内质网应激与肺疾病研究进展
内质网应激与疾病
? 潘凤英, 贾国强, 巴晓红；内质网应激与帕金森病的研究 进展；临床神经病学杂志2011年第24卷第1期；78-79
? 王志鹏；吴静；景友玲；门秀丽；内质网应激在2型糖 尿病胰岛素抵抗中的作用；生理科学进展2012年第43卷 第1期；59-61
内质网应激应用前景
? 内质网应激是把双刃剑，它既是细胞维持稳态的生存手段， 又是导致细胞功能受损甚至凋亡的重要因素，因此通过阻 断不恰当的内质网应激防止或治疗代谢性疾病成为研究的 热点。比如胰高血糖素样肽1可以通过抑制CHOP通路及 eIF2α去磷酸化提高暴露于内质网应激因子中的β细胞细胞 生存率。胰高血糖素样肽1类似物Exendin-4可以通过增加 BIP等的表达抵抗脂毒性造成的内质网应激及凋亡，从而 保护β细胞，同时通过这一机制可以抑制肝脂肪变性，表 明胰高血糖素样肽1类似物通过抑制内质网应激对非酒精 性脂肪肝有保护作用。CHOP是内质网应激诱导凋亡的重 要蛋白，向肥胖小鼠注射CHOP siRNA后发现小鼠体重减 轻，同时糖耐量改善，胰岛素抵抗改善。目前内质网应激 中仍有许多机制尚不明确，随着方法的改进、研究的深入， 内质网应激学说将更为完善，有助于系统地揭示代谢疾病 发生发展的分子机制，并为临床提供更多的预防途径及治 疗靶点。
? (2)IRE1、PERK及ATF6均可激活NF-κB信号通路， NF-κB是由一系列 DNA结合蛋白因子组成，与促 炎因子的转录密切相关，介导细胞的黏附、免疫 及促炎反应等。 NF-κB的活化需要IRE1α与接头蛋 白肿瘤坏死因子 α受体相关因子 2等形成复合体， 以小干扰RNA(siRNA) 阻断IRE1α活性可以抑制肿 瘤坏死因子 α的表达。此外， ATF6αsiRNA 处理可 抑制蛋白激酶 B(Akt)磷酸化，Akt磷酸化位于 NFκB的上游，表明 ATF6可通过Akt－NF-κB信号通 路激活炎症反应。
内质网应激在肺动脉高压病理生理过程中的作用
展 的 因素 如缺 氧 ＿ ３ ］ 、 病毒 感染 ＿ ７ ］ 、 骨 形成 蛋 白受体 Ｉ Ｉ
（ｂ ｏ ｎ ｅ ｍ ｏ ｒ ｐ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｔ ｙ ｐ ｅ Ｉ Ｉ ， Ｂ ＭＰ Ｒ Ｉ Ｉ ）基 因 突 变 Ｊ 、 炎 症 Ｊ 、 Ｎ Ｏ Ｔ Ｃ Ｈ３基 因 突
细胞
中 图分 类 号 ： Ｒ ３ ６ ３
文献 标 识码 ： Ａ
内质 网是真 核 细胞 中大部 分蛋 白合 成 、 折叠 、 转
胞 等异 常增 殖和重 构 的肺血 管周 围炎症 免疫 细胞浸
润 。研究 表 明 ， Ｅ Ｒ Ｓ与 Ｐ Ａ Ｓ ＭＣ ｓ 、 Ｐ Ａ Ｅ Ｃ ｓ 、 炎 症 药学 院药理 学 系 ， 湖 南 长沙 ４ １ ０ ０ ７ ８ ； ２ ． 心血 管研 究湖 南省重 点 实验 室）
摘 要： 内质 网腔 内蛋 白折 叠平 衡 在 维持 细胞 功 能 中发挥 重要 作 用 。 多种 刺 激 可破 坏 内质 网腔 内蛋 白折 叠
运 的主 要场所 。在 缺血 缺氧 、 钙 平 衡 紊 乱 和 炎 症 等 刺 激下 。 细胞 发生 内质 网功 能紊 乱 ， 使 未 折叠 和错误
折 叠 的蛋 白在 内 质 网 腔 内 蓄 积 ， 引 发 内质 网应 激 （ ｅ ｎ ｄ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｉ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｃ ｕ ｌ ｕ ｍ ｓ ｔ ｒ ｅ ｓ ｓ ， Ｅ Ｒ Ｓ ） Ｈ ｊ 。近年 研 究 发 现Ｅ Ｒ Ｓ与肺 动 脉 高压 （ ｐ ｕ ｌ ｍ ｏ ｎ ａ ｒ ｙ ｈ ｙ ｐ ｅ ￣ ｅ ｎ ｓ ｉ ｏ ｎ ， Ｐ Ｈ） 发 生发展 关 系 密 切 Ｉ ２ ］ 。Ｐ Ｈ 表 现 为 静 息 时 平 均 肺 动 脉压 大于 ２ ５ ｍ ｍＨ ｇ或运 动时 大于 ３ ０ ｍ ｍＨ ｇ 。 肺 血 管 阻力 大 于 ３ Ｗｏ ｏ ｄ单 位 ］ 。多 种 诱 导 Ｐ Ｈ 发 生 发
内质网应激与疾病
内质网应激
• 定义：内质网应激是内质网功能紊乱时， 蛋白质出现错误折叠并与未折叠蛋白在腔 内聚集，以及钙平衡紊乱的状态。 • 信号通路：内质网应激主要包括三条信号 通路：(1)非折叠蛋白反应；(2)内质网超负 荷反应；(3)固醇级联反应。而非折叠蛋白 反应是其中研究较多的信号通路，其最终 目的是通过减少蛋白质合成，促使蛋白质 降解和增加分子伴侣合成帮助蛋白质正确 折叠，使细胞的压力减轻。当应激超过适 应能力时可损害细胞功能，引起细胞凋亡。
相关疾病
• 四、内质网应激与帕金森病 • 帕金森病(PD)是中老年常见的中枢神经系统退行性疾 病, 主要病理特征为选择性黑质多巴胺能神经元缺失及残 存神经元呈A-突触核蛋白和泛素染色阳性的胞浆内Lew y 小体形成。许多学者认为，ERS不仅可以启动只有保护作 用的未折叠蛋白反应(UPR)和ER相关降解(ERAD), 还可以 触发ERS相关的细胞凋亡。错误折叠的A-突触核蛋白的聚 集为帕金森病(PD)发病机制的关键环节。目前已经在PD 兔子、小鼠和大鼠模型上发现ERS的存在，也有许多研究 应用不同的细胞系和工具药对PD的ERS进行了验证和探 讨。在人多巴胺能神经元SH-SY5Y上, Conn等使用MPTP 后, 发现CHOP出现了升高, 而对照组中使用传统上认为会 造成线粒体损伤的鱼藤酮和细胞氧化应激损伤的6-OHDA 并没有引起CHOP的明显变化, 提示MPTP所造成的损伤可 能与以前所发现的PD的病理生理机制即线粒体损伤和氧 化应激相区别。
内质网应激应用前景
