染色体畸变的遗传分析
染色体畸变的遗传分析、基因突变与DNA损伤修复.doc
染色体畸变的遗传分析、基因突变与DNA损伤修复(总分：96.89，做题时间：90分钟)一、简答题li{list-style-typ(总题数：3，分数：97.00)果蝇的一条染色体上，正常基因的排列顺序为123·456789，中间的点代表着丝粒，染色体异常的果蝇有如下结构：(a)123·476589 (b)123·46789 (c)1654·32789 (d)123·4566789（分数：14.00）(1).请对以上各种染色体结构变异进行命名。
（分数：2.00）__________________________________________________________________________________________ (2).请问(a)和(b)的结构变异的遗传学效应是什么？（分数：2.00）__________________________________________________________________________________________ (3).列举遗传学上以及细胞学上的特征，用以识别和区分缺失、重复、倒位和易位。
（分数：2.00）__________________________________________________________________________________________ (4).阅读全书或其他参考资料，思考造成染色体结构变异的机制(或原因)有哪些。
（分数：2.00）__________________________________________________________________________________________ (5).两个基因P、Bz通常相距36cM，却在某植物染色体的同一臂上。
在这36cM的区域内，大约有1/4的长度是一个臂内倒位，但这个倒位不包括这两个基因座。
染色体畸变
染色体畸变概念：细胞中的染色体由于内外环境因素的影响，发生了数量和结构的改变称“染色体畸变”，包括数目畸变和结构畸变。
第一节、染色体畸变发生的原因一、化学因素：各种抗病毒类药物、激素、抗代谢药物、细胞毒素、抗菌素等，特别是一些抗肿瘤药物，保胎及预防妊娠反应的药物，均可引起染色体畸变产生畸胎；如抗痉挛药物苯妥英纳可引起人淋巴细胞多倍数数目增加；环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致Chr畸变。
农药，特别是有机磷农药可导致畸变率增高。
工业毒物：如甲苯、苯、铝、砷、CS2等导致Chr畸变。
又如：食品添加剂、防腐剂、色素等也可导致染色体畸变。
二、物理因素：各种射线能引起双着丝粒染色体、并出现易位、缺失、断裂、核内复制等。
三、生物因素：1、由生物体产生的生物类毒素所致Chr畸变，也可有一定致癌作用。
如杂色曲毒素、黄曲毒素、棒曲毒素等。
2、病毒可引起缩主细胞Chr畸变，尤其是致癌病毒，主要是影响DNA代谢，如风疹病毒、乙肝病毒、流感、麻疹、疱疹、脊髓灰质炎等病毒。
四、遗传因素：Chr异常有家族倾向。
五、母亲年龄：1、女性初级卵母C的减数分裂是在胚胎三个月左右就已开始，5-6个月进入第一次减数分裂前期，出生前后才到达终变期，以后即停止，直到排卵前第一次减数分裂才完成。
2、第二次减数分裂必须在精子的穿入的刺激下才能完成，如果排出的卵子24小时内不能与精子相遇而受精，那么即行退化。
根据以上特点，为什么女性年龄越大，所生孩子先天性疾病的可能性就越大的原因（大于35岁）。
因为年龄越大，第一次减数分裂持续时间越长，受到各种因素影响的机会越多，在以后的减数分裂中容易产生染色体不分离而导致Chr数目异常或结构畸变，或者基因突变，引起基因病。
第二节、Chr数目异常及其产生的机制单倍体：精子、卵子，23条Chr数。
二倍体：受精卵和体C、46条、23对Chr数。
Chr数目的畸变：指体C的Chr数目（整组或整条）的增加或减少，称Chr数目的畸变。
第十一章染色体畸变的遗传分析
4. 造成染色体融合，导致数目变异
罗伯逊易位(robertsonian translocation)
这种遗传效应只可能发生在具有二对近端着丝点染色体的相互易位情形中
5 位置效应
表明：
基因表达与它在染色体组中的位置 有关
伯基特氏淋巴瘤
原癌基因从8号染色体端部转 移到14号染色体上时被激活
（四）. 易位点的测定
染色体折断的结果： 正确重接：重新愈合，恢复原状； 错误重接：产生结构变异； 保持断头：产生结构变异。
结构变异的基本类型：缺失、重复、倒位、易位。 形成、类型与特点； 细胞学特征与鉴定； 遗传效应。
重复
缺失 倒位
易位
三.常用符号和编写术语
第二节 缺失
一. 缺失的类型 顶端缺失(terminal deficency) 中间缺失(interstitial deficency)
臂内倒位杂合体 后期 I 桥和染色体断片：
倒位杂合体的染色体联会
臂内倒位形成的“后期 I 桥”
(三)、倒位的遗传效应
1. 倒位杂合体的部分不育现象： 倒位圈内发生交换后，产生的交换型配子 (50%)含重复缺失染色单体，这类配子是不育 的; 只有部分孢母细胞在减数分裂时倒位圈内会发 生非姊妹染色单体间的交换； 倒位点可以当作一个显性基因位点看待，其性 状表现就是倒位杂合体部分不育。
新的断裂
(二)、缺失的细胞学鉴定
无着丝粒断片；
最初发生缺失的细胞在分裂时可见无着丝粒断片。
缺失环(环形或瘤形突出)；
中间缺失杂合体偶线期和粗线期出现；
二价体末端突出；
顶端缺失杂合体粗线期、双线期，交叉未完全端化的二价体 末端不等长。
注意： 较小的缺失往往并不表现出明显的细胞学特征； 缺失纯合体减数分裂过程也不表现明显的细胞学特征。
染色体畸变遗传分析讲课文档
evolution
第八页，共119页。
>Inherited traits are determined by genes including wide- and
mutant type defined as functional DNA segments.
