时间延长B．增加亲脂性，有利吸收，活性增加C．降低亲脂性，不利吸收D．适当的亲脂性有最佳活性E．增加亲脂性，使作用时间缩短5．可使药物亲水性增加的基团是A．卤素B．苯基C．羟基D．酯基E．烷基6．药物与受体结合时的构象称为A．反式构象B．药效构象C．优势构象D．最低能量构E．最高能量构象/???? 7．与前体药物设计的目的不符的是A．提高药物的组织选择性B．提高药物的活性C．提高药物的脂溶性D．延长药物的作用时间E．降低药物的毒副作用8．药物作用靶点是指以下含义A．体内某器官组织B．药物作用部位C．细胞D．基因E．受体（酶）、离子通道和蛋白质、核酸9．将氟奋乃静制成氟奋乃静庚酸酯和奎酸酯的目的是A．提高药物的溶解性B．降低药物的毒副作用C．提高药物的稳定性D．延长药物的作用时间E．改善药物的吸收10．抗代谢抗肿瘤药物的设计上应用了以下哪些方法A．前药原理B．软药C．拼合原理D．生物电子等排原理E．官能团间的空间距离11．溶肉瘤素是烷化剂类抗肿瘤药物，其结构中引入了苯丙氨酸，其目的是A．提高药物的组织选择性B．改善药物的口服吸收C．提高药物的稳定性D．消除药物的不适气味E．改善药物的溶解性12．贝诺酯是有阿司匹林和对乙酰氨基酚利用拼合原理得到的药物，其设计的主要目的是A．提高阿司匹林的脂溶性B．延长药物的作用时间C．增加药物的生物利用度D．延长阿司匹林对炎症部位的选择性E．降低阿司匹林对胃肠道的刺激性13．通过研究药物体内代谢产物得到的新药是A．紫杉醇B．氨苄西林C．西咪替丁D．奥沙西泮E．异丙肾上腺素14．把1,4-苯并二氮杂䓬类药物制成水溶性前药，对其结构修饰的方法是A．成环B．开环C．酰化D．成盐E．扩环15．下列不正确的说法是A．前药进入体内后需转化为原药再发挥作用。
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三价原子或基团的交换
R1 CONH O
S
N
CH2R2
COOH
三价原子或基团的交换
N
SCH2-
C
S
H2
NN
NC
N
H2
三价原子或基团的交换
S
NN R R=CH2CH(CH3)NMe2 R=CH2CH2CH2NMe2
S
N
Cl
C-CH2CH2N(CH3)2
三价原子或基团的交换
F
CH2COOH
CH3
I
0.35
1.12
-0.16
CF3
0.43
0.88
-0.16
SCF3
0.49
1.44
COMe
0.31
CHO
0.36
• 可根据σm π Es三方面的要求选择 有关的取代基
• 举例：例如羟苄青霉素，羧基变为巯基 或酰胺基后电性参数：0.37， 0.25， 0.28； 立体参数6.93， 9.22， 9.81； π：-0.32， 0.39， -1.49
• 举例：羟基π，Es，σm分别是-0.67， 0.69， 0.12， 巯基0.39， 0.17， 0.25，三 者均不相似
OH
H
N
N
NN
SH
H
N
N
NN
• 思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为 羟基，其生物活性差别很大为什么？已 知氨基和羟基的π， σm ， Es分别为：1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.69
24 100
H het N
O N
115~116
123-124 N
116-118 200
N N
N N
N N
N
N N
N O
N 87
S N
N
204-205
O N 150
N
N S
N
120-121
极性效果相似的基团
• 活性化合物的羧基 被直接转化成衍生物 如： 异羟肟酸， 酰基氨基腈， 酰基磺胺。 平面的酸性杂环：如四唑，羟基异肟恶 唑
• 由于含硒部分的结合很强，所以只形成 低毒代谢物
Ebselen 及其代谢物
O
O
N
N
Se
Se
CH3
O
N
Se
HO
O
CO2H
CH3
HO
OH
O OH
Se CH3
经典的生物电子等排体在新药 设计似的行的应用
一价原子或基团的取代
• F， OH， NH2， CH3， Cl， SH， PH2， Br， I
一价原子或基团的取代
O H X
CHOHCH2NHCH3
O
CH3SO2
H
X
CHOHCH2NHCH3
一价原子或基团的取代
X
CHOCH2CH2N
CH3 CH3
一价原子或基团的取代
NH2 OC4H9-n
O N H
OH
H
O
N
O H2N
OH
H
O
N
O O
N
O O
N
MeO Cl
CH2COOH
N
CH3
MeO
O COOH
MeO
N
CH3