• 内质网应激是把双刃剑，它既是细胞维持稳态的生存手段， 又是导致细胞功能受损甚至凋亡的重要因素，因此通过阻 断不恰当的内质网应激防止或治疗代谢性疾病成为研究的 热点。比如胰高血糖素样肽1可以通过抑制CHOP通路及 eIF2α去磷酸化提高暴露于内质网应激因子中的β细胞细胞 生存率。胰高血糖素样肽1类似物Exendin-4可以通过增加 BIP等的表达抵抗脂毒性造成的内质网应激及凋亡，从而 保护β细胞，同时通过这一机制可以抑制肝脂肪变性，表 明胰高血糖素样肽1类似物通过抑制内质网应激对非酒精 性脂肪肝有保护作用。CHOP是内质网应激诱导凋亡的重 要蛋白，向肥胖小鼠注射CHOP siRNA后发现小鼠体重减 轻，同时糖耐量改善，胰岛素抵抗改善。目前内质网应激 中仍有许多机制尚不明确，随着方法的改进、研究的深入， 内质网应激学说将更为完善，有助于系统地揭示代谢疾病 发生发展的分子机制，并为临床提供更多的预防途径及治 疗靶点。
内质网应激与氧化应激研究进展
内质网应激与氧化应激研究进展一、引言内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞内一个复杂的功能性器官，负责细胞蛋白质合成和摺叠，并与细胞内多种代谢相关过程密切相关。
ER应激是指当ER内出现蛋白质摺叠异常、钙离子失衡或糖基化异常等情况时，会引发一系列细胞应激反应，以保证细胞的稳态。
但当ER应激长时间持续、严重程度加剧时，将引发细胞的氧化应激等一系列异常反应，甚至导致细胞凋亡或其他病理性变。
本文将从ER应激和氧化应激两个方面入手，探讨它们的研究进展。
二、内质网应激的研究进展ER应激在细胞生理与病理过程中均具有重要作用。
ER应激的主要表现包括：ER质量控制失衡、糖基化异常、蛋白TAG化失衡、蛋白异构酶失衡、钙离子失衡等。
ER应激发生后，主动传递到细胞核，调节转录因子活性，启动相关蛋白表达，从而维持细胞稳态。
1. ER应激介导的内质网质量控制失衡研究发现，ER应激导致内质网质量控制失衡是非常重要的一种机制。
当ER内部蛋白质聚集或摺叠异常时，会激活ER质量控制系统，并使适应性蛋白修饰系统（UPR）得以活化，以保证受损的蛋白及时修复或清除。
UPR分为三个细胞信号通路，分别是IRE1-MAPK（JNK）通路、ATF6通路和PERK通路。
三条信号通路相互呼应，敏锐地反应内外变化，保持ER的 homeostasis。
但当 ER应激超过一定阈值，即造成严重的应激反应，UPR信号逐渐完全地、持久地激活，对细胞进行动态调整，以保证细胞的生存。
可惜的是，UPR信号的过程不再是“保护性的细胞复苏”，而是对结束不了U RP信号的持续应激，恶化到细胞死亡。
2. ER应激介导的糖基化异常糖基化异常是ER应激导致的常见情况之一。
ER中复杂糖基化的过程影响了众多细胞蛋白在修饰、折叠的过程。
当糖基化异常发生时，会影响到内外分泌蛋白在正常的生物合成进程中的稳定表达，进而引发细胞变异，甚至被约束进一步的细胞死亡的过程中。
内毒素致急性肺损伤的发病机制研究进展
内毒素致急性肺损伤的发病机制研究进展赵利利;戎浩;孙芳云【摘要】急性肺损伤( Acute lung injury,ALI)是由肺内外各种致伤因素引起的症状严重、发展快、病死率高的临床危重症,由内毒素引起的急性肺损伤最为常见。
因此对于内毒素引起的急性肺损伤的发病机制的研究极其重要。
本文就近年来国内外期刊对内毒素致急性肺损伤的发病机制进行初步论述,为进一步研究内毒素性急性肺损伤提供依据。
%Acute lung injury (ALI) is a severe symptom with fast development and high case fatality rate, mainly induced by lipopolysaccharide. Thus, it is very important to study the pathogenesis of ALI caused by lipopo-lysaccharide. This paper preliminarily discusses the pathogenesis on endotoxin-induced ALI by reviewing the articles in domestic and foreign periodicals,to provide the basis for further research on endotoxin-induced ALI.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】4页(P466-469)【关键词】肺损伤;内毒素;发病机制;脂多糖【作者】赵利利;戎浩;孙芳云【作者单位】西藏民族学院医学院生命科学基础研究实验室，陕西712082;西藏民族学院医学院生命科学基础研究实验室，陕西712082;西藏民族学院医学院生命科学基础研究实验室，陕西712082【正文语种】中文急性肺损伤(ALI)是指由心源性以外各种肺内外致病因素导致的急性、进行性加重的呼吸衰竭，是以肺泡-毛细血管通透性增加为特征的肺部炎性综合反应。
内质网应激及其在代谢性疾病中的作用研究
内质网应激及其在代谢性疾病中的作用研究内质网是细胞内负责蛋白质合成、修饰、折叠及其转运的重要器官，其正常的功能对于细胞的正常生活必不可少。
然而，由于内部和外部的各种原因，内质网发生不正常解聚时所释放出的信号指称为内质网应激 (ER stress)。
内质网应激是一种细胞应激反应，常常来自外部物质、化学物质或者由于基因表达和蛋白质合成稳态不平衡。
在体内，内质网应激对生命的缺陷和代谢性疾病有着重要的影响。
近年来，受许多学者的共同关注，内质网应激在代谢性疾病治疗中逐渐成为研究的热点之一。
