内质网应激与心血管疾病
内质网应激与心脏疾病
ｆｉ ｒ ａｌ ｅ，ｅ １ ｕ ｔａ ．ＥＲ ｓｒ ｓ ｇ ｔｂ ｏ ｅ ｈ ｒ ｐ ｕ ｉ ａ ｇ ｔｉ ｅ ｒ ｄ ｓ ａ ｅ ． ｔ ｓｍｉｈ ｅ ａ ｎ ｖ ｌｔ ｅ ａ ｅ ｔ ｔ ｒ ｅ ｎ ｈ ａ ｔ ｉｅ ｓ ｓ ｅ ｃ
ｍ ｒ ｐ ｅ ａｏ） 以及生物性 因素 ， ｅ ａｔ ｔ ｎ１， ｃ ｏｈ 如病毒感染等破 坏后 ， 速激 活相 应 的信号 通路 ， 动一 系列 相应 的 迅 启
细胞 反应 以恢 复 内质 网稳 态 ， 持 细胞 存 活 。而 这 维 些反 应是 否 能够恢 复 和维 持 内质 网稳 态 ， 决 于 刺 取 激 的强 度 和 持 续 的 时 间 。如 果 刺 激 过 强 或 持 续 过 久 ， 些 反应不 足 以恢 复和 维持 内质 网稳 态 ， 这 则启 动 程序 性 细胞死 亡 ， 例如 发生 细胞 凋亡 （ １ 。 因此 ， 图 ）
（ ｎ ｏｌｓ ｉ ｒ ｉ ｌｍ ｓｅｓ Ｅ ｒｓ） 内质 网的 ｅ ｄｐａｍ ｃ ｅ ｃ ｕ ｒｓ ， Ｒ ｓ ｅｓ 。 ｔｕ ｔ ｔ
稳态被某些应激刺激（ 应激原 ， 例如缺血 （ 、 氧） 葡萄 糖／ 氨基 酸 缺 乏 、 金 属 等 理 化性 因 素 ； 重 干扰 Ｅ 功 Ｒ
能 的 物 质 如 Ｃ 一Ｔ ａｅ抑 制 剂 （ ｔａｓ ａｇ ， ａ Ａ Ｐｓ ｈｐｉ ｒｉ ｇ ｎ Ｔ 、 霉 素 （ｔｎｃｍ ｃ ，Ｔ 、 一 基 乙 醇 （ — Ｇ）衣 ｕ ｉ ｙｉ ａ ｎ Ｍ） Ｂ巯 ｐ
内质网应激与疾病的关系
内质网应激与疾病的关系近年来，内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）与多种疾病之间的联系成为了研究的热点之一。
内质网是细胞内的一个复杂的膜系统，其主要功能包括蛋白质合成、修饰、折叠和运输等。
ERS通常发生在内质网功能异常、蛋白毒性蓄积以及细胞内环境紊乱等情况下，这些情况都可能导致细胞因应机制出现失调，从而引起不良反应。
本文将分析ERS与疾病之间的关系。
1. 内质网应激与心血管疾病的关系ERS在心血管疾病的发生和发展中起着重要作用。
如实验表明，在动脉粥样硬化中，内皮细胞受到了ERS的影响，导致动脉壁的肌细胞增生和胆固醇的沉积，同时激活了炎症反应、凋亡反应和氧化应激反应等，从而促进动脉粥样硬化的形成和进展。
此外，ERS还可以影响心血管疾病的治疗效果。
例如，研究发现，激活ERS途径可以干扰心血管疾病药物的代谢和作用机制，使得常规治疗效果减弱。
因此，ERS抑制剂可能成为心血管疾病治疗的一种新型策略。
2. 内质网应激与代谢性疾病的关系代谢性疾病包括糖尿病、肥胖症等，这些疾病也与ERS密切相关。
例如，高脂饮食和肥胖等情况会导致脂质代谢的紊乱，导致脂质沉积和脂解代谢的异常，触发ERS激活的途径。
而ERS激活则会干扰胰岛素的分泌和作用机制，使得血糖水平难以维持正常水平，进而引发糖尿病等代谢性疾病的发生。
目前，已经有许多针对ERS的治疗策略被应用于临床治疗，如Cyclosporin A等干扰ERS激活途径的药物。
此外，近年来适量的运动和健康的饮食也被证明可以改善ERS相关的代谢性疾病。
3. 内质网应激与神经系统疾病的关系内质网应激与神经系统疾病之间的关系在近年来也受到了广泛的关注，例如阿尔茨海默症、帕金森病、亚肌红蛋白血症等。
ERS的过度激活会导致神经元的细胞膜通透性增加，使得细胞内的钙离子浓度升高，同时激活神经元细胞凋亡、氧化应激等反应，使得神经元功能受到干扰，从而导致神经系统疾病的发生和发展。
内质网应激和疾病的关系
内质网应激和疾病的关系内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是细胞内最大的膜系统之一，位于细胞质内，贯穿整个细胞，它的主要功能是合成、折叠和修饰蛋白质以及细胞内钙离子的存储和释放，对于细胞的稳态和生存至关重要。
