遗传修饰动物模型在生物技术药物安全性评价
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价生物药物是基于生物技术的药物，主要包括蛋白质药物、基因治疗药物和细胞治疗药物等。
这些药物具有高度的特异性和活性，可以治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等。
然而，与传统的化学药物相比，生物药物的安全性评价更为复杂，需要考虑许多因素。
本文将对生物药物安全性评价的相关内容进行分析和总结。
1. 生物药物安全性评价的主要内容生物药物安全性评价涉及许多方面，主要包括以下几个方面：1.1 毒性研究毒性研究是生物药物安全性评价的重要组成部分。
它主要评估药物在体内的毒性及其对组织和器官的影响。
包括急性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性等。
在毒性研究中，需要进行的实验包括体内实验和体外实验。
体内实验包括常规的动物实验，例如小鼠、大鼠、猴子等。
而体外实验一般采用细胞实验或人血清。
1.2 免疫原性评价免疫原性评价是生物药物安全性评价的另一个重要方面。
药物在体内可能会引起免疫反应，包括过敏反应、免疫抗原性和免疫抑制作用等。
在免疫原性评价中，首先需要对药物进行免疫学检测。
免疫学检测包括抗体检测和细胞免疫检测。
通过检测抗体水平或细胞免疫反应，可以评估药物的免疫原性。
1.3 稳定性评价稳定性评价是生物药物安全性评价的另一方面。
由于生物药物具有活性，因此需要考虑药物的稳定性。
包括温度、离子强度、pH值等等因素的影响。
药物在运输和储存过程中，需要考虑温度和湿度等因素的影响。
稳定性评价包括物理稳定性和化学稳定性。
物理稳定性评价主要考虑药物的杂质含量、颗粒度和输液过滤性。
化学稳定性评价主要考虑药物分解和降解等。
1.4 药代动力学和药效学评价药代动力学和药效学也是生物药物安全性评价的重要方面。
药代动力学评价主要关注药物在体内的药代动力学行为。
药效学评价主要考虑药物的治疗效果和其与体内靶点的相互作用。
药代动力学评价主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
这些方面对药物治疗效果、毒性和免疫原性都有着重要影响。
基因修饰动物在生物医学研究中的应用与发展
基因修饰动物在生物医学研究中的应用与发展随着科技发展和人们对生命科学的深入探究，基因修饰动物变得越来越常见，其在生物医学研究中的应用和前景也越来越广阔。
一、基因修饰动物的定义和分类基因修饰动物是指采用人工干预遗传物质的方式，改变动物的遗传信息，从而使其表现出预期的性状或特征的实验动物。
按照遗传物质被改变的方式，基因修饰动物可以分为转基因动物和基因敲除动物。
转基因动物是指向动物细胞中加入外源基因，使其成为新的遗传物质，并表达出外源基因的功能。
基因敲除动物指的则是通过技术手段使制定的目标基因失去一部分或全部功能的动物实验模型。
二、基因修饰动物在疾病模型研究中的应用基因修饰动物可以人工创造出多种疾病模型，使得人们可以通过研究这些模型动物，更深入地了解疾病的发生、发展和治疗方法的优劣性。
例如，人类的阿尔茨海默症是一种严重的神经退行性疾病，人们可以基于敲除小鼠APP（细胞外β淀粉样前体蛋白）基因构建阿尔茨海默症的动物模型，并对其进行相关涉及基因的基础与药物研究，最终为药物研究和开发提供可靠依据。
三、基因修饰动物在药物研究中的应用药物研究是基因修饰动物的另一重要使用方面。
多种疾病和药物的治疗关键在于深入了解疾病的发展过程和作用机制，基因修饰动物具备模拟人类疾病和药物反应机制的能力，可以使得药物的研究更加精细。
药物通过基因修饰动物的实验研究，可以更加全面、有效地了解新药物的生物活性、代谢特征、药物动力学、毒性以及对不同个体的不同反应等相关问题，为人类疾病治疗和药物研发提供有力支持。
四、基因修饰动物的潜在风险近年来，基因修饰技术一直处于争议之中，其原因是因为不同的机构和人们对于这种技术的应用和质疑存在差异，不同的观点产生了不同的立场。
一方面，是基因修饰技术变得越来越安全和普遍，成为生物医学研究的新武器；另一方面，由于动物遗传信息的改变，存在一定的风险性代价和不确定性，一些机构和学者对其安全和道德性产生了担忧。
五、结论基因修饰动物在生物医学研究中扮演着非常重要的角色，其作为疾病模型和药物研发方面的功能成为人们研究生命科学的重点之一。