一、内质网应激的发生机制产生内质网应激的主要机制是由于代谢物的积累和减少，被记作UFCR (unfolding protein response)。
这些调节机制包括三个降低蛋白合成水平，并增加细胞中目标蛋白物质的降解。
这三个阶段分别是：IRE1、PERK、ATF6的下调。
IRE1在低ErCa2+环境中被激活，并使XBP1剪切，并促使另一种单核苷酸的转录因子RelA转入细胞核，促进转录细胞自我修复和细胞存活的基因。
PERK的激活导致eIF2 α的磷酸化，which inhibiys the intiation of protien synthesis at the 5' UTR of every mRNA in cells, leading to the down-regulation of global protein synthesis. ATF6激活后切割成N末端并促进转录启动子，例如甘露醇调节元件-binding蛋白-9,导致减少蛋白在内质网中的积累。
二、内质网应激与代谢性疾病内质网应激与糖尿病目前已经发现，内质网应激相关因子在糖尿病模型中表现出来是一种明显的激活状态。
实验数据表明，内质网应激使得胰岛素的敏感性降低，并由此引起胰岛素的抵抗。
在代谢性疾病的背景下，慢性炎症会影响多种信号通路，例如NF-κB，而这种慢性炎症这种状态一般会增加脱离胰岛素抵抗的风险。
内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡相关疾病关系的研究进展
内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡相关疾病关系的研究进展叶勇1，赵海霞2,张长城2（1三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443000；2三峡大学医学院）摘要:细胞凋亡是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序，内质网应激（ERS）在细胞凋亡过程中发挥着重要作用。
氧化应激、Ca"稳态失衡及缺氧等可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制,促使未折叠蛋白聚集，引起ERS,激活未折叠蛋白反应，若此反应持续存在，则可诱发细胞凋亡。
ERS包括PERK、IRE1、ATF6三条经典的信号通路，由PERK介导的信号通路能快速减少蛋白质的合成，减轻内质网的负荷；IRE1和ATF6介导的信号通路能增加内质网分子伴侣蛋白的合成，增加内质网蛋白的折叠、转运和降解的能力，减轻内质网的负荷。
ERS参与了心肌缺血再灌注损伤、衰老、骨质疏松、肝硬化、肿瘤等疾病的发生发展男十对ERS进行干预有望成为治疗凋亡相关疾病的重要靶点。
关键词：内质网应激;细胞凋亡;凋亡相关疾病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.17.028中图分类号:R329.2文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）174098-04细胞凋亡又称为程序性死亡，是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序,导致细胞自主有序的死亡。
与坏死不同，凋亡是主动过程，涉及一系列信号通路的激活与调控，与细胞增殖共同维持体内细胞数量的动态平衡。
研究表明，内质网 应激（ERS）、线粒体通路、死亡受体通路及氧化应激等均参与了细胞凋亡的发生发展，其中ERS是目前的研究热点［1>2］o内质网是由细胞内膜构成的封闭网状管道系统，是真核细胞内重要的细胞器,主要负通信作者：张长城(E-mail:greatwall@)[21]Su V,Lau AF.Connexins:Mechanisms regulating protein levelsand intercellular communication[J].FEBS Lett,2014,88(8):1212-1220.[22]Liu P,Xia L,Zhang WL,et al.Identification of serum microR-NAs as diagnostic and prognostic biomarkers for acute pancreatitis[J].Pancreatology,2014,14(3)：159-166.[23]Bi Y,Wang G,Liu X,et al.Low-after-high glucose down-regulated Cx43in H9c2cells by autophagy activation via cross-regulationby the PI3K/Akt/mTOR and MEK/ERK(1/2)signal pathways[J].Endocrine,2017,56(2)：336-345.[24]李靖华，张涛，张胜逆，等.水通道蛋白-1及核因子k B在大鼠重症急性胰腺炎肺损伤中的表达及意义[J].中华消化外科杂志,2016,15(8)：830-835.[25]刘多谋，黄鹤光,周武汉，等.白细胞介素-1|3对人脐静脉内皮细胞结构及水通道蛋白-1的影响[].中华肝胆外科杂志，2014,20(2)：142-145.责分泌型蛋白和膜蛋白的合成、折叠、修饰及运输,同时也是细胞内Ca2+的主要储存库。
内质网应激在肺纤维化发生中的作用
