糖尿病心肌病的发病机制研究

糖尿病心肌病的发病机制研究糖尿病心肌病（DC）是排除了高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变所致的心肌损伤后诊断的一种特异性心肌病，是糖尿病的主要并发症之一。

临床表现为心脏收缩和舒张功能障碍，最终导致心力衰竭、心律失常和猝死。

目前的研究认为，心肌细胞的代谢紊乱、心脏微血管和自主神经病变及其他神经内分泌因素在DC的发生发展中均起了重要的作用，该文就DC的发病机制予以综述。

标签：糖尿病；糖尿病心肌病；发病机制；并发症糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DC）是指发生于糖尿病患者，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变来解释的一种特异性心肌病。

1972年，Ruber研究了4例成年糖尿病患者在无明显的冠状动脉病变、瓣膜病变、先天性心脏病及高血压的情况下，罹患充血性心力衰竭，考虑这4例患者存在由糖尿病引起的心肌病变，首次提出了DC的概念[1]。

该病在心肌细胞的代谢紊乱、心脏微血管和自主神经病变及其他神经内分泌改变的基础上引起心肌广泛灶性坏死，心肌细胞凋亡，最终出现心力衰竭、心律失常，部分重症患者可出现猝死。

对DC患者尸解证实的心室肥厚、心肌间质纤维化、糖基化终产物沉积等病理改变均可直接导致舒张功能减退[2]。

随着病情发展，最终出现收缩功能异常，现有的实验及研究也证实了部分糖尿病患者出现的心力衰竭及心律失常由DC所致。

1 心肌细胞代谢紊乱糖代谢紊乱和脂代谢紊乱是糖尿病患者心肌病变发生和发展的两个重要因素，同时，糖尿病患者的钙离子调节蛋白经蛋白激酶C（PKC）等第二信使介导发生糖基化，导致其功能异常，加速了心肌细胞代谢紊乱。

1.1 糖代谢紊乱糖尿病患者糖代谢紊乱主要表现为糖有氧氧化下降，糖利用降低，出现持续的高血糖。

其原因有：（1）葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）1和4活性下降，造成葡萄糖向胞内的跨膜转运减少，心肌细胞摄取的葡萄糖量降低。

（2）糖尿病患者游离脂肪酸（FFA）水平升高，丙酮酸脱氢酶活性受抑制。

Semeniuk LM等[3]采取基因剔除方法，在小鼠心肌中剔除GLUT4的表达，导致小鼠心肌肥厚和纤维化，证实了GLUT表达障碍可以促进心脏发生形态学改变。

（3）糖有氧化下降造成持续的高血糖，高血糖可影响心肌细胞的线粒体功能，加速了心肌细胞的凋亡；同时，长期高血糖使组织中晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）增加，AGEs与其心肌细胞表面的特异性受体结合，可释放多种细胞因子和血管活性物质，如肿瘤坏死因子a （TnFa）引起广泛的心肌灶性坏死，导致心肌细胞的凋亡。

1.2 脂代谢紊乱糖尿病患者普遍存在胰岛素缺乏或胰岛素抵抗（IR）。

在IR状态下，心肌细胞内聚集的FFA增多，导致心肌细胞脂质蓄积增多，损害心肌细胞的舒缩功能。

同时，FFA的增加损伤了胰岛素信号通路，形成了正反馈，加重了IR，形成了恶性循环。

FFA还可抑制丙酮酸脱酶，导致糖分解中介物产生，造成心肌细胞凋亡。

已有研究发现，心肌细胞FFA含量增加的转基因小鼠左心室充盈异常，心肌损伤的程度与心肌细胞对FFA摄取量成正比例关系[4]。

糖尿病患者常伴有血脂增高，促进了血管壁细胞对脂质的摄取，VLDL-C转变为胆固醇酯增多，同时，LDL代谢减慢，被巨噬细胞吞噬和降解，成为泡沫细胞，促进了粥样硬化斑块形成，加重了微血管病变发生发展。

而且糖尿病患者血糖控制不良，存在持续高血糖、三酰甘油增加，脂质蛋白氧化、脂蛋白酶活性增加，使LDL生成增多，加速了动脉粥样硬化进程。

1.3 蛋白激酶C（PKC）代谢异常PKC属于体内广泛存在的一大类多功能丝氨酸和苏氨酸激酶家族，通过磷酸化靶蛋白的苏氨酸和丝氨酸残基或调节基因表达来影响细胞的多种功能[5]。