然而，当受到内外部环境刺激、基因缺陷、突变、病毒感染、药物毒性、营养不良等不利因素时，内质网突遭受应激，正常蛋白质合成和折叠不能维持平衡，会出现蛋白质聚积及未折叠或错折叠的蛋白质，导致内质网应激反应（Endoplasmic Reticulum Stress，ER Stress）的产生。
内质网应激反应的激活，可以导致一系列可怕的疾病的发生和发展。
内质网应激反应与胰岛素抵抗胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是导致2型糖尿病、高血压、血脂异常等代谢综合征的主要基础。
内质网作为细胞内重要器官，可通过调控细胞氧化还原平衡、脂质合成代谢和糖酵解途径等参与胰岛素信号通路的调节。
而胰岛素抵抗时，细胞对胰岛素的信号无法正确识别和响应，导致胰岛素受体的异常合成、表达和内分泌反应等，使细胞无法有效地内化和分解胰岛素及其后续信号分子，从而造成胰岛素抵抗病态。
研究表明，内质网应激反应与胰岛素抵抗之间有密切关系。
内质网应激反应的激活，可以促使内质网本身的参与胰岛素信号通路的蛋白折叠、翻译和修饰等异常，进而影响胰岛素受体的合成和表达，使其减少或丧失它的信号传导能力，从而导致细胞无法正常响应胰岛素的信号，建立胰岛素抵抗病态。
内质网应激反应与脂质代谢异常调节脂质代谢的异常会导致肥胖、代谢综合征等疾病。
脂质代谢异常主要是指细胞吸收过多脂肪和胆固醇，或增加脂类的合成和代谢、减少脂类的消耗和氧化等，从而导致血液循环中低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯、胆固醇等脂类超标，这些物质在体内会沉积于内脏器官、动脉血管、肌肉、皮肤等部位，引发多种心血管疾病和炎性疾病。
内质网应激反应已被证实参与调节胆固醇和甘油三酯代谢。
人类内质网应激对疾病发生的影响研究
人类内质网应激对疾病发生的影响研究人体内质网是细胞内最重要的细胞器之一，对于调控细胞的基本生命活动起着重要的作用。
然而，当内质网受到外界刺激而失去平衡时，会产生内质网应激，引发一系列的生理和病理反应，进而影响机体的健康。
内质网应激的产生原因主要包括内源性和外源性因素两种。
内源性因素包括细胞生长、分化、代谢等基础生理过程，外源性因素则指环境因素，如氧化损伤、辐射、药物等。
内质网应激与疾病的关系，已经被多个研究证实。
例如，癌症的发生与内质网应激有关，癌细胞在快速增长时，内质网无法满足细胞的需求，进而引起应激反应，导致蛋白质串联反应的降低。
而此时发生张力感应蛋白的变化，细胞的凋亡机制失衡，进而促进癌细胞生长。
因此，研究内质网应激与癌症发生的关系，可为治疗癌症提供新思路。
内质网应激还与多种常见疾病相关，如心血管疾病、神经退行性疾病等。
心血管疾病患者的血管内皮细胞会受到内质网应激的刺激，导致氧化应激和炎症反应的加剧。
而神经退行性疾病患者的神经元在受到内质网应激的刺激时，会引起蛋白质聚集和神经元凋亡。
因此，对内质网应激在这些疾病发生中的作用进行深入研究，对于预防和治疗这些疾病具有重要意义。
内质网应激与疾病的关系还引起了许多科学家和医学家的关注，一些新型药物也正是基于这一原理而研制出来的。
例如，一些内质网抑制剂的研发，能够减轻炎症反应和神经元凋亡，从而对预防和治疗相关疾病具有很大的作用。
此外，相关的临床试验也正在紧锣密鼓地进行中，为临床治疗提供了新的方向。
总之，内质网应激与疾病的发生发展密切相关。
对于内质网应激的深入研究和了解，不仅有助于我们更好地认识于理解相关疾病的发生和进展机制，还有可能促进新型药物的研发，对于促进人类健康事业发展具有深远的影响。
内质网应激与心肌损伤
内质网应激与心肌损伤内质网应激与心肌缺血再灌注损伤[关键词]内质网应激；心肌；缺血再灌注损伤内质网〔ER〕是真核细胞中重要的细胞器，它可以正确地折叠蛋白质三维空间构象、储存Ca2+、合成膜蛋白及分泌蛋白，并参与胆固醇及脂质的生物合成，在哺乳动物相关信号通路中起着至关重要的作用。
内质网的内环境稳定是实现其功能的根本条件。
