药物设计原理和方法三价基团的电子等排体

➢2.4.1.1 血管紧张素II受体拮抗剂
✓坎特沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑 基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药 后，提高了生物利用度，为长效降压药。
N
NN
N O C2 H5 N NH
CO2 H
Candsartan
O CH3
N
NN
N O C2 H5 N NH
OOOO
Prodrug
影响临床应用的药效学性质：
✓选择性不高所造成的副作用。
➢构建前药的设计策略：
要针对需要克服的原药缺点，并确定达到 最大效应或最大转运效果的物化性质，同 时确定前药的载体结构及所具有的物化性 质，在希望的靶器官处释放原药。
➢所设计的前药应具有：
✓在原药的最适宜功能基处键合载体基团。 ✓原药与载体的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶。 ✓作用释放出原药，为此应明确前药在体内的活化机理。前。 ✓药应容易合成和纯化。 ✓应当在体内定量地转变成原药，且转变的速率应当有足够 的反应动力学，以保持靶器官有准备的作用浓度。 ✓前药和裂解掉的载体分子应无生物活性。
SO3 K
O
O
O
(CH3)3 CCO CH2 OPO CH2 O CC(CH3)3 O
SO3 K
BM S-187745
BM S-188494
➢2.4.2 增加水溶性的前药
+
H3 CN C H3
C O O-
10
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
Байду номын сангаасC H3
11
H3 C N H2 C O O-
H3 C C H3
12
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
SO2NH2
➢3.4 四取代原子的电子等排体
➢包括：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中 最常见于季碳原子替代季氮离子。 ➢肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将 肉碱（10）的羟基用氨基置换得化合物（11），再进一步 用叔丁基替代三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用。
H3 C O H
影响临床应用的药剂学性质：
➢化学不稳定性； ➢溶解性不佳； ➢患者难以接受的味道或气味； ➢引起刺激性或疼痛。
➢影响临床应用的药代动力学性质：
✓吸收性：难以穿越细胞膜或血脑屏障，不易吸收； ✓首过效应：在进入血液循环前被代谢转化； ✓长效性：吸收或消除太快，能以发挥长程治疗作用； ✓毒性：局部刺激或不适当的分布引起副作用； ✓较低的特异性分布。
OH OH
§2.4 前 药 原 理
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
➢前药原理（Prodrug）：为了改善药物的药 剂学、药代动力学或药效学性质，将药物（原 药）与某种载体经化学键连接，形成新的物质， 改变了原药的物理化学性质，在克服了原药药 学或药代动力学的缺点和障碍后，在体内经酶 促或非酶化学反应，转变成原药而发挥药效。
➢3.3.2.1 H1受体拮抗剂 ➢芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9） 均是H1受体拮抗剂。
N N
7
N N
N
8
N N
N
S 9
➢3.3.2.2 沙星类抗菌药 ➢诺氟沙星和伊诺沙星也是环中-CH=与N=的变换，二者均保持较高抗菌活性。
F
N HN
O CO2H
N C2H5
O
F
CO2H
NNN
HN
➢2.4.1.2 抗病毒药物
➢阿地弗韦是抗乙肝和HIV病毒药物，它的作用环节是抑制病 毒的逆转录酶。由于分子中含有游离的带有电荷的膦酸基不 利于吸收，制成双新戊酰氧甲基酯前物后，增加了脂溶性， 提高了生物利用度。
NH2
N
N
NN
O O PO
O Adefovir
NH2
N
N
NN
O OCH2OCC(CH3)3
C2H5
➢3.3.2.3 H2受体拮抗剂
H N
CH3
S N
CN N N N CH3 HH
Cimetidine
CH3
H3C N
S
O
Ranitidine
NO2 N N CH3 HH
CH3 S
H3C N
S
N
Nizatidine
N NO2
NH2 S
N N CH3
H2N
N
N
S
HH
Famotidine
NH2 N
O
P
O O
Adefovir
OCH2OCC(CH3)3
➢2.4.1.3 角鲨烯合成酶抑制剂
BMS-187745 是角鲨烯合成酶抑制剂，能抑制胆固醇 的合成。但由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多 个电荷，口服难以吸收，制成双酯（ BMS-188494 ） 增加了在脂相中的分配性，提高了生物利用度。
O KOPO K O
地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林 （5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原 子等排变换。
N 3
NCH3 CH3
NCH3 CH3 4
NCH3 CH3 5
3.3.2 芳香环等排体
➢在芳环和芳杂环之间的变换常涉及三价原子或片 段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见。 用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐。
药物设计原理和方法 三价基团的电子等排体
➢3.3.1 脂肪族三价等排体
➢最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换， 广泛应用于新药设计中。
➢3.3.1.1 胆固醇 胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物（2） 是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。
HO
Cholesterol
HO
N N
2
➢3.3.1.2 抗抑郁药
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
OH
HO
HO
OH
HO
HO
OH HO
OH HO
OH OH
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
OH
HO
HO
OH
HO
HO
OH HO
OH HO