持续的高血糖可增强心肌细胞及内皮细胞二酰基甘油（DAG）的合成，进而激活PKC，而且FFA、AGES与其特异性受体结合，可进一步增强PKC活性。

PKC 的活性与心肌细胞受损程度呈正相关，PKC的活性升高可激活调节原癌基因c-fos、c-jun等的表达，形成激活蛋白复合物增多，从而刺激Ⅳ胶原、纤连蛋白及TGF-β的转录，导致心肌纤维化、左心室肥大、左心室收缩及舒张功能减退[6]。

而且，PKC可增加血管紧张素转化酶（ACE）的表达，进一步使血清和组织中血管紧张素（Ang）增多，导致心肌重塑及心肌纤维化，最终引起心肌细胞的舒缩功能障碍[7]。

2 肾素-血管紧张素系统（RAS）激活出现糖尿病时，心脏RAS系统被激活，Ang转化为AngⅡ，过度激活的Ang Ⅱ在糖尿病心肌病的发生发展过程中起着非常重要的作用。

目前的研究认为，升高的AngⅡ可直接作用于心肌成纤维细胞，通过细胞表面的AT1受体，刺激心肌成纤维细胞增生及胶原代谢改变，引起心肌间质的重塑，促进心肌间质的纤维化。

有研究表明，在糖尿病组中，心肌凋亡指数（AI）、Caspase-3蛋白阳性染色指数以及AngⅡ的含量均增多，提示凋亡过程参与了心肌间质的重构过程，而且可能与AngⅡ的含量有关[8]。

2.1 内皮素（ET）内皮素是一种很强的缩血管活性肽，ET既可以促进心肌细胞和血管平滑肌合成释放AngⅡ，又可以调节醛固酮的合成和释放[9]。

AngⅡ刺激心肌细胞生长，促进血管内皮细胞产生内皮素，使血管平滑肌增生和血管收缩，加速了心肌损害。

糖尿病大鼠实验证实，高血糖可以引起内皮素受体上调，应用ET受体拮抗剂可以抑制纤维细胞的增殖，从而减缓心肌间质的纤维化进程。

2.2 细胞生长因子2.2.1 转化生长因子（TGF-β1）TGF-β1是在组织纤维合成过程中起作用的一个关键生长因子。

在DC的发病过程中，TGF-β1既可以通过诱导P27kipl 基因表达促进细胞肥大，又能通过促进细胞外基质（ECM）合成而抑制ECM降解，最终使ECM在细胞间质沉积。

TGF-β1的增加加速了细胞的纤维化进程。

大量实验研究发现，AngⅡ是刺激TGF-β1合成的主要因素，心肌局部TGF-β1的合成增加可能与局部AngⅡ的活性增加有关。

2.2.2 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）IGF-1是一类促进细胞生长、具有胰岛素样代谢效应的因子，在心血管疾病、内分泌代谢病及肿瘤等的病理生理过程中发挥了重要的作用。

在Ang Ⅱ刺激培养血管平滑肌细胞（VSMC）实验中发现，AngⅡ可促进平滑肌细胞IGF-1受体启动子的激活，使其活性增加约7倍。

Kajstura J等[10]通过试验证实链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠心肌存在RAS的激活和细胞的凋亡，糖尿病小鼠心肌中的IGF-1可通过减少P53基因的表达，降低AngⅡ的产生及其I类受体的活性，使氧化应激及心肌细胞的凋亡减少，延缓DC的发展。

2.2.3 结缔组织生长因子（CTGF）CTGF是一种近年来新发现的促成纤维细胞分裂和胶原沉积的细胞因子，诸多的实验研究证实CTGF与多种器官纤维化的发生发展关系密切。

机体损伤和纤维化发生时，CTGF是TGF-β1的下游效应介质，TGF-β1可通过自分泌和旁分泌的方式诱导CTGF分泌。

AngⅡ可通过AT1受体介导CTGF表达增加，在一定范围内AngⅡ对CTGF表达的刺激作用呈剂量-时间依赖性。

3 心肌细胞钙转运缺陷糖尿病患者由于持续的高血糖，使心肌细胞外的葡萄糖水平增高，心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP 酶活性降低，Na+-K+交换受抑，细胞内Ca2+蓄积增多，但肌浆网Ca2+泵正常，Ca2+泵超负荷，Ca2+释放增加。

