生物电子等排原理
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
生物电子等排体名词解释
生物电子等排体名词解释生物电子等排体是指在配体-protein binding蛋白质的存在下使生物素电子等排体和含有双键的糖分子发生作用，生成两个具有特殊结构的多肽链。
其中一个多肽链形成了亲电性的配体-binding蛋白质（亦称生物素蛋白质），这种生物素蛋白质与生物素等生物素骨架连接；另一条多肽链形成了不亲电性的蛋白质，这种蛋白质可以从另一方面或两方面加强配体-binding蛋白质与生物素骨架之间的相互作用。
生物电子等排体的化学成分：含有两个二硫键的二糖，叫做生物素电子等排体。
生物素电子等排体广泛存在于生物界，尤其是动物界中。
生物素电子等排体是自然界中十分普遍的物质。
它们的分子量较小，约20万到25万，几乎所有的蛋白质都含有它们，因此它们又被称为自然界的多聚糖。
生物素电子等排体是亲水性物质，而且它们通常会带负电荷。
这些多聚糖主要由三个组分组成：含有4个二硫键的生物素电子等排体、 1个硫醚配基和1个有机基团。
每个二硫键有2个亚单位，大亚单位含4个单糖，小亚单位含4个单糖。
由于配基的位置不同，有不同的命名。
二硫键连接的碳原子越多，命名越靠后。
含有四个二硫键的叫做四硫键糖。
由于含有硫醚配基，四硫键糖比三硫键糖更容易水解，因为它们都可能形成多肽。
生物素电子等排体还具有其他特征。
首先，它们的电子数一般只有5个，因为当它们和生物素骨架连接时会带负电荷，这样就没有足够的空间形成8个电子的配体-binding蛋白质了。
3。
电子等排体的环形区域的结构特点。
4。
电子等排体的应用前景。
生物电子等排体最初是由发现生物素的荷兰化学家贝克(u.pack)及其同事发现的。
他们最初将生物素电子等排体注射到鸡胚的皮层细胞中，以期改善母鸡产蛋量。
接着，他们把生物素电子等排体放入用鸡卵黄培养的鸡胚胎血细胞内，试图用它来治疗贫血。
到了1950年，科学家对生物素电子等排体进行了广泛的研究。
4。
生物电子等排体的应用前景。
在工业上，可以用电子等排体来加强二氧化硅与玻璃纤维表面的粘合力。
生物电子等排体
生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
第四章 生物电子等排体原理
H N
SN
H
S
OO
H N
SN
H
O
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH OH
HO
HO
OH
HO
OH
OH
HO
HO
三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较 大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合 物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想 的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解 痉活性。
组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆碱类解痉药的三环酯基，
通过-CH2-与-O-之间的交换，也得到了成功。
•
丁咪胺侧链的-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于
对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺
部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到
了西咪替丁。
X
NMe2
第四章 生物电子等排体原理 在新药设计中的应用
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
Friedman于1951年引用了生物电子等排体的术语，认为 生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大 小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱 导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、pKa、化 学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。
生物电子等排体
.
有人选择芳氧苯氧丙酸酯类化合物( 26) 为先导化合物, 利用生物电子等排原理, 合成了化合物( 27) , 其中R1= H;R2= CH3、取代苯基; R3 = 氰基、酯基; W= C, N。初步生测结果 表明这些化合物对禾本科杂草有很好的除草活性, 且对阔叶 作物安全。
生物电子等排原理在医药研究领域的应用
生物电子等排体的概念
生物电子等排原理是将化合物结构中的某些 原子或基团，用其外层电子总数相等(同价)或在 体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、 pKa，化学反应性和氢键形成能力等重要参数上 存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生新 化合物的一种方法。
生物电子等排体的分类
传统的生物电子等排体可分为经典和非经典两大类 经典生物电子等排体：基团的形状、大小、外层电子 构型大致相同，组成基团的原子数、价键、不饱和程度以 及芳香性等方面极其相似。 非经典生物电子等排体：基团的原子数可以不同，也 不一定遵循经典的生物电子等排体的主体和典型的规则， 形状和大小变化亦较大，但是保留了原基团的pKa值、静 电势能、最高占据分子轨道（HOMO)和最低空轨道 （LUMO)等性能，因而仍显示相应的生物活性。
HONG 等人利用生物 电子等排原理设计合成 了一系列酚妥拉明类似物 。 用N 原子替换酚妥拉明( 28) 上与环相连的C 原子, 合成 了化合物( 29)和( 30) , 新化 合物对小鼠肾上腺素受体 的活性分别是酚妥拉明的 1. 6 倍和4. 1 倍。
.
