疱疹病毒感染的特点及防治策略-PPT课件

研究背景
HSV-2病毒经呼吸道（主要鼻咽部）、口腔、眼、 生殖器粘膜以及破损皮肤进入体内，造成跟口炎、 脑炎、角膜结膜炎、生殖器疮疹（Genital herpes, GH）等疾病，尤其孕妇感染HSV后，易发生流产， 造成胎儿先天畸形和智力低下 。
研究背景
2 .单纯疱疹病毒的特点
易传播，正常人群中50-70%为无症状病毒携带者， 病毒以潜伏状态存在。
我们已经开展的工作
HSV
gG 型特异性抗原
gD 保护性抗原
LATs 潜伏和复发机理
诊断
治疗
主动免疫
被动免疫
蛋白疫苗 核酸疫苗 基因工程抗体
通过刺激免疫系统起作用。直接刺激B细胞产生抗体；刺激T细胞活 化为细胞毒性T细胞；直接激活单核细胞、树突状细胞。
防治策略
三）中医药治疗
➢局部治疗： 原则：清热解毒，燥湿杀虫。
常用药物：马齿苋、青黛、土茯苓、蛇床子、蚤休、公英、苦参、 半枝莲、大黄、白鲜皮等外洗或湿敷。
➢全身治疗： 原则：发作期治疗重在祛邪,治法为清热利湿解毒;非发作期治疗重 在扶正祛邪,标本兼顾,治法为清热解毒或清热燥湿。
胸腺肽可以将骨髓所提供的干细胞转变为T细胞,能较快启动机体免 疫系统,调节免疫功能。 ➢卡介菌多糖核酸
卡介菌多糖核酸是一种非特异的免疫增强剂,可提高机体细胞免疫功 能,诱导释放淋巴因子、破坏溶解病毒靶细胞,增强单核一巨噬细胞系统 的免疫功能 ➢含有非甲基化胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（CpG）序列的寡脱氧核苷酸 （ODN）（新药）
国内：盐酸万乃洛韦减量疗法治疗RGH反复发作严重 病例，取得与常规疗法同等疗效。
防治策略
病毒抑制疗法
万乃洛韦口服：第1周每日2次，每次0.3g；第2周每日2 次，每次0.15g；第3～12周每日1次，每次0.15g；共服 用56粒
万乃洛韦2次/日，每次0.3g，连服12周，共服药168粒。
结果：前者痊愈率80%，后者痊愈率78.3%。虽然二者差 异无显著性，但1组的总用药量（药费）只有2的1/3
潜伏感染和复发
潜伏
HSV-1
非特异性剌激 三叉神经节 骶尾神经节 免疫功能下降
潜伏
HSV-2
潜伏感染和复发
复发时间：潜伏感染后4个月左右 持续时间：6—10天 排毒时间：平均4天 复发频率：个体差异较大 发生部位：与原发感染同一 症状表现：发疹前数小时-5天
局部不适感：瘙痒，烧灼，刺痛， 隐痛，麻木，会阴坠胀感
防治策略
一）抗病毒药物治疗
核苷类抗病毒
阿昔洛韦 ：一日5次，每次200mg，共7-10天。 伐昔洛韦 ：一日2次，每次300mg，连用5-7天。 喷昔洛韦： 主要为外用剂型，涂于患处，每日4-5次。 泛昔洛韦 ：一日3次，每次250mg，连用7-10天。 更昔洛韦 ：口服吸收差，一般为静脉给药，不可肌注。
➢单克隆抗体
用HSV-2特异性糖蛋白gC和gD单克隆抗体等量混合，制成磷酸 缓冲液或配成油剂局部外搽治疗HSV-2引起的生殖器疱疹，总有效 率达92.6%。
➢基因工程抗体
用重组抗体库中筛选出Fab抗体针对HSV糖蛋白的gD，可以中和 HSV-2，在引起50％空斑减少时，仅需0.05μg/ml，80％为 0.1μg/ml，抗体浓度在2～5μg/ml抗原可以完全中和病毒，阻断 病毒增殖。
病程较初发短，皮损数目较少，分布不对称， 自觉症状轻微，全身症状少见。
防治策略
2、治疗பைடு நூலகம்状
➢ 传统治疗:一定程度上缩短病程、减少排毒和促进愈合 ➢ 缺点:不能彻底清除病毒及防止潜伏感染和复发 ➢ 研发预防性和治疗性疫苗是解决感染性疾病最有效和最
有前景的方法
防治策略
3、生殖器疱疹的治疗方法
一）抗病毒药物治疗（核苷类抗病毒） 二）免疫调节剂治疗 三）中医药治疗 四）抗体治疗治疗 五）疫苗治疗
疱疹病毒感染的特点及防治策略
流行病学
人是HSV唯一宿主,人群感染率高达80-90%,10%无症状 近年生殖器疱疹的患病人数不断增加,特别在性活跃 的人群30%的人患过生殖器疱疹.