用分区进行发现畸变、染色体作图与基因定位.
果蝇唾腺染色体上的缺失环
黑腹果蝇唾腺X染色体部分分区
第二十二页，共119页。
二、染色体结构变异的类型及其机制
1、染色体结构变异的类型
§（1）缺失（deletion）
§（2）重复 (duplication)
§（3）倒位（inversion）
基因数目
变化
基因数目
Ø 缺失杂合体(deficiency
heterozygote)
Ø 缺失纯合体(deficiency
homozygote)
第二十八页，共119页。
3、缺失产生的原因
（1 ）染色体损伤后产生断裂（末
端缺失）或非重建性愈合（中间
缺失）会直接产生缺失；
末端缺失染色体和双着丝粒染色体
经断裂融合桥而产生新的缺失（和
分裂间期核中可见唾腺染色体。
唾腺染色体的结构与功能特点：
1、巨大而伸展
核内复制（特化有丝分裂）1,000～30,000拷贝的染色质丝(S+G)
；
5μm宽，2,000μm长，比普通中期染色体大约100～150倍，
又称为多线染色体（实质是间期染色质），普通光镜下可见。
第十七页，共119页。
2、体细胞联会
黑猩猩与人(30亿碱基对)序列相
染色体畸变的遗传分析
的、巨大的染色体。
5 精品课件
果蝇唾腺染色体的产生
n 果蝇幼虫(三龄)的 唾腺发育到一定阶 段，细胞不再分裂， 停留在间期，构成 一个永久间期系统。 但核内染色体却在 不断复制。
6 精品课件
果蝇唾腺染色体的特点
1.巨大而伸展 n间期细胞的染色质螺旋化程度低，处于充分伸展 状态，使染色体变得相当巨大，是其它体细胞中 期染色体长度的100～200倍，因此也称巨型染色 体，又称多线染色体。
20 精品课件
(2) 遗传学效应
缺失的遗传效应取决于缺失片段的长短 n缺失致死：缺失片段大小不同，遗传学效应不同。 大片段缺失甚至在杂合状态下也是致死的。X染 色体的缺失则是半合子致死。
21 精品课件
②假显性：如果缺失的部分包括显性基因，则 缺失对应的隐性基因得以表现。
22 精品课件
假显性现象
体上任何致死基因都可以用Cy来平衡。
2020/8/9
51
精品课件
51
例：选择星状眼的隐性致死基因(S)与其平衡: v (S/+)：星状眼，(S/S)：隐性致死 v 卷翅果蝇与待保留致死基因(S)果蝇杂交
Cy ＋ ＋S
Cy ＋
×
＋S
Cy ＋
Cy ＋
＋S
Cy ＋
＋S
＋S
死亡
保存
死亡
52 精品课件
易 位(T)
染色体结构变异的类型
Types of changes in chromosome structure
n 缺失 Deletion n 重复 Duplication n 倒位 Inversion n 易位 Translocation
遗传学10 第10章 染色体畸变和突变(第一节)
• 出生时观察到6/1000的可见缺陷；
• 大约11%的不孕不育和6%的智力缺陷。
本部分将讨论染色体畸变的类型、 机制和遗传学效应及其应用。
本部分内容
染色体结构畸变
重复（duplication） 46, XY, dup(4)(q13）
缺失 (deletion) 倒位 (inversion) 46, XX, del(4)(q27） 46, XX, inv(4)(q13::q24)
(四) 疏松环
幼虫发育不同时期，基因在行使其特殊功能时出现的特殊形态 的泡状结构，称为puff，即染色体疏松结构。
疏松环是DNA纤丝 从正常包装状态解旋 松疏的结果，是基因 活跃转录的足迹 。 果蝇3次蜕皮，3次 大量转录蜕皮激素形 成3个疏松环，留下转 录足迹。
二、染色体结构变异的类型和机制
缺 失
1964年证实是第5号染色体短臂部分缺失。
核型：46,XY,5p猫叫样哭声，随年龄增长而消失
智力发育迟缓 眼距宽，外眼角下斜
腭弓高，下颌小
先天性心脏病(50％)
缺失例4：染色体缺失与肿瘤
1）染色体区段的缺失导致原癌基因表达调控区的 丢失，引起原癌基因的过度表达和激活（功能获得 性突变），导致癌基因的形成和肿瘤发生； 如：Burkitt’s 淋巴瘤中c-myc因负调控序列缺失 而过度表达。 2）染色体区段的缺失导致肿瘤抑制基因本身的丢 失（功能丧失性突变），诱导肿瘤发生； 如：视网膜母细胞瘤中的Rb基因的丢失。