澳大利亚WALTER 和 ELIZA HALL 研究所研究 的化合物5������ ( 2������ ( 1������ ( 6 ������ 甲基������ 哒嗪������ 3������ 基)������ 哌啶������ 4������ 基) ������ 乙氧基) ������ 苯并恶唑������ 2������ 甲酸乙酯 ( 40) 是经典的鼻病毒抑制 剂普来那利( 38) 和吡罗达 韦( 39) 的拼接物, 但却有比 两者更好的抗鼻病毒活性 ( EC50 值为3. 88 μg /L ) 。 对该化合物的活性研究表明, 2������ 烷氧基苯并恶唑是苯甲 酸乙酯和苯甲醛肟的良好的 生物电子等排体[ 20] 。
基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
兰州大学网络教育《药物设计学》课程考试考前辅导资料
《药物设计学》课程考试考前辅导资料第二部分考试相关概念、知识点归纳名词解释：（1）受体：是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
（2）组合化学：是将一些基本小分子构建模块（如氨基酸、核苷酸以及各种各样的化学小分子）通过化学或者生物合成的手段，将他们系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
（3）创新药物：通常是指新研制的临床医疗中尚没有的药物品种，其中包括新剂型、新用途、新作用机制和新化合物，可以为临床医疗提供新的具有治疗作用的药物。
（4）药物筛选：就是对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床用途，为发展新药提供最初始的依据和资料。
（5）竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位，形成无活性的酶-抑制剂复合物，减少酶与底物作用。
（6）靶向药物：指利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体与配体特异性结合为基础的。
（7）苗头化合物：苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
（8）脱靶效应：某些药物对特定的治疗靶标之外的酶或受体产生的抑制作用会诱导产生不同程度的毒副作用。
（9）分子靶向性治疗：以肿瘤细胞过度或特异性表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志物分子调控并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长、发展和转移。
即增加特异性、选择性，避免一般化疗药物的无选择性、毒副作用和耐药性。
（10）定向筛选：是以特异生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物。
没有先导物的发现，定向筛选就没有根据。
（11）基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。
常见的酰胺键生物电子等排体
常见的酰胺键生物电子等排体生物电子等排体是指具有相似物理化学性质的基团或取代基产生相似、相关或相反生物活性的物质。
生物电子等排体不仅具有相同外层电子总数（同价），还应在分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电子分布（包括极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分配系数、pka、化学反应活性（包括代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
如-ch3、-oh和-nh2、-ch2-和-o-互为电子等排体。
一、生物电子等排体概念的发展生物电子等排理论的四个发展阶段1）电子等排的概念生物电子等排（bioisosterism）是由早期的电子等排（isosteriam）发展和延伸来的。
早在1919年langmuir就在无机化学中提出了电子等排体（isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体【1】。
如n2和co、n2o 和co2、n3-和nco-等属于电子等排体，它们具有相似的性质。
苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似，为解释它们之间的相似性，1916年hinsberg提出环等价物（ring equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代时，理化性质不会显著地改变，如-s-与-ch=ch-、-n=与-ch=为两对环等价部分【2】。
此后，hückel将hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中，认为-ch3、＝ch2和≡ch分别与f、o、n相当而可以相互替代。