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.024.014基金项目:上海市科学技术委员会科研基金资助项目(034119868);上海市科学技术委员会医学重点科研基金资助项目(0941*******)作者单位:200065上海,同济大学附属同济医院病理科通信作者:易祥华,E m a i l :yi x h x f @y a h o o .c o m.c n 内质网应激在肺纤维化发生中的作用顾盼 方霞 易祥华ʌ摘要ɔ 内质网是真核生物细胞内蛋白加工和合成等生命活动的重要场所㊂因此内质网内环境的稳定对于整个细胞内环境的稳定起着至关重要的作用㊂多种原因通过破坏蛋白质的正确折叠和细胞内C a2+的平衡导致内质网应激的发生,这与许多疾病的发生发展有密切联系㊂最新研究表明,肺组织内某些错误折叠或未折叠的蛋白沉积于内质网或某些病毒感染等原因引起细胞内质网应激的发生,导致肺泡上皮细胞大量凋亡㊁间质细胞增殖,最终导致肺纤维化㊂本文对内质网应激在肺纤维化发生中的作用及其机制的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 内质网应激;未折叠蛋白反应;肺纤维化R o l e o f e n d o p l a s m i c r e t i c u l u mi n p u l m o n a r yf i b r o s i s G UP a n ,F A N GX i a ,Y IX i a ng -h u a .D e p a r t m e n t o f P a t h o l o g y ,T o n g j iH o s pi t a l ,T o n gj i U n i v e r s i t y ,S h a n gh a i 200065,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y IX i a n g -h u a ,E m a i l :y i x h x f@y a h o o .c o m .c n ʌA b s t r a c t ɔ T h e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m (E R )i s a no r g a n e l l e o f c e l l s i ne u k a r y o t i c o r ga n i s m s ,w h i c h i s i n v o l v e d i n s y n t h e s i s o f p r o t e i n s .T h e i n n e r s t ab i l i t y o fE R p l a y sa n i m p o r t a n t r o l e i n m a i n t a i n i n g t h e s t a b i l i t y o f i n t r ac e l l u l a r e n v i r o n m e n t .M a n y f a c t o r s c a u s e t h eo c c u r r e n c eo fE Rs t r e s s ,w h i c ha f f e c t s t h e o c c u r r e n c e a n dde v e l o p m e n t of s o m e d i s e a s e s b yp r e v e n t i n gp r o t e i n f o l d i ng a n dd e s t r o y i n g th e e q ui l i b r i u m o f c a l c i u mi n s i d e t h ec e l l .A c c o r d i n g t ot h e l a t e s t r e s e a r c h e s ,t h ea c c u m u l a t i o no fm i s f o l d e do ru n f o l d e d p r o t e i n s i nE Ra n dv i r a l i n f e c t i o n sc a nl e a dt oE Rs t r e s s ,w h i c hi n d u c e sa p o p t o s i so f a l v e o l a re pi t h e l i a l c e l l s ,p r o l i f e r a t i o no f p u l m o n a r y i n t e r s t i t i a l c e l l s ,a n de v e n t u a l l y c a u s e s p u l m o n a r y fi b r o s i s .T h i s r e v i e w f o c u s e s o n t h e r o l e a n dm e c h a n i s m s o fE Rs t r e s s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f p u l m o n a r y fi b r o s i s .