生物药物安全性评价
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
动物模型在药物安全性研究中的应用
动物模型在药物安全性研究中的应用药物安全性研究是新药研发过程中的重要环节，它旨在评估药物的毒性、副作用、代谢途径等参数，为药物上市前的临床试验提供准确的数据基础。
在药物安全性研究中，动物模型是不可或缺的工具之一。
本文将介绍动物模型在药物安全性研究中的应用，包括常用的动物模型、评价方法及存在的问题，以期为相关从业人员和科研工作者提供参考。
一、常用的动物模型1.小鼠模型：小鼠模型广泛应用于药物安全性研究的初筛阶段，因其低成本、生命周期短、繁殖周期短而备受欢迎。
小鼠模型被广泛应用于心血管、神经系统、内分泌系统等领域的疾病模型研究。
2.大鼠模型：大鼠模型具有较小鼠模型更大的身体体积和组织结构相对成熟的优点，适用于研究与人类疾病相关的生物学特征。
大鼠模型通常用于肝脏毒性、肾脏毒性、癌症和肥胖症等疾病的研究。
3.非人类灵长类动物模型：非人类灵长类动物模型被广泛认为是人类研究中最优的动物模型，因为其对人类的生理、解剖和病理学特征更为相似。
非人类灵长类动物模型包括猴、猩猩、树状长臂猿等，它们具有高度的智能和复杂的社会行为，因此对于人类神经系统和心血管系统等疾病的研究非常重要。
二、评价方法药物安全性评价方法一般分为原料药毒性评价、化学药品毒性评价和临床试验毒性评价三个阶段。
其中，动物模型主要用于原料药和化学药品毒性评价阶段。
常用的毒性评价方法主要包括以下几种：1. 急性毒性试验：通过观察给药后动物的生命体征、体重改变、运动能力、呼吸、心跳、精神状态等指标，评估药物的急性毒性程度。
2. 慢性毒性试验：在长期观察中，应用微量毒物，在照顾动物生活的全部方面下，松散观察药物引起的可逆和不可逆的生理和行为反应。
3. 种繁殖毒性试验：以一个种群为单位，采用毒性测试方法，观察动物繁殖能力、新生儿死亡率、产仔数量、生长发育情况等方面的指标，评估药物对种群的繁殖毒性。
4. 发育和胚胎毒性试验：通过暴露给药物的雌性孕妇，在胚胎和胎儿的发育阶段观察他们的发育、表现和形态，评估药物对胚胎和胎儿的毒性作用。
遗传修饰与转基因生物的风险评估
遗传修饰与转基因生物的风险评估遗传修饰与转基因生物（Genetically Modified Organisms, GMOs）在当今农业领域扮演着重要的角色。
然而，伴随着其广泛的应用，许多人担心这些技术可能带来的风险。
因此，对遗传修饰与转基因生物的风险评估变得尤为重要。
本文将探讨遗传修饰的相关概念、转基因生物的安全性评估方法以及面临的挑战。
一、遗传修饰的概念与应用遗传修饰是指利用生物技术手段对生物体的基因组进行改变，使其具有新的性状或者提高现有性状的能力。
这种技术在农业领域被广泛应用，旨在提高作物的产量、抗病性和耐逆性。
转基因生物则是通过遗传修饰技术获得的生物体。
它们的基因组中插入了来自其他物种的外源基因，使其具备了特定的性状，如抗虫、抗草剂或抗病能力。
二、转基因生物的安全性评估方法为了确保转基因生物在环境中和食品链中的安全，科学家们开发了一套严格的安全性评估方法。
这些评估方法通常包括以下几个方面：1. 基本信息评估：对转基因生物进行基本特征描述和目标性状确认，对其基因稳定性也进行评估。
2. 比较与相似性评估：将转基因生物与其近缘物种进行比较，评估其是否存在重要的生物学、生态学或化学差异。
3. 潜在风险预测：评估转基因生物在环境中的表现、传播和生态影响，特别关注其可能的不良后果。
4. 风险管理评估：根据潜在风险预测的结果，制定相应的风险管理策略，以确保转基因生物的安全性。
三、转基因生物风险评估的挑战尽管转基因生物的安全性评估方法已经相对成熟，但仍然面临一些挑战。
首先，由于转基因生物与自然种群的相互作用复杂多样，确切评估其在大规模应用中的潜在影响非常困难。
其次，不同的转基因生物可能有不同的潜在风险，因此评估安全性需要针对每种转基因生物进行具体分析。
此外，转基因生物的长期影响和遗传漂变等问题也是评估的难点，需要密切监测并进行持续研究。
最后，公众对转基因生物存在着广泛的疑虑，社会舆论的影响也给风险评估带来了一定的挑战。
生物药物在临床治疗中的安全性评价方法
生物药物在临床治疗中的安全性评价方法近年来，生物药物在临床治疗中的应用越来越广泛。
由于生物药物的制备和复杂性，其安全性评价方法也相应变得更加重要。