国外:生殖器疱疹的发病率在性病中仅次于淋病 和梅毒 ,STD发病率的第三位 ,N0 1(virology).
广州:NGU;CA;GH(第三位) 我科:NGU ;GH=CA
防治策略
五）HSV疫苗国内外进展 1）灭活、减毒疫苗
2）多肽、蛋白疫苗 3）核酸疫苗
防治策略
1）减毒活疫苗、灭活疫苗
减毒活疫苗：是通过不同的方法手段，使病 毒的毒力，即致病性减弱，疫苗由完整的病毒 组成（天花疫苗）。
灭活疫苗：又称死疫苗，是由完整病毒组成， 即用灭活剂处理活的病毒，使其致病性丧失， 但仍保持病毒的免疫原性。
潜伏感染：HSV感染宿主在机体持续存在而无临床 症状；缺乏病毒抗原，有病毒基因组的存在。
复发感染：病毒基因激活后病毒开始复制,形成疱疹性损 害。
潜伏感染
ICP0等立即早期蛋白表达
早期蛋白表达
晚期蛋白表达
病毒激活
潜伏机制研究的热点 LATs
1. 潜伏相关转录体LATs（Latency Associated Transcripts）是HSV病毒在潜伏期间大量存 在和被转录的一组RNA。
我科：万乃洛韦口服：第1周：0.3g,2/日；第2 周:0.15g,2/日;第3周:0.15g,1/日;第4～16周每日1次，每 次0.15g；
防治策略
二）免疫调节剂
➢ 干扰素 干扰素可以导致病毒mRNA转录, 病毒mRNA翻译和病毒蛋白质糖
基化受抑制,大量干扰素进入体内可阻止病毒复制。 ➢胸腺肽
➢ 类ICP0性，激发潜伏期病毒基因组扩增，被认为 与潜伏病毒的复发相关
可能机制
LAT介导病毒潜伏感染的可能机制
T通过抑制潜伏期病毒裂解性基因的表达 来促进HSV潜伏感染的建立和维持；
2. LAT以自身的抗神经元细胞凋亡功能使其免
于因宿主的凋亡而被清除。
防治策略
1、临床表现
➢原发型GH、复发型GH ➢亚临床感染、潜伏感染、复发感染 ➢目前尚无特效药物控制其发生及复发
LATs被认为在HSV病毒潜伏的建立、维持及再 激活过程中起重要作用。
研究背景
HSV-2 LATs家族包括主要LATs(2.2kb) 和非主要LAT(9kb)。 2.2 kb的主要LAT是由一个9.0kb的不稳定 RNA，经剪接而成，结构呈套索状。
发病机制
HSV-2是通过与宿主细胞的吸附、进入、脱壳、基 因激活、复制增殖而完成一个感染过程。
通过作用于HSV病毒聚合酶恒定区3而发挥抑制病毒复制作用。 对疱疹病毒有效,但对其它DNA或RNA病毒无效。对耐核苷类药 物的病毒株有效。
防治策略
CDC推荐的治疗方案(2006年)
1、初发患者: ①阿昔洛韦400mg,每日3次，或200mg, 每日5次,共7-10d。②泛昔洛韦250mg,每日2次,共710d。③伐昔洛韦1.0g,每日2次,共7～10 d。