2）氢化物替代规律grimm综合了hinsberg和hückel的等价物概念并加以扩大：凡分子或原子团具有相同数目的价电子，都称为电子等排体。
并于1925年提出氢化物替代规律（hydride displacement law），该规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化相似性。
它的含义为：从元素周期表第ⅳ主族起，任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子（pseudoatom），假原子之间互为电子等排体。
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S
尼扎替丁
NH NH CH3 NO2
CH2 N CH2CH2 N CH3 2 安体根
CH2 N CH2CH2 N CH3 2
N
曲吡那敏
环内相当体的应用
S
氯丙嗪
N
Cl
CH2CH2CH2 N CH3 2
N
Cl
氯丙米嗪
CH2CH2CH2 N CH3 2
N CH2CH2CH2 N
O
N CH2CH2OH 奥匹哌醇
N CH2CH2CH2 N CH3 2 多塞平
非经典的电子等排体在药物设计中 的应用
非经典的电子等排体不符合Erlenmeyer
定义，但能产生相似或相拮抗的生理作用。 其不必具备相同总数的外层电子，但在分 子大小、分子形状、构像、电子分布、脂 水分配系数、pKa、化学反应活性、氢键形 成能力等方面存在相似性。这些参数不必 全部相似，仅在某些重要参数上近似，并 能产生相似的生物活性。
• 1925年Grimm引入氢化物置换规律：
• C NO
F
•
NH2
•
CH3
1932 年，Erlenmeyer进一步扩大电子等排的 概念，把外层电子数相等的原子、离子或分 子也视为电子等排体。
外层电
4
子数
5
6
7
P
S
Cl
AS
Se
Br
Sb
Te
I
PH
SH
• 1951年Friedman引入生物电子等排体的概念 (Bioisosteres),其含义是:符合最广义的电子等排 定义,具有相似的物理和化学性质,又能产生相似的 生物活性(或拮抗作用)的基团或分子都称为生物 电子等排体。
O C CH2 CH2CH2 N C2H5 2 达克罗宁
• β-内酰胺抗生素 及增效剂
O
R C NH
O
S CH3
N
CH3
COOH
青霉素类
O N
CH CH2 OH
O
COOH
克拉维酸
HOCH2CH2 O
H2 C N
S CH2CH2
NH2
COOH
沙拉霉素(硫霉素)
三价电子等 排体的应用:
组胺H2受体拮 抗剂
电子等排的概念
1919年Langmuir首先提出，电子等排是指具有 原子数目相同、电子排列相同、电子数目相同 的分子或原子团，它们的性质极为相似。例：
•
• • 原子数
N2 CO
2
2
• 电子总数 10 10
•
-+
• 电子排列 N:::N: :C:::O:
N2O 3
CO2 3
16
16
-+
:N::N:::O: :O::C::O:
一价等排体 二价等排体 三价等排体 四价等排体 环内相当体
F OH NH2 CH3
O
N
C
CH CH
Cl SH PH2
S
P
N
As
S
Br
Se
Sb
As
O
I
Te
CH
Sb
NH
一价电子等排体的应用 抗癌药五氟脲嘧啶
O
HN
H
O
N
O
HN
F
O
N
• 抗癌药甲氨蝶呤
OH
N N
H2N N N
CH2NH
NH2
N N
叶酸 CH2N
H2N N N
CH3
甲氨蝶呤
CONHCHCH2CH2COOH COOH
CONHCHCH2CH2COOH COOH
二价等排体的应用 H2N
H2N H2N H2N
O C O CH2CH2 N C2H5 2 普鲁卡因
O
CS 硫卡因
CH2CH2 N C2H5 2
O C NH CH2CH2 N C2H5 2 普鲁卡因胺
• 酯基倒置
C2H5O C O
N CH3
度冷丁
C2H5 C O O
N CH3
安那度尔
精品课件！
精品课件！
• 芳杂环替代
N
S
N CH3
西咪替丁
NH NH N CN
O
CH3 2N CH2
S
雷尼替丁
H2N
N
CN
S
H2N
S
法莫替丁
NH NH CH3 NO2
NH2 N
SO2NH2
CH3 2N CH2
N
•
• 经典电子等排：即符合Erlenmeyer定义。
• 非经典电子等排：不符合Erlenmeyer定义，但置 换后可使化合物的立体排列、电子构型与原化合 物具有相似的原子或原子团。如：H与Ｆ，CO－ 与－SO2。
1974年Hanch提出广义生物电子等排的定义：在同 一标准实验系统中能也引起相等的生化或药理作 用的化合物。所谓实验系统是指用酶、膜、鼠或 人的试验。
但他没有从化学结构上给以明确的定义，认为药 物产生生物活性的差异是由于立体性、电性及疏 水性的差异造成的。因此要考虑下列因素①原子 或基团的大小；②键角和键的杂化类型；③电子 分布；包括极性、诱导效应、偶极距；④水溶性 和脂溶性；⑤pKa值；⑥体内代谢转化及氢键形成 的能力。
经典的电子等排体在药物设计中的应用