药物设计基本原理和方法解析
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
药物设计有哪些原理
药物设计有哪些原理
药物设计有以下几个原理：
1. 靶点理论：药物设计的核心是选择恰当的靶点，即参与疾病发生的关键分子或信号通路。
通过深入了解疾病的分子机制，可以设计出能够干预靶点功能的药物分子。
2. 结构活性关系（SAR）：药物设计需要考虑药物分子的结构与生物活性之间的关系。
通过毒理学、药代动力学等研究手段，分析不同结构药物分子的生物活性，从而优化药物分子的结构。
3. 顺序和构象选择：药物分子的顺序和构象选择非常重要。
通过合成多种结构类似但构象不同的药物分子，并进行活性评价，可以筛选出具有较好生物活性的分子。
4. 毒理学和药代动力学：药物设计需要考虑分子的毒理学和药代动力学特性。
毒理学研究可以帮助预测和评估药物的潜在毒副作用，药代动力学研究则可以分析药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
5. 配体模型和分子对接：药物设计常常利用配体模型和分子对接技术，预测和研究药物分子与靶点之间的相互作用。
通过计算和模拟，可以发现与靶点相互作用强烈的化合物，并进行合理的结构优化。
6. 合理性和可行性评价：药物设计需要对候选药物进行合理性和可行性评价。
这包括药物的生物可利用性、稳定性、药效和
药物化学合成的可行性等方面的考虑。
7. 临床前评价和优化：在药物设计的初级阶段，进行临床前评价和优化是非常重要的。
这包括体内外活性评价、毒性评估、ADME（体内吸收、分布、代谢和排泄）和药物化学特性评估等，为进一步的临床研究提供有价值的信息和线索。
以上是药物设计中常用的原理，通过合理运用这些原理，可以有效地设计出具有理想药效和良好安全性的药物分子。
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
第三章药物设计的基本原理和方法
第三章：药物设计的基本原理和方法概述药物设计是指根据疾病的病理生理过程，以及分子水平的生命科学创新为基础，运用计算机辅助药物设计、合成药物、验证药物效果等多学科交叉的理论和方法，研制出具有筛选性和靶向性的新型药物。
本文讨论药物设计的基本原理和方法。
药物设计的原则选择恰当的靶点药物和其所要治疗的疾病之间的关键是选择恰当的靶点，即在细胞或器官层级上与特定分子相互作用的新型化合物。
药物的靶点可能是酶、激素受体、离子通道、转录因子或其他蛋白质等。
确定可行的物化特性新型药物也需要具有一些物化特性，如良好的溶解性、合理的分布系数、合适的药代动力学和毒性水平等。
这些特性需要在药物设计的早期考虑，以保持最高程度的药物有效性和安全性。
靶向性药物设计需要有靶向性，即新型药物必须与目标分子更具选择性，从而降低其他细胞和蛋白质的影响和干扰。
可逆性新型药物必须保证可逆性，即能够与目标分子迅速结合和解离结合，这样可以防止药物不必要的堆积和不良反应的产生。
耐药性新型药物还必须克服耐药性的问题，这可以通过合理的药物配伍、合理的剂量和临床监测来达成。
药物设计的方法高通量筛选技术高通量筛选技术可以根据药物与目标之间的相互作用来筛选出优化的药物分子。
这种方法可以在速度快、成本低、提高药物筛选的效率等方面起到重要作用。
分子模拟分子模拟是基于分子动力学原理的计算机模拟方法，可以模拟药物分子与靶点结合的过程，从而预测和分析药物的性能。
这种方法具有速度快、全面性和准确性高的特点。
分子对接技术分子对接技术是模拟药物分子在目标分子表面的结合情况，通过计算从而找到最优的药物结构。
这种方法可以在改善药物生物利用度、减少药物副作用、提高药物特异性等方面发挥重要的作用。
三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）是指通过分子构象学、药理、计算化学等多方面综合分析药物分子构效关系的方法。
通过建立与三维分子结构有关的统计和数学模型，从而预测药物分子与靶标分子的结合方式和药效，以此优化药物的结构和性能。
药物设计的基本原理和方法 PPT
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
第二章 药物设计的基本原理和方法
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
药物设计的基本原理和方法
前药设计的目的
• 1. 提高药物的选择性 • 2. 增加药物的稳定性 • 3. 延长药物的作用时间 • 4. 改善药物的吸收和溶解性能 • 5. 降低药物的毒副作用 • 6. 改善药物的不良口感
OR
RO
R = H,
• 从植物获得的一类最重要的活性物质是生物碱， 均含有胺基并呈碱性。
N HO MeO
N Quinine
HO
O H N Me
HO Morphine
Et OH O
N
O
N
O
喜树碱 Camptothecin
NMe2 HO
Et OH O
N
O
N
O
拓扑替康 Topotecan
N Et
NO
Et OH O
O
N
O
N
O
CONHNH2
N
异烟肼
S N
N
异丙嗪
Me CONHNH C Me
H
N
异丙烟肼
S
Cl
N
N
氯丙嗪
b. 以现有突破性药物作先导
以已经上市的药物为先导化合物,进行结构修饰 和改进, 发展“Me too” 和 “Me better”药物.