常用药物：板蓝根、甘草、泽泻、柴胡、龙胆草、生苡仁、 大青叶、当归、栀子、虎杖、黄柏、白花蛇舌草、马齿苋、车前 子、赤芍、土茯苓、苍术、黄芩、生地、木通、公英、银花、地丁 等。
防治策略
四）抗体治疗
免疫缺陷患者（如AIDS）及医源性免疫功能低下的患者增多， 抗病毒药物治疗及疫苗的主动免疫治疗不能满足新的发病趋势。作 为被动免疫的抗体治疗是GH治疗有力的补充。
试验证实蛋白疫苗能诱发机体产生中和抗体,不 同程度地减低被病毒感染后的发病率和致死率。 Marc Dupuis 等用HSV 的gB、gD 重组蛋白疫 苗并以MF59为佐剂在人体中进行了安全性免疫 原性试验。结果表明,此疫苗可以在人体中产生与 HSV自然感染相等或更强的体液免疫和细胞免疫 。
防治策略
用法： ①阿昔洛韦400mg,每日2次。 ②泛昔洛韦250mg,每日2次。 ③伐昔洛韦500mg,每日1次。 ④伐昔洛韦1g,每日1次(每年发作多于10次)。
疗程： 4月—1年
防治策略
病毒抑制疗法
Bodsvworth：等研究指出，万乃洛韦每日2次疗法和 阿昔洛韦每日5次疗法，对GH和RGH患者疗效和 安全性无差别，但前者给药更方便，患者的依 从性更好，因而更值得选择。
防治策略
2）HSV合成肽疫苗
研究热点之一 目前问题：合成多肽尤其是合成短肽免疫原性 通常较低,一般达不到引起保护性免疫的水平。 需要采用由载体蛋白偶联的特异性合成肽加佐 剂进行免疫接种,以诱导产生中和抗体。
防治策略
3）HSV蛋白疫苗
用基因工程方法将特异性糖蛋白编码基因克隆 入表达载体表达，即可获得蛋白疫苗。
2. LATs被认为在HSV病毒潜伏的建立、维持及再 激活过程中起重要作用。
LAT介导病毒潜伏复发的可能机制
RNA反义调控机制 不同启动子调控的假说 miRNA水平上的调控 ✓ LAT ORFs表达的蛋白水平调控
潜伏相关转录体开放读码框LAT ORFs
➢ HSV-2的主要LAT内含有ORF1、ORF2和ORF3 三个蛋白读码框。
不良反应较严重，故很少直接用于HSV感染
防治策略
非核苷类抗病毒药物
➢膦甲酸钠 影响核酸聚合酶的焦磷酸结合部位来抑制病毒的复制。一日
40-60mg/kg，静脉滴注，每8小时1次，连用4天。外用0.3%1%浓度的霜剂亦有效。主要用于耐药病毒株感染的GH治疗以 及AIDS合并HSV感染。 ➢碘苷
碘苷即疱疹净全身用药毒性大，有致畸、致突变等危险，临 床上以外用为主。 ➢４－氧代二氢喹啉类（４-OXO-DHQ）
研究背景
复发感染的诱导因素
1）上皮刺激（紫外光、干冰灼伤、皮肤 划痕）
2）直接作用神经节（切除、毒性因子） 3）免疫抑制或细胞毒性因子（X射线） 4）机体全面的系统损伤（高热、疲劳） 5）心理应激（紧张、恐惧等）