易位 (translocation) 46, XY,t(4; 20)(q25; q12）
6 东北师范大学
一、唾腺染色体是遗传分析的理想材料
果蝇唾腺染色体
(salivary gland chromosome)：双翅 目昆虫幼虫消化道、 唾液腺细胞有丝分裂 间期染色体，有4特点， 是染色体结构变异及 分子遗传研究的好材 料。
染色体畸变描述方法
染色体畸变描述方法染色体畸变是指染色体在结构和数量上的异常变化。
染色体是由DNA和蛋白质组成的遗传物质，位于细胞的细胞核中，负责传递遗传信息。
染色体畸变会导致遗传信息的错误传递，造成生物个体在遗传特征上的异常表现。
染色体畸变可以分为结构性畸变和数目性畸变两种类型。
结构性畸变是指染色体的结构发生改变，主要包括染色体缺失、重复、倒位、转位等。
染色体缺失指的是染色体上部分基因丢失或缺失，导致相关基因功能的缺失。
染色体重复是指染色体上的某一段基因序列出现重复，导致基因过度表达。
染色体倒位是指染色体上的一段基因序列发生颠倒，导致基因的排列顺序发生变化。
染色体转位是指染色体上的一段基因序列与其他染色体上的基因序列互相交换位置，导致基因的排列顺序发生变化。
数目性畸变是指染色体的数量发生变化，主要包括染色体增多和减少。
染色体增多是指染色体的数量超过正常数量，称为三体或多体，如唐氏综合征患者就是由于21号染色体的三体畸变导致的。
染色体减少是指染色体的数量少于正常数量，称为单体或缺失，如性染色体单体畸变可导致性别异常。
染色体畸变的产生原因多种多样，包括遗传因素、环境因素和突变。
遗传因素指的是染色体畸变与遗传相关的基因突变有关，这些基因突变可以是从父母遗传而来，也可以是自发发生的。
环境因素指的是外界环境对染色体稳定性的影响，如辐射、化学物质等。
突变是指基因组中的一个或多个基因突然发生的、具有遗传意义的改变，突变可以引发染色体畸变。
染色体畸变对个体的健康和发育具有重要影响。
染色体畸变可能会导致一系列的遗传疾病和畸形，如唐氏综合征、爱德华氏综合征、克里格尔综合征等。
这些疾病往往伴随着智力低下、身体畸形、内脏功能异常等，给患者和家庭带来巨大的痛苦和负担。
此外，染色体畸变还会导致不育、习惯性流产等生育问题，给患者的生活和家庭带来重大困扰。
针对染色体畸变，医学领域提出了一系列的诊断和治疗方法。
常见的诊断方法包括羊水穿刺、绒毛活检、胚胎染色体核型分析等，通过分析细胞的染色体核型来检测染色体畸变。
染色体结构变异的四种类型及遗传效应
染色体结构变异的四种类型及遗传效应
染色体结构变异的四种类型包括缺失、重复、倒位和易位，这些变异会导致不同的遗传效应。
1. 缺失是指染色体中某一片段的缺失，这会导致缺失杂合体在减数分裂时形成缺失环或多出一段，有致死、半致死、降低生活力或育性等效应，纯合体通常为致死的。
这种缺失也可能导致拟显性现象和后代中正常分离比的改变。
2. 重复是指染色体上增加了相同的某个区段，这会导致此区段上的基因也随之增加。
遗传效应一般小于缺失，但有时也会引起疾病。
3. 倒位是指同一染色体上内部区段发生180度倒转后重新连接，使得基因顺序发生颠倒和重排。
这可分为臂内倒位和臂间倒位，一般认为促进生物进化。
4. 易位是指一条染色体的某一片段移接到另一条非同源染色体上，或者非同源染色体间相互交换染色体片段。
这会引起变异和疾病。
以上信息仅供参考，如有需要建议查阅遗传学书籍或咨询遗传学专家。
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色体的缺失则是半合子致死。
22
②假显性：如果缺失的部分包括显性基因，则 缺失对应的隐性基因得以表现。
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假显性现象
果蝇X染色体缺失 Notch基因导 致翅膀后端边缘缺刻(Notch phenotype).