生物药物的安全性评价方法主要包括预临床研究、临床试验、药物监测和药物不良事件报告等方面。
本文将详细介绍这些方面的内容。
预临床研究是生物药物安全性评价的最早阶段，其目的是评估生物药物在体内的代谢和药效学特征，确定其药理学特性。
在这一阶段中，研究人员会通过实验动物模型和体外实验来评估药物的毒性和安全性。
这些实验包括：生物药物的血清半衰期、生物利用度和生物等效性等。
临床试验是生物药物安全性评价的重要阶段，其主要目的是评估药物的安全性和有效性。
在进行临床试验时，会从轻度疾病到重度疾病不断推进，同时还会进行剂量递增试验和安慰剂对照试验等。
临床试验的结果可以为生物药物的临床使用提供重要的依据。
药物监测是生物药物安全性评价的关键环节之一。
在生物药物的使用过程中，需要针对药物的代谢和排泄等方面进行监测。
通过药物监测，可以评估生物药物对患者的长期安全性影响，提高生物药物的使用效率。
在监测过程中，临床医生需要密切关注患者的不良反应，以便及时调整药物剂量或停止使用。
药物不良事件报告是生物药物安全性评价的重要组成部分，其目的是发现药物的不良反应并及时报告。
药物不良事件报告是卫生部门评估药品安全性的重要依据之一，可以为医生和患者提供关于药品治疗安全的信息，减少不良反应对患者的影响。
在药物不良事件的报告中，医生需要详细记录患者的准确信息，包括年龄、性别、诊断等，以便更好地评估药物的安全性。
综上所述，生物药物在临床治疗中的安全性评价是一个非常关键的环节，需要从预临床研究到药物不良事件报告的各个阶段进行全面评估。
药物的安全性评价需要严格遵循相关的法律法规和道德准则，以确保药物在临床使用中的安全有效性。
ICH 生物技术药物的临床前安全性评价 S6 R1
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则生物技术药物的临床前安全性评价S6（R1）1997年7月16日总指导原则现行第四阶段版本2011年6月底整合2011年6月12日的附录本指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则目录第I部分： (1)1.前言 (1)1.1背景 (1)1.2目的 (1)1.3范围 (1)2.受试物的质量标准 (2)3.临床前安全性试验 (2)3.1 一般原则 (2)3.2生物活性/药效学 (3)3.3动物种属/模型选择 (3)3.4动物的数量/性别 (4)3.5给药途径/剂量选择 (4)3.6免疫原性 (4)4.特殊考虑 (5)4.1安全药理学 (5)4.2暴露评价 (5)4.2.1药代动力学和毒代动力学 (5)4.2.2测定 (6)4.2.3代谢 (6)4.3单次给药毒性研究 (6)4.4重复给药毒性研究 (6)4.5免疫毒性研究 (7)4.6生殖能力和发育毒性研究 (7)4.7遗传毒性研究 (7)4.8致癌性研究 (7)4.9局部耐受性研究 (8)注释 (8)第II部分： (9)1.前言 (9)1.1附录目的 (9)1.2背景 (9)1.3指导原则的范围 (9)2.种属的选择 (10)2.1一般原则 (10)2.2一或两个种属 (10)2.3同源蛋白的使用 (11)3.研究设计 (11)3.1剂量选择和PK/PD原则的应用 (11)3.2研究期限 (11)3.3恢复 (11)3.4探索性临床研究 (12)4.免疫原性 (12)5.生殖和发育毒性 (12)5.1一般评论 (12)5.2生育能力 (13)5.3胚胎–胎儿发育（EFD）和出生前/后的发育（PPND） (13)5.4研究的时间安排 (14)6. 致癌性 (14)注释 (15)参考文献 (18)第I部分：生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则在1997年7月16日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给三方ICH管理机构采纳。
药物毒理学生物药物安全性评价
佐剂
佐剂：非特异性免疫增强剂，可以增加抗原在体 内的潴留时间、增强机体对抗原的处理和提呈能 力或刺激淋巴细胞增殖分化，从而增强了机体对 抗原的免疫应答或引导特异的免疫反应。
使用佐剂的疫苗需在长期毒性试验、免疫原性试 验和保护力试验中设立模拟疫苗对照组。
疫苗类非临床安全研究注意问题
选择相关种属的动物，动物或模型对表达的基因 产物和基因转运系统的生物反应要与在人体上期 望出现的反应相关。 4. 给药途径：采用临床拟给药途径或类似于临床的 给药途径。