N
S
N CH3 H
NHCH3 NCN
西咪替丁
“Me Too”药物
S (CH3)2NCH2 O
O
O
N N
保泰松
O
S
O
O
N N
磺吡酮
O
O
N N
OH
羟布宗
OH O
药物设计的原理和方法
药物设计的原理和方法药物是指可以治疗疾病的化合物，药物的作用方式是通过与生物大分子相互作用来影响生物系统的功能。
然而，药物因其特异性和效应持续时间等特性而可能对生物系统产生负面影响。
因此，药物设计成为了将化学、生物学和物理学等学科知识综合运用的一个领域。
药物设计的原理药物设计的目标是合成有效而安全的化合物，以用于治疗疾病。
对于一种特定的疾病，可能需要设计多种药物并进行比较，以选择出最有效的药物。
药物的效果取决于药物与它所作用的靶标之间的相互作用。
因此，药物设计不仅要考虑药物的特性，还要考虑靶标的性质。
药物设计的一个基本原理是最优作用理论（Optimum effect theory）。
这个理论认为，在药物治疗中，药物和受体（或靶标）的结合应该遵循“最佳反应”的原则。
这意味着药物应该与靶标相互作用，但不应该对其他分子产生影响。
药物和靶标的相互作用是通过一系列物理和化学过程完成的。
因此，药物设计需要综合考虑分子结构、能量、热力学和动力学等多种因素。
药物设计的方法药物设计的方法有多种，包括传统方法和计算机辅助设计方法。
传统方法包括构建小分子库、分子变异（molecular variation）、受体片段分析（receptor fragment analysis）和高通量药物筛选等。
这些方法可以在无需计算机辅助的情况下进行，因此在早期的药物研发中广泛应用。
随着计算机技术的进步和高分子化学的发展，计算机辅助设计方法也成为了药物设计中不可或缺的一部分。
计算机辅助设计方法可以通过分子模拟和分子对接等技术预测分子间相互作用和性质，以指导实验室合成和测试的药物。
药物设计的一些常见计算机辅助方法包括分子动力学模拟（molecular dynamics simulation）、量子化学计算（quantum chemistry calculation）、分子对接（molecular docking）和分子机器学习（molecular machine learning）等。
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3
3 3
脂水分配系数与生物活性
脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后
P = C0/Cw
非水相常用正辛醇
4
4
脂水分配系数
药物作用与脂水分配系数的关系： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作 用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜
（2）药物代谢研究得到先导物 药物研究的先导物 选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大 甚至直接得到比原来药物更好的药物
16
16 16
（2）药物代谢研究得到先导物
H2N NH2 百浪多息 Prontosil N N SO2NH2
百浪多息（Prontosil）
4
合理药物设计
33
33 33
4、合理药物设计
Fourth Strategy: Planned research and rational approaches 以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机 制为基础进行药物设计。 基于机理的药物设计 Mechanism-based drug design 基于结构的药物设计 Structure-based drug design
同系物 引入烯键 环结构的改变 官能团的改变
38
38 38
2、生物电子等排 Bioisosteris
C N CH O NH CH2 F OH NH2 CH3 Ne FH OH2 NH3 CH4 Si P SiH S PH SiH2 Cl SH PH2 SiH3 Ar ClH SH2 PH3 SiH4 Na － FH2 OH3 NH4
S N CH 2CH(CH 3)N(CH 3)2
Promethazine异丙嗪（抗过敏药）
S N Cl S N CH 2CH(CH 3)N (CH 3)3
+
CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2
Chlorpromazine 氯丙嗪（安定）
Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张）
15
15 15
CH3 β-Eucaine
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29 29
天然生物活性物质作为先导物
从红豆杉树皮中 分离出的抗癌药 紫杉醇
结构修饰，优化得到半合成的 多西紫杉醇 （Taxotere）
30
30 30
天然生物活性物质作为先导物
1929年，英国医生 Fleming发现青霉 素，从此揭开了青 霉素研究的序幕。
H H H N S O O N
22
22 22
Virtual screening
用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ， 成为in silico-in vitro-in vivo模式 。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出 能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识 产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据 库搜寻和计算化学实现的。
异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