假显性：缺刻果蝇表现为白眼 显性(正常情况下红眼显性，白 眼隐性)。
缺刻果蝇唾腺染色体的检查 表明，X染色体丢失了45条 横纹，包括红眼基因。
58 58
相互易位杂合体在减数分裂过程中的分离方式示意图
3.易位的遗传学效应
假连锁现象(pseudolinkage) 花斑型位臵效应(variegated position effect) 基因重排导致癌基因(oncogene)激活
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假连锁现象
Pseudolinkage:非同源染色体上的基因在形成配 子时，相互不能自由组合的现象。
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缺刻表型的3种特殊现象及其解释
F1雄蝇中无缺刻翅表型
F1缺刻雌蝇都是白眼
F1雌雄比例由1:1成2:1
25
人5P－引起的猫叫综合征（cri-du-chat syndrome）
患儿一般表现为智力低下，生长发育迟缓，两眼距离较远、外眼角下斜、 鼻梁低平、耳位低、下颌小、喉肌发育不良，哭声轻、音调高很像猫叫，而 其最明显的特征是哭声类似猫叫，猫叫综合征由此得名；常伴有先天性心脏 26 病，因而在婴、幼儿期就夭折，少数活至成年。
重
复 (dup)
Duplication:两条同源染色体 在不同点断裂，交换后重接。
Type:
①串联重复：重复片段紧接在 固有的区段之后，两者的基因 顺序一致。
②反向串联重复：重复片段与 固有片段的基因排列顺序相反
27
1. 产生原因
重复形成的机理：同源染色体的不等交换
2. 重复的细胞学效应
Cy ＋
＋ S
×
Cy ＋
＋ S
Cy ＋ Cy ＋ 死亡
Cy ＋ ＋ S 保存
＋ S ＋ S 死亡
53
易
Translocation：两条
位(T)
非同源染色体同时发
生断裂，一条染色体 的断片接到另一条染 色体上。 简单易位
Type:
嵌入易位 相互易位
54
易位(Translocation)的类型
罗伯逊易位
20
4q13 4q25
缺失的细胞学和遗传学效应
(1)细胞学效应 在减数分裂同源染色 体联会时，缺失体出现 特征性的环状结构→缺 失环(deletion loop)。
21
(2) 遗传学效应
缺失的遗传效应取决于缺失片段的长短
缺失致死：缺失片段大小不同，遗传学效应不同。
大片段缺失甚至在杂合状态下也是致死的。X染
重复造成的果蝇棒眼
30
果蝇棒眼的剂量效应
31
果 蝇 棒 眼 重 复 基 因 产 生 原 因
32
A. H. Sturtevant
回复突变
野生型
棒眼
野生型
C. 超棒眼 B. Bridges
例：人类的血红蛋白病
融合基因：两种非同源基因的部分片段拼接而成的基
因。是减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换
罗伯逊易位发生在两条近端 着丝粒染色体间； 两长臂形成一条大的亚中着 丝粒染色体；
两短臂也彼此连接成一条小 染色体，含很少基因，一般 在细胞分裂的过程中消失； 染色体数目减少，但染色体 臂数不变。
57
易位的细胞学效应
相互易位杂合体在中期 Ⅰ由于同源部分紧密配 对而出现特征性的十字 形图像。 随着分裂进行，十字形 图像逐渐开放形成环形 或双环状的“8”字形结 构
What?
