纳米毒理学与安全性研究方法(张智勇等编著)思维导图
毒理学基础 PPT课件
（二）细胞瞬息活动的调节障碍
1 电可兴奋细胞的调节障碍 2 其他细胞活动的调节障碍
毒物引起细胞维持功能障碍 （一）细胞内部维持的损害 （二）细胞外部维持的损害
第四节 修复障碍
损伤修复机制 （一）分子修复（蛋白质、脂质、DNA修复） （二）细胞修复（巨噬细胞、施旺细胞） （三）组织修复（细胞的凋亡、增殖、分裂及胞外基质替代） 修复障碍及其引起的毒作用 （一） 修复障碍 （二） 修复障碍引起的毒性 1 炎症 2 坏死 3 纤维化 4 致癌作用
1. 神经毒性随年龄不同而异； 2. 神经系统的损伤持续存在； 3. 神经细胞损伤的缓冲作用； 4. 进行性的神经毒性反应； 5. 神经系统对不同剂量药物的不同反应； 6. 化学物质联合接触的相互作用。
第三节 神经毒性作用机制
神经递质与神经毒性 通道与神经毒性（Na+、Ga2+通道） 受体信号转导与神经毒性（受体、信号转换因子） 神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性
第十四章 生殖毒理学
第一节 概述
生殖毒理学：生殖医学和毒理学结合而形成的一门 重要交叉学科，主要研究对生殖系统产生损害作 用的原因、机制和后果。 环境内分泌干扰物：一大类在环境中天然存在或污 染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或 抑制生物体神经、内分泌、免疫、和生殖系统功 能，产生可腻或不可逆性生物学效应的化学物。 生殖危害：外源化学物对生殖系统的毒性作用及对 生殖细胞的遗传损伤。
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
二 从血液循环进入靶部位
（二）妨碍毒物分布到靶部位的机制 1 血浆蛋白结合 2 专一化屏障 3 贮存部位的分布 4 与细胞内结合蛋白结合 5 从细胞中排出 （三）排泄与重吸收 1 排泄 2 重吸收（肾小管、肠粘膜）
纳米毒理学
当粒子的尺寸达到纳米量级时，费米能级附近的电子能级由连续态分裂成分立能级。例如，有种 金属纳米粒子吸收光线能力非常强，在1.1365千克水里只要放入千分之一这种粒子，水就会变得完全 不透明。
（4）宏观量子隧道效应
微观粒子具有贯穿势垒的能力称为隧道效应。
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谁决定了它如此特殊
纳米毒理学
目 录
How to solve
纳米材料 概念
What’s the problem
纳米材料 特性
存在的危 机
特性的影 响因素
生活中的 应用
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* 1
纳 米 材 料
1纳米~100纳米 自然VS人造 益处vs害处
纳米材料特性
the features of the nanophase materials 定义：广义地说，纳米材料是指在三维空间中至少有一维处在纳米尺度范围 （1nm~100nm）
目前 己经有多 种纳米材 料用于环 境治理, 处 理不当很 可能造成 环境二次
污染。
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实 验
纳米铜对大鼠肝脏毒性相关蛋白过氧化氢酶
的分离鉴定及生物信息学分析
1 材料与方法