N 异丙烟肼 Iproniazid
14
14 14
异丙嗪的镇静作用 异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效 关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代 时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强， 由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪 (Chlorpromazine)
34
34 34
Mechanism-based drug design
H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药物， 如西咪替丁（Cimetidine）， 用于溃疡病的治疗。
西咪替丁（Cimetidine）
组胺
西咪替丁
35
35 35
Structure-based drug design
（2）通过药物代谢研究得到先导物 （3）以现有突破性药物作先导
12
12 12
（1） 用药物的副作用开发新药
药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
虚 拟 库
类 药 原 则
药 代 性 质
潜 在 毒 性
专 利 指 导
受 体 结 构
设 计 库
23
23 23
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:
分子量在500以下； 氢键的给体不超过5个； 氢键的接受体不超过10个； 计算的分配系数(正辛醇-水系 统)ClogP值不超过5。
第二章 药物设计基本原理和方法
Basic Principles of Drug Design
1
1
主要内容： 化合物的理化性质与生物活性的关系 先导化合物的发现 先导化合的优化
2
2 2
理化性质与生物活性
化合物的理化性质： 颜色、气味、味道 熔点、沸点、硬度、导电性、导热性、延展性 药物的特殊理化参数 脂水分配系数 酸碱性
9
9 9
先导化合物Lead compound A chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen.
5
5
酸碱性与生物活性
药物的分子和离子形式： 药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用
6
6
药物与受体的作用
化学键的作用 立体化学的作用 官能团的作用 烷基、卤素、羟基与巯基、磺酸基和羧基 氨基和酰胺基、醚键
7
7 7
一、新药开发的两阶段
先导化合物的发现
19 19
19
Me-too drug
H3C HN N H N S N S NHCH H2受体拮抗剂类抗溃疡药 甲硫咪特Metiamide
3
H N
S NHCH3 NCN H N NHCH3 CHNO2 NSO2NH2
肾损伤和粒细胞缺乏症 西咪替丁 Cimetidine 1976 雷尼替丁 Ranitidine 1983 法莫替丁 Famotidine 1986
10
10 10
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1
2 3 改进和优化已有药物 筛选途径 利用自然界生物资源
4
合理药物设计
11 11
11
1、改进和优化已有药物
First Strategy: Improvement of existing drugs （1）用药物的副作用开发新药
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
18
18 18
“Me-too”药物
特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 避开“专利”药物的产权保护的新药研究 比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、 成功率高 是新药研究的一条重要途径, 是由仿制向创制转轨的捷径。
The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
36
36 36
三、先导化合物的优化 Lead Optimization
传统药物化学的主要方法:
1、烷基链或环结构改造
2、生物电子等排 3、前药 4、软药 5、硬药
6、孪药
37
37 37
1、烷基链或环结构改造
Alterations of Compound with Alkyl or Ring
血管紧张素转化酶抑制剂ACEI
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
S1'
Glu O His N O Zn2+ HS NH O Glu Ser Arg O OH N NH H CH 3 N H O O H 2N NH O NH 2 HO
S2'
Ty r
巯基与Zn2+结 合
羧基阳离子对结合酶起重要作用
13
13 13
（1） 用药物的副作用开发新药
如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核 药物，临床发现部分病人服用后 出现与结核病人体征不相符的情 绪高涨，这引起了医学界的注意。
CONHNH 2
N
经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
磺胺类抗菌药
H2N
SO2NH2
磺胺 Sulfonilamide
磺酰胺类药物
17
17 17
（3）以突破性药物作先导
近年来随着生理生化机制的了解，得到了一 些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得 了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物