7 7
Polytene chromosome
只复制 不分离
间期细胞核内每条染色体正常复制达210～215次，
但不发生着丝粒分裂和染色单体分离，导致一条染 色体的单体数目成倍增长，使每条染色体中的染色 线(染色单体)多达500～1000条，平行排列成宽而 长的带状物， 故又称多线染色体。
Morgan 的学生
Muller提出一巧妙方法： 用另一致死基因来“平衡”。
平衡致死系(永久杂种)(balanced lethal system或permanent hybrid)：利用交换的 抑制效应，为同时保存两个隐性致死基 因而设立的果蝇品系。
47
原理
两个隐性致死基因紧密连锁→极不易发生交换； ------方法一
的结果。
35
倒
位(inv)
Inversion:一条染色体发 生两次断裂，中间的断片 转动180°后重接。
倒位不改变染色体基因的数量，
只造成基因的重排。
36
1.倒位(inversion)的类型
臂间倒位(pericentric inversion)：包括着丝粒的倒 位，倒位区段涉及染色体的两 个臂。 臂内倒位(paracentric inversion)：不包括着丝粒的 倒位，倒位区段在染色体一个 臂的范围内。
41
3.倒位的遗传学效应
交换抑制
交换抑制应用--平衡致死系
42
(1) 抑制倒位区内重组
倒位抑制重组发生现象：
现象：倒位染色体形成配子时不再发生重组。
本质：仍发生重组，但重组产物缺失或重复，使配 子功能不全，无法形成合子，因而交换结果观测不 到。
重组发生但无法检出!
43
44
该现象又称为交换 抑制因子(crossover repressor，C)：仅仅 是一种遗传学现象， 其表现就是倒位杂合 体的后代部分(50%) 不育。
果蝇第2染色体上的显性基因Cy(Curly)。杂合子Cy/+表
现为双翅向背面卷曲，纯合子Cy/Cy致死。
Cy品系果蝇的第2染色体左臂(2L)和右臂(2R)均存在自发
倒位，整个第2染色体的交换几乎全被抑制。因此第2染色 体上任何致死基因都可以用 Cy来平衡。 2015/9/27 52
52
例：选择星状眼的隐性致死基因(S)与其平衡: (S/+)：星状眼，(S/S)：隐性致死 卷翅果蝇与待保留致死基因(S)果蝇杂交
+
展翅粘胶眼
D + + + + Gl Gl D +
展翅粘胶眼
+ Gl D +
永久杂种
+ Gl
F2
D
死亡
死亡
展翅粘胶眼 展翅粘胶眼
永久杂种并非真实不分离，但可真实遗传
51
方法二：用倒位抑制效应设计平衡致死系
倒位抑制交换，使两个非等 位的隐性致死基因永远杂合 地处于一对同源染色体的紧 密连锁的位点上。
8
9
2. 体联会 (somatic synapsis) ： 体细胞在有丝分裂过程中出 现同源染色体联会现象。
同源染色体紧密配对，各对 染色体的着丝粒集中形成染 色中心(chromocenter)，各同 源染色体从染色中心向外伸 展。
10 10
3.有横纹结构
由于每条染色体在不同区段螺旋化程度不一，因 而出现一系列宽窄不同、染色深浅不一或明暗相 间的横纹。
MOVIE 1
13
14
染色体结构变异的类型
Types of changes in chromosome structure
缺失 Deletion 重复 Duplication 倒位 Inversion 易位 Translocation
15
染色体结构变异的机制
Mechanisms of change
Single inversion
Multiple inversion
40
3.倒位的遗传学效应
Hale Waihona Puke Most inversions do not result in an abnormal phenotype If one end of an inversion lies within the DNA of a gene, inversion can affect phenotype
易位杂合体在减数分裂时只有相 间分离的产物可育，而相邻分离 的产物不可育，由此导致子代无 自由组合类型，表现为类似连锁 的现象。
显性基因Gl (Glued，粘胶眼)：使果蝇复眼表面似有 2015/9/27 49 一层粘胶而无光亮。 49
永久杂种平衡致死系的形成
D
+
+
+
+
Gl
+
×
+
展翅 D
+ + + + +
粘胶眼 Gl
+
展翅又 粘胶眼
+
F1
D
+
+
+
展翅
粘胶眼
+ + Gl 展翅粘胶眼 野生型
50
D
+ Gl
D
+ Gl
F1
+
×
玉米：
染色体形态上可以区分，特别是减数分裂 粗线期，此时染色体为细长的染色丝，着 丝粒的位置、两臂的相对长短 、结节（knob）、染色丝上着 色较浓的染色粒（chromomere ）的分布，以及原有排列顺序的改变都是 畸变的明确证据。
4
果蝇唾腺染色体
Drosophila Salivary gland chromosome：是存在 于双翅目昆虫，如果蝇，摇蚊幼虫消化道(尤其
DNA分子通过断裂（physical breakage）和重 接（rejoining ）进而导致染色体的重组（ Chromosome rearrangements）。