ʌK e y wo r d s ɔ E n d o p l a s m i c r e t i c u l u ms t r e s s ;U n f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s e ;L u n g f i b r o s i s 内质网是细胞内非常重要的细胞器,是调节蛋白合成㊁折叠㊁分泌㊁细胞应激以及细胞C a 2+水平的重要场所㊂同时也对胆固醇㊁多种脂质体的合成起重要的作用㊂因此,内质网内环境的稳定是内质网发挥正常功能的前提,也是整个细胞内环境稳定的重要保证之一㊂1 内质网应激及其生物学效应内质网对应激非常敏感,某种原因作用下其功能紊乱时出现错误折叠及未折叠蛋白在内质网腔内聚集以及C a2+平衡紊乱的状态,损伤内质网正常生理功能,称为内质网应激㊂很多理化因素可诱发内质网应激,包括缺血再灌注损伤㊁营养缺乏㊁缺氧㊁氧化应激㊁病毒㊁毒性物质(如重金属)㊁紫外线㊁同型半胱氨酸等;内质网C a 2+强释放剂㊁C a 2+-A T P 酶抑制剂㊁蛋白糖基化与折叠抑制剂,如毒胡萝卜素和衣霉素等化学试剂也能诱发内质网应激[1]㊂内质网应激的发生会引起一系列信号通路的激活,产生相应的生物学效应,总体可分两类:一类是为缓解内质网应激而产生以未折叠蛋白反应为主的自我修复的保护性反应;另一类是内质网应激介导的细胞自噬与凋亡反应㊂后者在肿瘤治疗方面仍可定义为一个保护性反应,内质网应激介导恶性肿瘤细胞凋亡可能作为肿瘤治疗的一个新途径[2-3]㊂1.1 未折叠蛋白反应及其作用 细胞合成的蛋白质需在内质网内加工折叠后才能发挥正常的生物学效应㊂当内质网内环境紊乱时蛋白质可导致错误折叠或未折叠,因此启动未折叠蛋白反应㊂未折叠蛋白反应主要由1个内质网分子伴侣G r p 78/B I P 和3个内质网感受蛋白介导,分别为蛋白酶样内质网激酶(P E R K )㊁Ⅰ型内质网转膜蛋白激酶(I R E -1)和活化转录因子6(A T F 6)㊂正常状态时,P E K R ㊁I R E -1㊃6981㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第24期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2013,V o l .33,N o .24和A T F6与G r p78/B I P结合处于无活性状态㊂当内质网应激发生时,未折叠蛋白在内质网中堆积导致G r p78/B I P从3种跨膜蛋白上解离,转而去结合未折叠蛋白[4]㊂解离后的3个未折叠蛋白分别启动相应的信号通路,从而启动未折叠蛋白反应:①P E R K/e I F-2α/A T F4反应被证明作用是阻断新生蛋白质在内质网内的积累㊂②A T F6在内质网应激时与G r p78解离,在高尔基体上被S1P和S2P蛋白酶剪切激活,激活的A T F6在细胞核内与N F-Y结合于启动子E R S E,诱导一系列与内质网应激相关基因的表达,如G r p78㊁G r p94㊁E R p29㊁E R p72等分子伴侣㊁蛋白二硫键异构酶㊁血红素加氧酶-1㊂这些蛋白的表达有促进错构与未折叠蛋白恢复正常构象㊁维持内质网内C a2+平衡㊁对抗氧化应激等效应,有助于减轻内质网应激和保护细胞[1]㊂③激活的I R E-1剪切X B P-1,编码产生有活性的转录因子X B P-1s,后者不仅可以与E R S E结合诱导G r p78㊁C HO P基因的转录,也可特异地诱导E D E M基因的转录,E D E M的表达增加可以诱导错误折叠蛋白的降解[4-5]㊂X B P-1s还能诱导H S P40家族蛋白P58I P K表达,后者是P E R K抑制蛋白,可以负反馈调节P E R K引起的蛋白合成暂停,有利于蛋白合成的恢复[5]㊂1.2内质网相关凋亡反应及机制当内质网内修复能力无法逆转持续存在的内质网应激,P E R K㊁I R E-1及A T F6可启动由内质网应激介导的细胞凋亡信号通路,诱导受损伤的细胞凋亡,从而维护机体的正常状态㊂其主要的凋亡机制包括:①c a s p a s e-12激活:位于内质网外膜,是介导内质网应激凋亡的关键分子,c a s p a s e-12缺陷鼠能抵抗内质网应激引起的细胞凋亡,其激活途径有3个,分别为C a2+依赖的c a l p a i n活化㊁T R A F2依赖机制诱导其活化㊁c a s p a s e-7内质网转位[4]㊂②G A D D153/C HO P的激活转录:G A D D153/C HO P是内质网应激特异的转录因子㊂在内质网应激时其表达增加,其可能通过与T R B3相互调节,抑制A K T这一抗凋亡信号分子的活性,从而促进细胞凋亡㊂P E R K㊁I R E-1和A T F6都可激活C HO P的表达,但P E R K/e I F-2α/ A T F4是其激活所必需的[6]㊂且C HO P是由抗凋亡向促凋亡转换的一个重要的信号㊂③A S K1/J N K 激活:激活的I R E-1会与胞浆中的T R A F2和A S K1形成I R E1-T R A F2-A S K1复合物,复合物激活J N K从而诱导细胞凋亡[7]㊂简言之,3个感受蛋白先后被激活产生了内质网应激从抗凋亡与促凋亡转换的作用效应,有研究表明,P E R K最先被激活,然后是A F T6,I R E-1最后被激活㊂在内质网应激初期,P E R K和A T F6激活来修复未折叠或错误折叠的蛋白,减轻内质网应激㊂I R E-1被激活后,首先剪切X B P-1产生X B P-1s,从而诱导E D E M表达,增加错误折叠蛋白的降解,并诱导P58I P K恢复蛋白质合成㊂若内质网应激持续存在并加重,3个蛋白就会诱导相应的凋亡信号,启动细胞凋亡㊂2内质网应激在肺纤维化发生中的作用随着对内质网应激研究的逐渐深入,发现其在很多疾病中起着至关重要的作用,如与一些蛋白错误折叠引起的阿尔茨海默病㊁帕金森病等有密切联系[8-9],与心血管病㊁糖尿病等也有一定的联系[10]㊂另外,内质网应激与肿瘤关系也极为密切,其介导的细胞凋亡已被作为一个抗癌方式进行研究,其作用机制已在黑色素瘤[11]㊁肝癌㊁乳腺癌[12]㊁甲状腺癌等恶性肿瘤中被广泛研究㊂近年来,内质网应激与肺纤维化的关系也引起了关注,其中尤其以特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s,I P F)研究最为普遍㊂I P