内质网如果发生错误的蛋白质聚集、Ca2+耗竭或超负荷、脂质合成紊乱、蛋白质糖基化形成障碍或蛋白质不能形成正常的二硫键等均可引起内质网功能紊乱，这一亚细胞病理过程称为内质网应激〔ER〕。
细胞为了生存，产生针对ER的反响，称为ER反响，一般用未折叠蛋白提示内质网发生了应激反响。
近年来对于ER反响的研究愈来愈多，ER在多种疾病〔如心血管疾病、糖尿病、帕金森病、病毒感染性疾病等〕的发生、开展中起着重要的作用[1]。
本文重点阐述ER发生的分子生物学根底、ER在心肌缺血再灌注损伤中的作用、针对ER防治心肌损伤的研究进展。
1．ER发生的分子生物学根底 1.1 基因活化 ER跨膜蛋白激酶〔IRE〕-1具有内切酶活性，应激时，通过自身核酸内切酶，选择性剪切某盒结合蛋白〔某BP〕-1的mRNA，去除26 bp内含子序列从而进一步使蛋白翻译移码并产生某BP-1蛋白，并由此转录并活化ER反响元件〔ERE〕基因。
转录激活因子〔ATF〕-4在未应激时可以干扰转录本上游5’非翻译端短暂开放性阅读框，从而使起始密码子不能有效识别，不能有效翻译。
但在应激时，短暂开放阅读框不能利用，ATF-4蛋白显著升高，其表达产物在核内聚集促使葡萄糖调节蛋白前体78〔GRP78〕/免疫球蛋白重链结合蛋白〔Bip〕、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白〔CHOP〕/生长抑制和DNA损伤诱导基因〔GADD〕153、某盒结合蛋白〔某BP〕-1、GADD34等局部基因表达。
ATF-6在ER后从内质网转移到高尔基体，特异蛋白酶1P和2P从膜上水解其反式激活结构域，并转移到细胞核中与ERE作用，激活较多ER反响蛋白的转录，如：GRP78/Bip、CHOP/GADD153、某BP-1等。
内质网应激通路在心血管疾病中的作用研究
内质网应激通路在心血管疾病中的作用研究心血管疾病是指影响心脏和/或血管的疾病，是目前全球范围内最常见、最严重的疾病之一。
内质网应激是一种生物学现象，指内质网功能受到不良刺激或者细胞内环境紊乱，从而导致内质网功能失调的过程。
很多证据表明，内质网应激在心血管疾病的发生发展中起着重要作用。
本文将对内质网应激通路在心血管疾病中的作用进行探讨。
一、内质网应激的概念及机制内质网是细胞内最大的膜系统，用于合成、折叠和修饰蛋白质。
内质网应激是一种病理状态，指细胞内环境的紊乱导致内质网功能发生异常，如合成、折叠等发生障碍。
内质网应激通路包括三个分支：IRE1、PERK和ATF6。
内质网应激的主要机制包括两个方面：一是内质网功能发生异常，内质网信号通路被激活，启动一系列各种信号通路反应；二是内质网应激反应导致蛋白质不正常折叠，进而导致蛋白质降解、细胞失去功能等问题。
二、内质网应激在心血管疾病中的作用心血管疾病包括心肌梗死、心力衰竭、高血压和动脉硬化等多种类型。
大量证据表明，内质网应激在心血管疾病的发生和发展中扮演着重要角色。
心血管疾病时心肌细胞受到不同程度的缺氧、负荷增加等压力，从而产生内质网应激，导致内质网功能的失调和蛋白质异常折叠，进一步损伤细胞结构和功能。
1. 内质网应激在心肌梗死中的作用心肌梗死是指心肌缺血、缺氧和细胞死亡所致的疾病，是一种常见的心血管疾病。
内质网应激与心肌梗死的发生密切相关。
内质网应激导致细胞中的细胞色素C 释放到细胞质中，这可以引发细胞凋亡。
内质网应激还可以导致一些重要蛋白的异常表达，如TRPC6，这可以导致细胞内钙离子浓度的失衡，从而导致心肌缺血、缺氧和细胞死亡。
2. 内质网应激在动脉硬化中的作用动脉硬化是一种广泛的心血管疾病，其病因复杂，涉及多个病理过程。
研究发现，内质网应激也在动脉硬化的发生中起着重要作用。
内质网应激导致动脉平滑肌细胞中的MMP-9表达增加，从而促进斑块的形成。
内质网应激还可以在胆固醇转运和代谢中产生作用，从而影响动脉硬化的发生。
内质网应答反应在心脏疾病中的作用
内质网应答反应在心脏疾病中的作用心脏是人体重要的器官之一，它不仅负责将氧气和营养物质输送到身体各个部分，同时还需要不断地进行自身代谢和维修。