O
Cl
O Cl
N
CH3
COOH
NH2 HO
HO
N
H
N
NH2
NH2
N HO
4，等排性修饰结果的分析
• 一般情况下， 等排只能引起很小的变化， 也 能导致多方面的性质变化。如果生物等排性修 饰能提高化合物的活性，选择性和生物利用度， 或能够降低毒性和不希望的副作用，则生物等 排修饰是有意义的。
XCOC Y
H2
H2
O O
NR
XCCC Y H2 H2 H2
no resembling
XC H2
CY H2
often more resembling
R=
(CH2)3 O C6H5
(CH2)3 (CH2)3
C H2
C6H5
C6H5
15 1.5 20
准金属 毒性等排体
• 碳硅等排性 • 硅一般处于四级结构
二价原子或基团的交换
NR
N O
R=
R= CH2
S
二价原子或基团的交换
H2N
N R=
SO2NHR
N S
ON
NN
S
Me
二价原子或基团的交换
X
S
CH2CONH
N
CH2OCOCH3
O
COOH
CHCONH
NH3+ O
X
N
CH2OCOCH3
COOH
三价原子或基团的交换
• -N=与-CH=的交换 • 芳烃中的-N=与-CH=是最经典的成功例
• 丙二酸可以作为膦酸的替代物
O
Me
N
NH2
O HN
O
O
R
N
H
Ac
O R=
P HO
OH IC50=4nM
O
HO HO O IC50=12nM
酯官能团的替代物
• 酯能转化为酰胺
• 1，2，4-恶二唑或1，2，4噻二唑作为酯 的置换体被广泛应用
O O
N
O O
N
ON N
N
SN N
N
N
O N
O N
O O
• 卤素：氟，Cl， Br， I
一价原子或基团的取代
NH2 N
N
H2N N N
H CN H2
CONHCHCH2CH2COOH COOH
一价原子或基团的取代
SH
N
N
NN 核糖
一价原子或基团的取代
H CO N
H CO N
C2H5 C2H5
CO N H
O
C2H5 C2H5
CO N H
S
二价原子或基团的交换
O
NO
Si
H
O
O
NH2
Si
O
NH2
O
CF3
Si
O
O
H2N
O
O H2N
O
O
O
NH2
Si
O
NH2
O
F
OH Si
N F
F
Si
N
N
N
F
F
Si
N
F
N
N
N H
Si
Si Si
HO N NH
O
O OH O
Cl
Si Cl OH-
Cl Si OH
含硒化合物的生物等排性
• 硒及衍生物具有很强毒性，
• EBSELEN 是唯一的含硒药物， 通过干 扰硒酶-谷桄甘肽过氧化物酶而发挥抗氧 化和抗炎作用。
PN H
O
OH O
OH
HO P
N
H
O
H N O
O N H
OH O
O N
SO2NH2
O N
S SO2NH2
HN
S
N
H N
H N
S
H2N
N N
S
S
H2N
H N
H N
HN
S
N
H N
H N
N
N
S
H N
H N
O N
CH O2N
O N
H N
O
O O
沸点与环等价
NN S
NN N
NN N
N N
N
ED50 6
4.5 10
F H N R2
R1 H N
O
R1 H
NN O
Het N
OH
H N
H N
S
O N H
O N H
N H
N
O
N H
N N
N
O
N H
N H
H
官能团的反转
HS
H
O
N COOH
HS
N
COOH
O
H
CO2CH3
OH NH2
COOCH3
CO2CH2CH2N(Et)2
CO2CH2CH2N(Et)2
NH2 OH
OC4H9-n NH2
O
N OH H 异羟 肟 酸 H N N NN
四唑
O N
N H 酰 基 氨基 腈
NO NO H
氧 基恶二唑
NS NO H
氧 基噻二唑
H N OH
O O
H N
OH O
Cl
NHOH O N
HOOC
COOH NH2
H N
O
HOOC
H2N
O
• 以上是3，4二氨基-3环丁基-1，2-二酮作 为氨基酸的替代物
N
OHCH2
N
O
N
HH
H
H
O OH
CHNH2
CHNH2
C
OMe C
OH
H2
H2
二价原子或基团的交换
H C X CH2CH2N(CH3)2
二价原子或基团的交换
S Cl
N CH2CH2CH2N(CH3)2
Cl CH2CH2CH2N(CH3)2
Cl N CH2CH2CH2N(CH3)2
S Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CH3 O R2
R1
O
H
N
N
HHale Waihona Puke OR2R1 H N