F是慢性弥漫性肺疾病中最常见的疾病,主要以纤维细胞灶形成,伴胶原沉积瘢痕以及不同时相病变的共存和蜂窝病变为诊断的主要依据[13]㊂其发病机制尚不清楚,对抗炎及免疫抑制药物反应差,预后差,确诊后中位生存期仅为2~5年㊂最近研究发现,I P F 中存在内质网应激,其可能作为I P F病程发展中的一个环节㊂其在肺纤维化的发生过程中涉及肺泡上皮的损伤和增生㊁巨噬细胞的聚集以及纤维母细胞的增生和修复反应㊁不同的细胞间相互作用和影响等多个环节㊂2.1内质网应激与肺泡上皮的关系表面活性蛋白C(S P-C)㊁S P-A是Ⅱ型肺泡上皮细胞表达的特征性蛋白,在Ⅱ型肺泡上皮细胞的内质网内加工折叠,最终分泌㊂这种分泌蛋白在呼吸时用于维持肺泡表面张力,使得肺在呼吸过程中不至于塌陷或过度扩张㊂研究发现突变的S P-C与肺纤维化发病机制有关[14],前表面蛋白C(p r o-S P C)中第188位氨基酸谷氨酸被亮氨酸取代(L188Q)㊂正常情况下, p r o-S P C通过多步加工和修饰最后被分泌到肺泡腔内,而L188Q突变的p r o-S P C在内质网上不能正确加工折叠,导致蛋白在内质网聚集继而发生内质网应激[15],后者产生一系列反应如未折叠蛋白反应等,当应激持续存在甚至加重时便介导肺泡上皮细胞凋亡[16-17]㊂肺泡上皮细胞大量凋亡,肺间质细胞被激活并大量增殖,最终可导致肺纤维化的发生,并㊃7981㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.24可加重病情[18]㊂正常情况下,肺泡上皮细胞与成纤维细胞中存在一种相互作用,上皮细胞通过分泌某些细胞因子控制成纤维细胞的活性,使其不会过度增殖㊂一旦上皮细胞大量凋亡,超出修复能力,两者间相互作用被打破,成纤维细胞大量增殖最终导致肺纤维化的发生[19]㊂这种由于突变S P-C蛋白在内质网沉积诱发内质网应激的情况多发生在家族性肺纤维化(F P F)患者,原因是S P-C突变多出现于F P F 患者㊂然而零星的I P F患者体内仍发现有内质网应激的存在,虽然这些患者较少存在L188Q突变,但经研究发现疱疹病毒的感染也会引起内质网应激[17,20],且多数I P F患者合并病毒感染㊂并且, T a n j o r e等在F P F及I P F患者肺穿刺活检组织中发现肺泡上皮细胞内有内质网应激和未折叠蛋白反应激活[21]㊂因此内质网应激㊁未折叠蛋白反应以及肺泡上皮细胞凋亡已被考虑是I P F的病程之一[20]㊂与其相似的,S P-A2突变也会引起内质网应激,最近发现的S P-A2突变是第231位甘氨酸被缬氨酸取代(G231V)[22]和第198位点苯基丙氨酸被丝氨酸取代(F198S)[23],通过突变的S P-A滞留在内质网从而诱导内质网应激的发生[22-23],但与S P-C不同的是,S P-A2的这两种突变并不减少分泌S P-A的总量㊂另外,最新研究发现内质网应激还通过激活上皮间质转化(E MT)参与I P F的发病[24]㊂E MT是也是器官纤维化的机制之一㊂M u l u g e t a等[16]发现突变的S P-C蛋白沉积在内质网,导致内质网应激,可能成为一个导致细胞凋亡和纤维化发生的机制㊂最近已有2篇文献证实内质网应激与E MT相关[21,25],Z h o n g等第一个发现,用过表达突变的S P-C或用衣霉素刺激介导细胞发生内质网应激,并通过激活多重通路W n t/β-c a t e n i n㊁S m a d2/3以及S r c激酶等介导发生E MT,导致细胞上皮标记物表达减少,纤维标记物表达升高且镜下细胞形态变成梭形㊂并且他们证明不同程度的内质网应激导致细胞不同结局,轻微的内质网应激会使细胞发生E MT,严重及持续性的内质网应激会导致肺泡上皮细胞凋亡㊂然而,内质网应激是否真的介导E MT 从而导致肺纤维化的发生仍需要更多的研究证实㊂2.2内质网应激与成纤维细胞㊁肌纤维母细胞的关系成纤维细胞与肌成纤维母细胞是主要参与肺纤维化的细胞㊂其过度增殖,胶原蛋白的沉积使肺泡间隔增宽,肺泡结构破坏,肺的顺应性下降,肺通气功能障碍㊂我们前期研究中,用30例I P F患者的肺组织样本做免疫组化染色,发现内质网应激标志性蛋白除在上皮细胞表达阳性外,间质细胞也存在一定的阳性表达,表明内质网应激也存在于肺间质细胞中(待发表)㊂这与B a e k等[26]研究结果相同,他们用转化生长因子β1(T G F-β1)刺激人及小鼠的肺成纤维细胞,两者的成纤维细胞内G r p78㊁X B P-1㊁A T F-6α表达均升高,且伴随α-平滑肌肌动蛋白(α-S MA)及Ⅰ型胶原蛋白表达升高,这表明内质网应激参与到成纤维细胞向肌纤维母细胞分化的过程㊂但C HO P及p-e I F2α表达未见明显升高,推测可能在T G F-β1介导的肌纤维母细胞分化时,内质网应激激活未折叠蛋白反应存在选择性㊂一种化学伴侣,4-P B A可抑制这种T G F-β介导的未折叠蛋白反应和α-S MA㊁Ⅰ型胶原蛋白表达㊂且用G r p78 s i R N A下调细胞内G r p78表达,显著减少T G F-β1介导α-S MA及Ⅰ型胶原蛋白表达㊂这些结果都证明肺纤维化中内质网应激在成纤维及肌成纤维母细胞中起作用,但具体的相关机制还需更多实验研究加以证实㊂内质网应激是否可以成为肺纤维化中的一个重要的致病机制还有待更加深入的研究,其对肺泡上皮细胞㊁成纤维细胞㊁肌纤维母细胞等细胞的作用仍需更多的实验结果证实㊂其在肺纤维化中作用仍需仔细推敲㊂3问题与展望内质网应激对多种疾病的发生发展起着重要的作用,其与肺纤维化的关系是最近5年提出的一个较新的研究方向,目前仍有很多机制尚不明确,如:内质网应激到底是否通过E MT最终导致肺纤维化,中间是否还存在其他机制作为桥梁连接两者,内质网应激又是怎么样调控E