然而，心脏疾病是影响世界上最常见的死亡原因之一，其病因机制一直备受研究者关注。
近年来，越来越多的证据表明，内质网应答反应对心脏疾病的发展和进展起到了至关重要的作用。
内质网是细胞质核心的一个复杂的膜系统，是合成蛋白质和其他生物分子的主要场所，同时还是储存钙离子的重要仓库。
内质网调节机制中的应答反应是指当内质网的功能出现异常时，细胞会通过一系列的信号通路来调节其内部稳态，避免细胞因蛋白质积累和不稳定性而出现损伤，同时也可以发生代偿性增生以恢复其正常结构和功能。
在心脏疾病中，内质网应答反应的异常活化被认为是一个重要的因素。
其中最为突出的例子就是心肌细胞增生和纤维化过程中的作用。
正常情况下，心脏病变的发生会激活内质网应答反应来保护心脏细胞免受炎症刺激和氧化损伤。
通过上调内质网内的立体构型和分子机制，心肌细胞可以极大地增强其对外界环境的适应性，从而提高心肌细胞的抵抗能力和生存力。
然而，在心脏病理生理状态下，持续的内质网应答反应的异常激活却可能引发危险的应答途径，如细胞凋亡、氧化应激和炎症反应等。
这些途径可能与深刻的心肌细胞损伤、心肌纤维化和细胞死亡有关，导致心肌重构和心脏结构的进一步恶化。
尤其是在缺氧缺血状态下，内质网应答反应会进一步增加，加速心肌细胞的死亡和心室重构，从而严重损害体内的正常生理过程。
除了心脏结构的影响，内质网应答反应的异常激活还会导致心律失常和高血压的发生。
大量研究表明，内质网中的钙离子释放和不平衡可能与肾脏修复和血管平滑肌细胞的增生有关，从而影响血管内膜的稳定性和心脏的血液供应。
这些异常可导致高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。
因此，了解内质网应答反应在心脏疾病中的作用至关重要，并且这方面的研究正在不断展开。
一方面，我们需要开发新的干预手段和治疗方法，以恢复心脏的正常结构和功能。
内质网应激信号通路对心血管疾病的影响及其机制研究
内质网应激信号通路对心血管疾病的影响及其机制研究随着社会的发展和人民生活水平的提高，心血管疾病已经成为威胁人们健康的重要疾病之一。
随着对这些疾病发病机制的深入研究，发现内质网应激信号通路在发生心血管疾病时也起到了重要作用。
本文将从内质网应激的基本概念、内质网应激信号通路与心血管疾病的关系以及其机制研究等三个方面探讨内质网应激信号通路对心血管疾病的影响及其机制研究。
一、内质网应激的基本概念内质网是一个细胞内部紧密结合的管状网络系统，它位于细胞质内，并且与核膜相通，是许多蛋白质的合成、折叠、修饰和成熟的主要场所。
应激是机体对外界刺激的一种适应性反应，包括某些药物、环境压力和代谢异常等多种因素。
内质网应激是指由于各种原因导致细胞内表达过量的蛋白质、糖蛋白和脂质等物质超出了内质网正常的处理能力而引起的应激状态。
内质网应激会引发一系列的细胞生物学事件，例如蛋白质延迟诱导、炎性反应和细胞凋亡等。
二、内质网应激信号通路与心血管疾病的关系疾病的发生往往与细胞的应激状态有关。
近年来的研究发现，内质网应激信号通路在心血管疾病的发生和发展中起到了很重要的作用。
心血管疾病是一组包括冠心病、心肌梗死、高血压等病症的、与心血管系统有关的疾病。
心血管疾病的发生和发展与许多因素有关，包括由于饮食、运动量和生活方式等原因引起的代谢紊乱、炎性反应和细胞凋亡等。
内质网应激信号通路参与了这些因素引起的心脏病理过程。
在心肌的应激状态下，内质网应激信号通路可以通过三种不同的途径参与到心血管疾病的发展中。
1.阻塞性糖尿病阻塞性糖尿病是一种伴随着高血压、高血糖和高胆固醇的慢性代谢病。
阻塞性糖尿病患者的心血管系统的内质网应激信号通路往往处于一个长期的慢性应激状态。
由于这种状态导致的内质网应激会导致一系列的生物学效应，包括细胞功能异常、炎性反应和肝细胞损伤等。
最终，内质网应激的长期作用会导致心室肥厚、病理性心肌纤维化和缺血等严重的心血管疾病。