而且由于自由基的生成和氧化应激反应，使心肌细胞膜受损，细胞膜通透性增加，Ca2+内流增加。

以上两种因素使得细胞内Ca2+浓度升高，心肌细胞舒张时阻力增强，心脏顺应性降低，最终导致心力衰竭出现。

4 心脏微血管病变微血管是指微小动脉和微小静脉之间的管腔直径在100 μm以下的毛细血管及微血管网。

微血管病变是糖尿病的并发症之一，其特征改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，引起心肌血液供应减少，心肌细胞缺血缺氧，造成心肌细胞代谢产物的蓄积增多，导致了心肌细胞的凋亡，加速了心肌细胞的纤维化进程。

尸检发现糖尿病患者的心肌存在弥漫性心肌壁内小血管病变。

已有证据显示，高血糖毒性、氧化应激及血液流变学改变等都可能与微血管病变的发生发展有关，引起血管结构和功能异常，导致心肌细胞损伤，最终发展为DC[11]。

5 心脏自主神经病变超过80%的糖尿病患者都出现心脏自主神经病变（CAN），CAN早期以迷走神经受损为主，心率常偏快；晚期则迷走及交感神经均受累，出现心率变异性减慢及Q-T间期延长，严重者出现猝死。

CAN患者其心脏及β肾上腺素兴奋性增强，加速了心肌细胞的纤维化进程，促进了心肌细胞的凋亡，导致心肌的舒缩功能障碍，CAN是促进DC发生发展的一个重要因素。

6 小结DC是糖尿病的并发症之一，它的发病机制十分复杂。

心肌细胞的代谢紊乱、心脏微血管病变和自主神经病变及其他神经内分泌改变等因素在DC的发生发展中均起到了重要的作用，对于上述因素进行更加深入细致的研究对于DC的预防和诊治有十分重要的意义。

[参考文献][1] Asbun J，Villarreal FJ. The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardimyopathy[J]. Am Coll Cardio，2006，47：693-700.[2] Lee DS，Gona P，Vasan RS，et al. Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction：insights from the framingham heart study of the national heart，lung，and blood instiute[J]. Circulation，2009，119（24）：3070-3077.[3] Semeniuk LM，Kryski AJ，Severson DL. Echocardiographic assessment of cardiac function in diabetic db/db and transgenic db/dh-h GLUT4 mice[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2002，283：H976-H982.[4] Chiu HC，Kovacs A，Blanton RM，et al. Transgenic expression of fatty acid transport protein/in the heart causes lipotoxic cardiomyopathy[J]. Circ Res，2005，96：225-233.[5] Weber NC，Toma O，Wolter JI，et al. The noble gas xenon induces pharma cologival preconditioning in the rat heart in vivo via induction of PKC-epsilon and p38 MAPK[J]. Brit J Pharmacol，2005，144（1）：123-132.[6] Connelly KA，Kelly DJ，Zhang Y，et al. Inhibition of protein kinase C-beta by ruboxistaurin preserves cardiac function and reduces extracellular matrix production in diabetic caardiomyopathy[J]. Circulation，2009，2（2）：129-137.[7] 丁帅，李宏亮，王凤林. 糖尿病心肌病的发病机制和干预研究进展[J]. 中日友好医院学报，2008，22（2）：55-57.[8] 姚红梅，熊世熙，宋陈芳. 比较雷米普利与卡托普利对糖尿病大鼠心肌间质重构的影响[J]. 数理医药学杂志，2009，22（2）：174-176.[9] 张一驰，牟艳玲，解砚英. 肾素-血管紧张素系统与糖尿病心肌病关系的研究进展[J]. 生理科学进展，2011，42（4）：269-275.[10] Kajstura J，Fiordaliso F，Andreoli AM. IGF-1 overexpression inhibits the development of diabetic cardiomyopathy and angiotenisin-mediated oxidative stress[J]. Diabetes，2001，50（6）：1414-1417.[11] Cai L. Diabetic cardiomyopathy and its prevention by metallothionein：experiment alevidence，possible mechanisms and clinical implications[J]. Curr Med Chem，2007，14（20）：2193-2203.。