1.1 试验时间、地点 1.2 主要试剂与仪器 1.3 实验动物及染毒方式 SPF 级雄性 Wistar大鼠20只，体重 220g左右，购自甘肃省中医学院。自然条件下饲养， 自由摄食饮水，适应性饲养一周，随机分溶剂对照组（1%HPMC）与纳米铜组 （200 mg∙kg-1 ）[14]， 共2组，每组10只。试验前在充满氮气的手套箱中将纳米铜用1% HPMC 分散为 200 mg∙kg-1，置于50 mL离心管中备用，灌胃前再超声10 min 使纳米铜颗粒分散均匀。每 日称取动物体重，确定灌胃染毒量，每天1次，连续5d，结束后次日麻醉剖杀，取肝脏和血 液样品，冷冻保存。 1.4 病理组织学观察 分别取福尔马林溶液固定后的对照组和纳米铜中毒组大鼠的适量肝组织，做石蜡切片，H.E 染色，观察肝脏的病理组织学变化，如果中毒组大鼠的肝细胞发生病变视为染毒成功。
纳米药物的有效性与安全性评价参考模板
第14章纳米药物的有效性与安全性评价14.1概述大量的研究已证明，纳米粒具有特殊的生物学特性。
纳米载药系统能使许多药物的药效学和安全性特征发生较大或根本性变化，从而使其临床使用价值大大提高[1]。
近年来，纳米技术正广泛用于改善药物的释药性能和药动学特征、提高治疗药物的靶向性、降低药物的毒性或用作基因治疗的载体等。
纳米制剂已成为解决药物制剂难题的一项重要手段。
在纳米药物的研究开发中，纳米制剂的有效性和安全性是倍受关注的问题。
近年来，对纳米药物的有效性和安全性研究已取得了一些进展。
在有效性研究方面，集中于提高难吸收药物的生物利用度、抗肿瘤药物的组织靶向性、提高药物的脑靶向性分布、作为基因治疗载体的表达效率等研究。
安全性评价方面主要研究纳米药物降低药物的全身性毒性、纳米载药系统的细胞毒性评价、纳米脑靶向药物对血脑屏障的影响等。
但至今纳米药物在有效性和安全性评价方面的技术性规范尚未建立。
对纳米药物的有效性和安全性评价，应遵循新药药理毒理学研究的一般原则，同时应结合纳米粒的生物学特性，有针对性增加相关性研究，如纳米药物在用药局部的致炎性、纳米药物对机体免疫系统的影响、纳米材料的生物相容性与细胞毒性、吸入性纳米药物在肺部的沉积、纳米粒对血液循环系统的影响、纳米粒对各种屏障系统的损伤等。
纳米药物的脑组织分布及对神经系统的损害、纳米药物的致突变性、纳米药物对靶向组织的致癌性也应认真考虑。
14.2纳米药物的药物动力学评价14.2.1药物动力学评价方法药物动力学(Pharmacokinetics)是研究机体对药物处置规律的科学。
血药浓度经时变化规律的研究是药物动力学的基本内容，由此可得到药物在机体内的动力学参数。
系统的药物动力学包括机体对受试物的吸收、分布、代谢及排泄等过程的研究。
随着药物动力学学科的发展，形成了一些新的分支，包括疾病状态下的药物动力学、群体药物动力学及药物代谢物的动力学等。
内源性药物代谢动力学、生物技术产品药物动力学、中药药动学等也已引起重视。
纳米毒理学研究进展1知识讲解
总结目前的研究，主要实验结果和结论有：(1)活性氧导致蛋白质、DNA 和生物膜损伤；(2)氧化应激反应，炎症；(3)线粒体功能干扰，包括内膜损 伤，膜通透性改变，能量耗竭、凋亡、坏死；(4)炎性反应：组织炎性细胞 浸润，纤维化，肉芽肿，动脉粥样斑块形成，C一反应蛋白表达增加；(5)网 状内皮细胞摄取增加纳米材料在肝、脾、淋巴结等部位聚积，组织肿大或丧 失功能；(6)蛋白变性降解，酶活性丧失，形成新生抗原，免疫耐受功能损 害，自身免疫和抗原佐剂效应；(7)细胞核摄取导致DNA损伤，核蛋白凝集 ，抗原性改变：(8)中枢神经组织摄取纳米材料导致脑和周围神经系统损伤 ；(9)吞噬功能损伤，纤维化，肉芽肿，颗粒物堆积导致对病原体的清除能 力下降；(10)内皮功能损害，凝血功能障碍；动脉粥样斑块形成，血栓形成 ；(11)改变细胞周期调节，细胞增殖改变，衰老效应；(12)DNA损伤，突变 和癌变。但从总体而言，对纳米负面生物效应发表的研究数据还很有限，尚
2.