2.低氧疗法低氧治疗目前被广泛应用于许多心血管病的治疗，例如冠心病和心肌梗死等。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
内质网应激与心血管疾病摘要：应激是心血管疾病发生的机理之一，内质网应激是亚细胞器水平的应激。
内质网内钙稳态失衡，错误折叠蛋白质聚集等都可引起内质网应激。
研究发现内质网应激参与动脉粥样硬化的形成；同时还介导组织缺血再灌注时的细胞损伤和细胞死亡；预先诱发内质网应激可以通过改善再灌注损伤时细胞钙超载保护心肌细胞。
关键词：内质网应激；细胞凋亡；心血管疾病前言：内质网（endoplasmicreticulum，ER）是真核细胞蛋白质合成折叠、脂质合成以及细胞内钙储存的亚细胞器，也是调节细胞应激与凋亡的重要场所。
很多病理生理刺激，如氧化应激、缺血缺氧、钙稳态紊乱及病毒感染等，能够引起内质网腔内未折叠与错误折叠蛋白蓄积以及Ca2+平衡紊乱，称为内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）。
适度的ERS是一种保护性细胞机制，可通过促进内质网处理未折叠及错误折叠蛋白等降低损伤；持久或严重的ERS可引起细胞凋亡。
根据诱发ERS的原因不同，ERS可分为3种类型：未折叠/误折叠蛋白在内质网内蓄积激发的未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse，UPR），过多表达的蛋白质经ER膜转运（如病毒感染产生大量病毒糖蛋白）激发的内质网过负荷反应，以及ER膜上固醇剥夺激活的固醇级联反应。
UPR是介导ERS的最重要的信号机制。
ERS与很多心血管疾病如动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌肥大及心力衰竭等有关。
一、内质网应激反应的途径内质网是一个动态的膜性细胞器，具有多种功能，包括：蛋白质的合成、修饰、折叠和亚基的组合；类固醇合成；脂质合成；糖原合成；钙的储存以及钙稳态的维持等。
感染性因素，环境中的毒性物质，不利的代谢条件以及蛋白质糖基化障碍、二硫键生成减少，蛋白质从内质网到高尔基体的转运障碍，错误折叠蛋白的表达，内质网腔内的钙损耗等都可以干扰内质网的功能，破坏内质网稳态，引发内质网应激。
细胞为了生存产生针对内质网应激的反应，称内质网应激反应，迄今为止，至少已发现了四种功能上相互独立的反应途径。
1.1蛋白质生物合成的早期暂时性减缓：蛋白质的不正确折叠引发的内质网应激反应称未折叠蛋白反应（unfoldedprote in response，UPR），在哺乳动物细胞中由三种内质网感应蛋白介导，即IRE-1 （type-I ER transmembrane prote in kinase），ATF-6 （activating transcription factor 6）和PERK（panc reatic eIF-2 kinase，pancreatic ER kinase）。
此三种感应蛋白在未发生应激时都以无活性的状态与GPR78 （glucose-regu-lated prote in78）/ B iP （immunoglobulin-binding prote in）结合。
未折叠蛋白的积聚使GRP78 / B ip与三种感应蛋白分离，引起它们的激活。
其中PERK 自身聚合、自我磷酸化激活，将e IF-2α（α subunit of eukaryotic translation initiation factor 2）的Ser51磷酸化，使之不能结合GTP，阻止了起始蛋氨酸..RNA与核糖体的结合，无法进行翻译起始。
这种保护性机制很快阻止了新生蛋白向内质网腔的转运，抑制了内质网的负荷过重。
2 某些基因的活化：编码参与内质网蛋白质的折叠、转运、分泌、降解的基因在内质网应激时诱导表达，其中包括内质网应激反应的标志性蛋白GRP78 / B ip。
GRP78 / B ip是热休克蛋白家族H SP70的成员之一，主要参与内质网中蛋白质的重新折叠和装配。