基因类药物非临床安全性评价
5.剂量选择：设置多个剂量组，包括从无明显毒性 反应到明显毒性反应剂量；设置阴性对照组；动 物种属间剂量的换算可根据体表面积和体重。
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
生物技术药物的发展现状
国外：
美国，生物技术产 业化，在世界上处于领 先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重 要的表达或生产系统。
欧盟国家，生物技 术工业紧跟美国，处于 蓬勃发展的开始阶段。
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
生物技术药物的发展现状
毒性实验前要完成免疫原性研究，确定相关 动物和免疫程序
考虑相关动物、免疫途径、剂量、暴露的频 率和时程、终点评价的时间
重点考虑免疫毒性，根据疫苗的特性确定免 疫学指标。
疫苗类非临床安全评价注意问题
• 一般不对剂量反应关系进行评价，但在前期 实验中要确定在动物中引起最高抗体反应的 剂量，尽可能选用临床拟用最高剂量。如果 注射的总体积受到限制，可以采用多点注射 的方式。
生物/基因类药物安全性评价
主讲人：
生物技术药物的定义
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
c-Ha-ras转基因小鼠的检测
• • • • • 标记基因 斑点杂交和PCR扩增 Southern杂交 Northern杂交 表达产物检测
p53+/-小鼠模型的建立及生物学特性
• p53蛋白首先发现于SV40病毒转化的啮齿类 动物细胞 • C57BL/6转基因小鼠模型在6个月时易自发产 生多种肿瘤，但胚胎发育正常 • 这一模型从整体动物水平证实了p53基因与 胚胎发育无直接相关性，但它的缺失使动 物易发生肿瘤类疾病
TG:AC小鼠模型的建立和生物学特性
• 该模型是通过显微注射的方法获得的 • 受精卵来自近交系FVB小鼠 • 转基因表达的部位包括胚胎期的血液、肝 和胎盘。此外在成年小鼠的骨髓中也有低 水平的表达 • 用佛波酯 (Phorbol ester)处理转基因鼠，6个 星期内能诱导产生多种乳头瘤，部分小鼠 发生鳞状细胞瘤，多数情况下产生恶性肉 瘤
转基因动物模型安全性评价优势
• 对受试物的敏感性增加。 --如带有激活Pim-l肿瘤基因的转基因动物，对乙基 硝基脲的致癌作用，较相应的非转基因动物，其敏 感性提高了25倍。 • 转基因动物模型用于安全评价，节省时间，缩短实 验进程，减少动物的用量，符合3R原则 --传统的致癌性实验采用普通大小鼠，实验长达 2年，时间长，需要的动物数量大，采用转基因动 物模型，可以在6个月内得知结果，显著节省时间 --采用TgPVR21转基因小鼠替代猴进行神经毒性测 试，测试效果与猴一致
遗传修饰动物模型在药物安全性 评价中的应用
转基因动物的定义
• 相对于野生型动物而言，其基因组被遗传 修饰的动物 • 有用遗传修饰动物 (Genetic altered animal) 一词
转基因动物分类
• 用于基础生物学研究 -- 基因的结构和功能的关系 -- 细胞核与细胞质的相互作用 -- 胚胎发育和调控等生命科学中的基本问题 • 用于育种改良 --提高动物的生长速度 --改善肉质营养 --增强抵抗疾病的能力 • 用于生产目的蛋白、生物反应器 -- tPA，凝血因子 • 用于各种疾病动物模型 --癌症转基因动物模型 --免疫缺陷动物模型等
FDA制定的指导原则
• • • • • 转基因动物的定义 转基因动物的饲养 转基因动物的维持 转基因动物的使用 使用后的转基因动物的处置
转基因动物的定义
• 通过导入重组DNA的方法制作的人为修饰动物， 包括两类：一种为可遗传的修饰，一种为体细 胞非遗传修饰 • 第一类转基因动物包括通过对配子、早期胚胎 或者胚性干细胞系的体外操作获得可通过生殖 细胞遗传的动物 • 第二类包括通过质粒注射、病毒介导的基因转 移等基因治疗手段获得的体细胞改变的动物 • 转基因 (Transgene) 指的是一段导入体细胞的或 者稳定整合在宿主基因组中并能稳定遗传给下 一代的重组DNA
建立持续可靠的转基因动物源 (首建 转基因动物系)
• 转基因动物应建立主转基因动物库 (Master transgenic bank, MTB) • 工作转基因动物库 (Manufactures working transgenic bank，MWTB)