MT的发生;另外,内质网应激若作为肺纤维化的病程之一存在,它在纤维化病程中所处的位置㊁时期以及作用是什么;第三,内质网应激早期以未折叠蛋白反应为主的细胞保护作用是否可以作为治疗肺纤维化的一个新的治疗方向延缓疾病的进程;第四,内质网应激晚期介导肺泡上皮细胞凋亡,但为何不会介导成纤维细胞及肌成纤维母细胞的凋亡,是否其在两种不同细胞中起完全不同的作用;第五,内质网应激与细胞外基质沉积有什么关系,我们前期免疫组化中还发现G r p78在某些吞噬细胞和淋巴细胞中存在一定表达,其与这两种细胞又存在什么样的关系;第六,除病毒感染㊁突变的S P-C蛋白沉积㊁氧化应激等原因,是否存在其他的分子机制导致内质网应激等,这些都需要日㊃8981㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.24后进一步的研究和探讨㊂上述问题的逐步阐明将会使我们最终在揭开肺纤维化发生机制的道路上更进一步㊂参考文献[1] Föl d i I,Tót h AM,S z a bóZ,e ta l.P r o t e 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内质网应激与疾病发生关系的探讨
内质网应激与疾病发生关系的探讨内质网应激是一种机体响应异常的状态，它在许多疾病的发生中都起到了至关重要的作用。
内质网应激是指在细胞内环境出现异常时，内质网内已经造出的蛋白无法正常被折叠，从而出现异常。
如果这个状态持续时间过长，就会引发许多不同的疾病。
接下来将会具体探讨内质网应激与疾病发生之间的关系。
一、内质网应激与心血管疾病的关系研究表明，内质网应激与心血管疾病的关系密切。
心血管疾病包括有高血压、冠心病等等。
内质网应激对心血管系统的影响可能是因为肌细胞和内皮细胞受到了慢性压力的影响，在长期的应激下所形成的炎症可能是造成心血管疾病发生的主要因素之一。
因此，内质网应激可能会引发心血管疾病的发生。
二、内质网应激与肝病的关系内质网应激已被证明是许多肝病的共同点之一。
例如，纤维化、肝硬化和乙型肝炎等都与内质网应激有关。
研究人员认为，肝脏中细胞内应激可能是这些疾病一个重要的发生机制。
在乙型肝炎患者中，病毒感染会导致细胞内应激的发生。
在乙肝感染后，肝细胞内可能出现黑素细胞刺激激素及其受体，这可能导致细胞内应激。
这些蛋白的异常表达可能导致炎症和纤维化。
三、内质网应激与肿瘤的关系在癌症研究中，内质网应激也引起了科学家们的广泛关注。
研究发现，内质网应激与癌症的发生相关性很强。
内质网应激可能使癌细胞对环境中的压力和逆境更加敏感甚至导致死亡。
另外一方面，内质网应激也可能对癌细胞的生长和转移起到关键性的促进作用。
因此，内质网应激在癌症的发生和治疗中都有非常重要的意义。
四、内质网应激与神经系统疾病的关系内质网应激可能在许多神经系统疾病的发生和进展中也发挥作用，如帕金森病、阿尔茨海默病、水平位眼震等等。
这些疾病可能与内质网应激相关的是细胞内白质或神经元受到了慢性应激原因下的损伤。
而内质网应激作为一种介导机制，在神经退行性疾病的发生中也可能起到了非常重要的作用。
五、结语总之，内质网应激在许多疾病的发生和进展中都发挥了非常重要的作用。
内质网应激与疾病发生的关系
内质网应激与疾病发生的关系内质网是细胞的一个重要器官，它参与了多个生物过程，如蛋白质合成、脂质代谢、钙离子平衡和细胞信号传导等。
内质网稳态维持是维持细胞正常功能不可或缺的一环，而内质网应激则会影响细胞的正常代谢和功能，从而与多种疾病发生、病理发展有密切关系。
内质网应激的定义内质网应激是指在外界刺激作用下，细胞内内质网受到损伤后的一种保护性应答反应。
一般来说，内质网应激是由于蛋白质在内质网中的正确折叠和质量控制出现故障，从而导致蛋白质聚积、氧化损伤和酸化损伤，最终形成应激状态。
内质网应激信号通路内质网应激状态下，参与内质网蛋白质折叠和翻译的细胞工厂-核糖体等器官向核外传递信号，通路主要包括内质网跨膜受体IRE1α、晚期分化抗原CHOP、ATF4和XBP1等。
IRE1α调节蛋白合成和细胞死亡，CHOP和ATF4参与细胞凋亡过程，XBP1调节细胞生长和分化。
内质网应激与多种疾病的发生和病理发展都有着密切的关系。
例如：1. 糖尿病糖尿病是一种慢性代谢疾病，内质网应激是其发生、发展过程中的重要因素之一。
研究发现，胰岛素分泌异常可引起内质网应激，进而导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞死亡，最终导致2型糖尿病的发生。
此外，在糖尿病的治疗过程中，一些药物可以通过调节内质网稳态来发挥其治疗作用。
2. 肝脏疾病肝脏是人体最大的代谢器官，参与了多种生理过程。
内质网应激在肝脏疾病的发生、发展过程中也发挥着不可忽视的作用。
例如，肝细胞在脂质代谢异常时，内质网应激会被激活，从而导致肝炎、脂肪肝等疾病的发生。
同时，内质网应激还被认为是肝纤维化、肝硬化等疾病发生的重要因素之一。
3. 肿瘤内质网应激和肿瘤的关系受到了越来越多的关注。
由于癌细胞活跃的代谢和快速的生长和分裂，内质网应激在其发展过程中被广泛涉及。
研究表明，内质网应激在肿瘤细胞的增殖、凋亡和转移等方面发挥重要的作用。
4. 神经系统疾病神经系统疾病的发生和发展过程也与内质网应激有一定的关系。
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关键词 ： 内质 网应激 ； 肺疾病
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ． ２ ０ １ ３ ． １ ４ ． ０ ３ ６
中图分类号 ： Ｒ ３ ４
文献标 志码 ： Ａ