研究发现：内质网应激时诱导基因表达的通路有3条。
IRE-1是应激激活的有内切酶活性的内质网跨膜蛋白激酶，作为核酸内切酶对XBP-1 （X-box binding prote in 1）mR-NA进行选择性剪接，去除26bp的内含子序列，导致蛋白翻译移码，产生XBP..1 蛋白，转录活化含有上游ERSE （ERstress response e lement or the unfolded prote in response e lement（UPRE ））元件的基因。
[1]ATF-6在内质网应激发生后，从内质网膜转移到高尔基体，其反式激活结构域被特异蛋白酶（specific proteases ）S1P和S2P从膜上水解下来，转移到胞核中，与ERSE 相互作用，激活许多内质网应激反应蛋白的转录，包括GRP78 / B ip，CHOP（C /EBP homologous prote in）/ GADD153 （grow tharrestand DNA-dam ag e-induc ib le gene 153），XBP-1，ERp72 （ERprotein72）和H erp （H cy-induced ER prote in）。
S1P和S2P同时识别、裂解、激活SREBPs（stero l regulatory elem ent-bindingprote ins），增加细胞脂脂的合成。
[2]ATF-4 （activating transcription factor 4）在非应激细胞中有组成性转录，但因为其转录本上游5’非翻译端存在一个短开放性阅读框，干扰了起始密码子的识别而不能进行有效的翻译。
应激时，短开放性阅读框不再被利用，ATF-4 的蛋白质合成显著增高。
表达产物在核内聚集，促使内质网应激诱导的部分基因的表达，例如：GRP78/ B ip，XBP-1，GADD34（growth arrest and DNA-dam age-inducib le gene 34）和CHOP /GADD153。
1.3 内质网内错误折叠蛋白的降解，又称作内质网相关降解（ER-associated degradation ，ERAD）。
内质网中不能再折叠的错误折叠蛋白可以通过内质网质量控制系统检测，从内质网逆向转运至胞质，被26S 蛋白酶体降解。
1.4细胞凋亡：当严重的或长时间的内质网应激损伤了内质网的功能时，发生细胞凋亡，以去除受损伤的细胞。
由内质网应激诱发的凋亡有三种途径：CHOP /GADD153基因的激活转录；JNK （cJUN NH 2-term ina l kinase）的激活通路；内质网特有的半胱氨酸蛋白酶caspase-12的激活。
[3]二、内质网应激与心血管疾病心血管疾病是严重威胁人类健康的常见病、多发病。
随着内质网应激的分子机制逐渐明确，内质网应激在心血管系统疾病中的研究也越来越受到学者重视，希望为心血管系统疾病的治疗开辟一条新的途径。
2. 1动脉粥样硬化同型半胱氨酸含硫氨基酸的中间代谢产物，是动脉粥样硬化发生的危险因子之一，研究发现高同型半胱氨酸血症可诱发细胞的ERSR。
体外研究证实同型半胱氨酸扰乱了内质网内的蛋白折叠，导致未折叠蛋白反应的激活。
据报道培养的人脐静脉内皮细胞经同型半胱氨酸处理可以上调GRP78/B iP、ATF4、CHOP /GADD153、TDAG51等ERSR 分子的表达。
Zhang等报道严重的高同型半胱氨酸血症通过IRE1 途径调节ERSR，并通过激活JNK和ATF3介导培养的人脐静脉内皮细胞凋亡。
巨噬细胞的凋亡在动脉粥样硬化损伤中起着重要作用。
研究发现同型半胱氨酸诱导的ERS还可以促进胆固醇的合成，而且CHOP、TDAG51的表达和胆固醇的聚集可以促进巨噬细胞的凋亡，导致巨噬细胞碎片在血管壁的堆积形成动脉粥样硬化。
胰岛素抵抗也是动脉粥样硬化的危险因素之一。
研究发现肥胖型糖尿病小鼠中诱发内质网应激，过表达内质网分子伴侣ORP150（oxygen-regulated protein150）可以明显改善胰岛素抵抗。