转基因动物的生产与选择
• 应该建立标准 ----历史来源，每一只转基因动物能溯源到它 的首建转基因动物 ----产地、出生日期、用途、疾病发生时间及 处置方法 • 详细记录转基因动物的育种方法 ----任何人工受精、胚胎移植、精子采集与存 储方法以及所采用的标准 • 建立生产转基因动物的质量标准
首建转基因动物的建立及性质分析
• 配子或者胚性细胞供体动物及代孕动物的来源及历 史必须明确 • 转基因的方法需清楚 • 必须写明首建转基因动物的鉴定方法，建立转基因 鉴定的灵敏度检测标准，区分转入外源基因但不表 达目标产物的动物与未进行转基因操作的动物 • 当将转基因动物作为食品供人食用时，必须符合 FDA (CVM或CFSAN)或者FSIS的管理规定 • 一旦建立了首建转基因动物，转基因的稳定性必须 持续监测
转基因动物用于评价需要注意的问题
• • • •
必须有完全的病理学检查 需要非转基因小鼠或者野生型小鼠作为对照 需要检测转入基因是否稳定等 实验周期可能超过6个月，也需要更多的实 验动物
国际上转基因动物应用的指导原则
• 1995年FDA “生产和检验源于转基因动物的人用生 物制品的指导原则”(Points to Consider in the Manufacture and Testing of Therapeutic Products for Human Use Derived from Transgenic Animals)。该指 导原则规定了首建动物的创建和繁殖、转基因动物 及其后代的饲养与维护等基本准则 • 欧盟EMEA (European Medicine Evaluation Agency)通 过其下属机构CPMP (Committee for Proprietary Medical Products)制定了内容相似的指导原则。 • ICH在着手修订相应的指导原则，以促进转基因动物 模型在致癌性实验中的应用
转基因动物的维持
• • • •
疾病监控 圈养设施 生产群中转基因动物的淘汰与处置 哨兵动物的设置
转基因生物制品的纯化及特性
• 与传统的源于哺乳动物细胞或者大ห้องสมุดไป่ตู้杆菌 表达系统的生物制品的要求类似
• 对转基因动物可能含有对人体不利的病原 物，如病毒、细菌、支原体确立合适的检 测和分析方法，以确保产品的安全 • 来自不同的动物或者同一动物的不同组织 的生物制品所携带的微生物或者病毒差别 很大，需要仔细检测
谢谢
XPA-/-小鼠模型的建立及生物学特性
• 着色性干皮病 (Xeroderma pigmentosum, XP) 是一种常染色体隐性遗传病，受到日照后 易发生皮肤癌和神经综合症 • 该模型是在NER基因成功克隆的基础上，以 干细胞为基础，通过基因敲出的方式构建 的 • 该模型不仅仅对紫外线敏感，而且对一些 致癌性化学物也非常敏感，能诱导产生多 种内脏肿瘤
RasH2转基因鼠模型的建立及生物学 特性（一）
• 转入该模型的DNA为人的正常ras基因 (c-Haras)，全长大小为6.8 Kb • 转化型ras基因最初是从日本病人恶性黑色 素瘤组织中获得的，被保留在裸鼠NIH 3T3 成纤维细胞中扩增
RasH2转基因鼠模型的建立及生物学 特性（二）
• 该模型十分稳定，从未出现过应答消失 • 特别适合对食道癌研究 • rasH2转基因模型诱发肿瘤的器官主要限于 肺、皮肤和前胃 • 2000年又建立了c-Ha-ras转基因大鼠模型， 命名为Hras128。该大鼠转基因模型不仅可 用于筛选致癌物和癌症诱导因子，还可用 于筛选抑制癌症的药物
国际获得广泛认可的癌症动物模型
• • • • • TG:AC rasH2 p53+/XPA-/TG:AC，p53+/-和rasH2模型在美国或日本已 实现商品化，并获得ICH等国际机构的认可
TG:AC小鼠模型的建立和生物学特性
• 人类正常的ras基因家族包括c-Ha-ras，c-Ki-ras 和c-N-ras三个成员，其中c-Ha-ras位于11号染 色体上 • ras基因编码细胞增殖信号传导途径中的一个 189个氨基酸的关键蛋白分子P21蛋白，是生长 因子受体与下游分子联系的必经之路，其活性 可以通过与GTP－GDP的交换来调节 • P21蛋白在细胞分化和抑制细胞凋亡中扮演很 重要的作用 • ras基因在第12、13、59、61位氨基酸发生突 变时，其编码的蛋白活性增高，易诱导癌变