文章编 号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ， ６ ６ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） １ ４ － ０ ０ ８ ３ － ０ ４
磷酸化 ， 激活其核酸内切酶活性 ， 从而对下游 目的基 因 Ｘ－ ｂ ｏ ｘ ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ １ （ Ｘ Ｂ Ｐ １ ）ｍ Ｒ Ｎ Ａ进 行剪 切 ，
剪 掉一 个 内含 子 片段 ， 剪切 后 的活 性 Ｘ Ｂ Ｐ ｍ Ｒ Ｎ Ａ编 码Ｘ Ｂ Ｐ １ 蛋 白进 而 调 节 参 与 Ｕ Ｐ Ｒ和 Ｅ Ｒ Ａ Ｄ 的 相 关
新合成蛋 白在被输送到 目的器官和组织之前必 须 在 内质 网经过 正 确 的 折叠 ， 形 成 有功 能 的空 间构 象 。内质网是负责新合成 的多肽链折叠 、 成熟 的场 所， 并提供了一个优 良的环境使得伴侣分子 和折叠 酶能够有效地促进蛋 白翻译后修饰 、 折叠和低聚化。 所有生物体都进化出了高效的质控系统来确保只有 正确折叠的蛋 白才能够转运 到高尔基体进一 步加 工， 最后输送到靶器官和靶组织。一旦 内质 网内稳 态被打破 ， 如糖氧缺乏、 氧化还原失衡、 ｃ ａ 池紊乱、 折叠缺陷蛋 白表达、 翻译后修饰异常等 ， 未折叠或者 错误折叠在内质 网大量累积就会 引起 内质 网应激 。
能还 会被 逆 向转运 回到 细 胞 浆 被 蛋 白酶 降解 ， 即 内
质网相关性降解（ Ｅ Ｒ Ａ Ｄ ） 。如果还未能有效缓解细
胞应 激状 态或 者 Ｕ Ｐ Ｒ持续 ， 细 胞 就会 通过 一 种 称作 内质 网应 激诱 导 的凋亡 的机 制启 动凋 亡途 径 。 正常情 况 下 ， 糖调节蛋 白 ７ ８（ Ｇ Ｒ Ｐ ７ ８ ） ， 又称 重 链结合蛋 白（ Ｂ ｉ ｐ ） 与 内质 网 跨 膜 蛋 白 Ｉ Ｒ Ｅ １ 、 Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ
为 了缓 和 内质 网应激 ， 细 胞 就会 启 动 未 折 叠 蛋 白反 应（ Ｕ Ｐ Ｒ） ， 减 少 新 生 蛋 白的 合 成 、 加 强 内质 网 的 蛋 白折 叠 能力 。哺 乳动 物 的未折 叠蛋 白反应 主 要 由三 个 内质 网跨膜 蛋 白介 导 ， 即双 链 依 赖 的蛋 白激 酶 Ｒ 样 内质 网激 酶 （ Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ） 、 肌醇需求 酶 ｌ （ Ｉ Ｒ Ｅ １ ） 和激
１ 内质 网应激 的 发生 机制
和Ａ Ｔ Ｆ ６ 相结合 ， 使其处于失活状态 ， 当发生 内质 网
应激后 ， Ｂ ｉ ｐ为 了与 内质 网大量 累积 的未折叠或错
误折 叠蛋 白结合 而 与 内质 网跨 膜 蛋 白分 离 ， 激 活 未
折叠蛋 白反 应 的三条 通路 。
１ ． １ Ｉ Ｒ Ｅ １ 通路 Ｉ Ｒ Ｅ物 有 两 个 亚 型 ， Ｉ Ｒ Ｅ Ｉ ￣和 Ｉ Ｒ Ｅ １ Ｂ 。Ｉ Ｒ Ｅ １ ｏ 【 在所有 细胞 普遍表达 ， 而后者只表
山东 医药 ２ ０ １ ３年第 ５ ３卷 第 １ ４期
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综 述 与讲 座 ・
内质 网应 激 与肺 疾 病研 究 进 展
苏建禄 ． 一 ， 胡瑞成 ， 戴 爱 国 （ １南 华大 学研 究生 院 ， 湖 南衡 阳 ４ ２ １ ０ ０ １ ； ２湖 南省老 年 医院老 年 医学研 究所 ）
基因转录 ， 例如 Ｇ Ｒ Ｐ ７ ８ 、 Ｇ Ｒ Ｐ ９ ４等 ， 促进细胞 的适应
性生 存 。除此 之外 ， Ｉ Ｒ Ｅ １可能 还通 过一 种 称作 调 节
的依赖 Ｉ Ｒ Ｅ １ 的信使 Ｒ Ｎ Ａ的衰减 （ Ｒ Ｉ Ｄ Ｄ） 的独立的 方式调节编码膜蛋 白和分泌性蛋 白的信使 Ｒ Ｎ Ａ的 衰减 Ｊ ， 可能也对内质网应激时的适应性生存有一
内质网应激是指多种细胞 内外应激因素引起细 胞 内质 网功能障碍 ， 导致 内质 网腔 内蛋 白错误折叠、 未折叠蛋 白大量 累积和钙离子平衡紊乱 ， 细胞 为恢
复 内质 网功能 而进行 的一 系列 调节 反应 。近年来 研 究 表 明 内质 网应 激 在多种 肺 部疾病 的发病 机制 中发 挥 了重 要 的作用 。现综述 如下 。
达于 胃肠道 和 呼 吸道 。Ｉ Ｒ Ｅ １是 一 个 包 含 Ｎ端 蛋 白 激 酶结 构域 和 Ｃ端 的 细 胞 质 核 酸 内切 酶 结 构 域 的 的双功 能酶 ， 发 挥 作用 主要 靠 核 酸 内切 酶 活 性 。 当 内质 网应激 时 ， Ｉ Ｒ Ｅ １激酶 结构 域 发生 低 聚化 和 自身
基金项 目： 国家 自然科学基金资助项 目（ ８ １ ０ ７ ０ ０ ３ ５ ） 。 通讯作者 ： 胡瑞成
内质 网应激信号能够促进 细胞 生存 ， 说明 Ｉ Ｒ Ｅ １ 介 导的信号通路在细胞生存可能发挥一定作用 Ｊ 。
但是 当 内质 网应 激 持 续 存 在 时 Ｉ Ｒ Ｅ １就 会启 动 细胞 凋亡 信 号 。Ｉ Ｒ Ｅ １介 导 的凋 亡 信 号 主 要 是 通过 Ｉ Ｒ Ｅ １ ． 凋 亡信 号 调 节激 酶 １ （ Ａ Ｓ Ｋ１ ） ＿ ｃ ＿ Ｊ ｕ ｎ Ｎ端 激 酶 （ Ｊ Ｎ Ｋ） 通 路进 行 的 。Ｉ Ｒ Ｅ １活 化 后 能 够 募 集 肿 瘤 坏
定作 用 。但是 关 于 Ｉ Ｒ Ｅ １ 是 否 是 直 接 与未 折 叠 蛋 白 相互 作 用还是 问 接作 用 激 活 Ｕ Ｐ Ｒ， 现在 还不 完 全 清 楚 。另外 实验 证实 延长 的 内质 网应 激下 人为 的延 长
活转录因子 ６ （ Ａ Ｔ Ｆ ６ ） 。未折叠或错误折叠 蛋 白可