[4]2. 2.心肌缺血ERSR可能与缺血再灌引起的细胞死亡密切相关。
研究发现ERSR 可以通过抑制再灌注损伤时细胞钙超载，减轻组织再灌注时的细胞损伤。
心肌细胞含有丰富的肌浆网，肌浆网内维持适当的钙离子水平是心肌正常的兴奋收缩耦联功能所必需的。
已有研究表明，再灌注损伤的发生机制之一是钙平衡紊乱，包括胞外钙内流失控、肌浆网储存钙释出增多，最终造成细胞钙超载。
研究发现培养的心肌细胞肌浆网钙清空诱发内质网应激促使ATF6 从内质网向核的转位，激活SERCA2 （sarco / endoplasm ic reticulum calcium AT..Pase2）启动子的ERSE2，使SERCA2表达增加，将钙离子从胞浆转运至肌浆网，以恢复心肌细胞肌浆网钙水平。
深入研究发现：当用咖啡因和内质网钙泵抑制剂（thapsigarg in）处理心肌细胞时，预处理组向胞浆释放的Ca2+ 水平明显高于对照组，表明内质网有更高的Ca2 + 储存。
氧化应激前后预处理组细胞胞质的Ca2+ 水平的维持较对照组稳定。
2. 3心力衰竭Gramo lini等建立了大鼠PLN..R9C模型，应用蛋白质组学技术研究扩张型心肌病致充血性心力衰竭的过程中蛋白质表达的改变。
研究发现与对照组相比，有593种蛋白质的表达发生了显著的改变，除了与心力衰竭相关的心房钠利尿因子、脑钠肽、血管紧张素转换酶等蛋白外，还发现了与内质网应激反应、凋亡以及细胞骨架重塑相关的蛋白。
Okada 等通过对主动脉缩窄诱发的大鼠压力负荷过重心力衰竭模型进行研究发现，在该模型中存在持续的内质网应激，而且可能对心肌细胞凋亡起到了促进作用，同时发现在该模型中CHOP途径被激活，而非JNK、caspase-12 途径。
而Jang等证明阿霉素诱导的心力衰竭模型细胞凋亡中，定位于肌浆网的caspase-12起了重要作用，且这种作用无性别差异。
研究已经证实，与caspase 家族成员caspase-8 /-9 /-3/-7 等不同，位于内质网胞浆面的caspase-12是ERS反应性凋亡的特异性介质，与不涉及内质网的凋亡通路无关，并且caspase-12 的激活使内质网应激能够独立地诱导凋亡，而不依赖于其它通路。
这说明在不同的心力衰竭模型中，JNK、caspase-12和CHOP三条途径可能在ERS 反应性凋亡中占有不同的地位，甚至ERS反应性凋亡本身所起作用大小也不一样。
参考文献：［1］刘秀华．缺血后处理内源性心脏保护的研究进展［J］．生理学报，2007，59（5）：628-634．［2］Bruyninx M，Hennuy B，Cornet A，et al． A novel gene overexpressedin the prostate of castrated rats：hormonal regulation，relationshipto apoptosis and to acquired prostatic cell androgen independence［J］． Endocrinology，1999，140（10）：4789-4799．［3］Isodono K，Takahashi T，Imoto H，et al． PARM-1 is an endoplasmicreticulum molecule involved in endoplasmic reticulumstress-induced apoptosis in rat cardiac myocytes［J］． PLoS One，2010，5（3）：e974601-e974610．［4］Matsushita E，Asai N，Enomoto A，et al． Protective role of gipie，a girdin family protein，in endoplasmic reticulum stress responses inendothelial cells［J］． Mol Biol Cell，2011，22（6）：736-747．。