1. 某研究小组发现吸入的C13和锰纳米粒子可经大鼠的嗅球进入脑 部，并到处迁移。 2. 2003年，美国杜邦公司用气管滴注法研究SWCNTs对大鼠肺部的 毒性，发现了多发性肉芽瘤，类似的研究结果也出现在美国宇航局太空 中心的研究中。纽约罗切斯特大学的研究者让大鼠在含有粒径为20nm 的聚四氟乙烯(“特氟龙’’塑料)颗粒的空气中待15分钟，大多数实验 大鼠在随后4小时内死亡，而另一组生活在含120nm颗粒的空气中的大 鼠，则安然无恙。 3、.豚美鼠国肺三部角的公毒园性研，究发院现用了气炎溶症胶、吸严入重法沉研积究并纳除米困Ti0难2对。小鼠、大鼠
正是由于纳米尺度物质的特殊性质和穿透效应，传统的环境风险评估技术以及 化学品(材料)健康危险度评估技术很难应用，因为作用方式、作用途径、作用机制 发生了很大变化。当这些具有特殊性质的物质进入生态环境和生命体以后，会发生 什么后果，目前还不得而知。正因为如此，它潜在的破坏力也可能很强，它对环境 、人体健康和社会的影响还很难估计。目前，这些问题的研究还刚刚开始，正在形 成一个新的交叉前沿学科一纳米毒理学。
纳米毒理学概述课件
2. 纳米技术(nanotechnology）
• 纳米技术，也称毫微技术，是研究结构尺寸在0.1
至100纳米范围内材料的性质和应用的一种技术。
• 是用单个原子、分子制造物质的科学技术。
• 它是现代科学（混沌物理、量子力学、介观物理、 分子生物学）和现代技术（计算机技术、微电子和 扫描隧道显微镜技术、核分析技术）结合的产物。 • 纳米科学技术又将引发一系列新的科学技术，例如 纳电子学、纳米材科学、纳机械学等。
3. 纳米材料
• 当物质到纳米尺度以后，大约是在0.1—100纳米
这个范围空间，物质的性能就会发生突变，出现
特殊性能。 这种既具不同于原来组成的原子、分
子，也不同于宏观的物质的特殊性能构成的材料，
即为纳米材料。 • 如果仅仅是尺度达到纳米，而没有特殊性能的材 料，也不能叫纳米材料。
• 4. 纳米药物 • 是指运用纳米技术研究开发的一类新的药物制剂。 • 作为纳米科技与现代制剂技术交叉、融合产生的纳 米制剂技术，其核心是药物的纳米化技术，包括药 物的直接纳米化和纳米载药系统。 • 药物经纳米化后，其物理化学性质如饱和溶解度、 溶出速度、晶型、颗粒表面疏水亲水性，物理响应 性（如光、电、磁场、PH敏感性、温度敏感性）， 以及生物学特性如特定分子亲和力等均发生改变， 从而影响药物的吸收、分布、代谢、排泄，最终实 现增强药物疗效、降低药物不良反应、提高药物治 疗指数、增强制剂顺应性的目的。
进一步认识纳米
• 蛋白质、DNA、RNA、病毒，都在1~100nm的范 围 • 光合作用在“纳米车间” 进行 • 细胞中的一些结构单元都是执行某种功能的“纳 米机械”，细胞象一个“纳米工厂” • 莲花荷叶出污泥而不染:“荷叶效应” • 纳米结构是生命现象中基本的东西
药理毒理学部纳米药物安全性评价专题讨论会总结
药理毒理学部纳米药物安全性评价专题讨论会总结第一篇：药理毒理学部纳米药物安全性评价专题讨论会总结发布日期栏目标题作者部门正文内容20120131化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价药理毒理学部纳米药物安全性评价专题讨论会总结药理毒理学部药理毒理学部纳米技术是当前国际国内的热点技术方法，并已经延伸至制药领域。
采用纳米技术制备的纳米颗粒或纳米载体药物有可能改变原化合物及其制剂的安全性和有效性特征，研发者希望通过开发纳米制剂来降低毒性、提高疗效、增加药物靶向性。
目前纳米药物研发逐渐成为热点，已有部分纳米药物处于临床试验之中，但上市品种并不多，这是因为纳米药物的安全有效性特征尚需深入探索，纳米药物能否为临床治疗需求提供获益尚需进一步验证。
纳米药物的药理毒理研究可以求证其药学制剂特征，同时也可为后续临床试验目标提供信息。
纳米药物的药理毒理研究内容涉及全面的药效、毒性、药代研究，但目前国内外均没有成熟的技术规范，国际上也无相关指导原则出台。
国内有申请人正在研发并开始申报纳米药物，但由于对此类品种临床前评价的认知尚不成熟，进一步推进的把握度不高。
药理毒理学部整理了纳米药物评价中非临床安全性与有效性技术研究与评价相关问题，经与国内外同行专家广泛交流，组织召开了关于纳米药物非临床安全性评价的专题讨论会，以期深入了解国际研究与评价动态。
1.会议简介2011年12月1日，药理毒理学部组织召开了纳米药物非临床安全性评价专题讨论会，会议邀请Abbott、Pfizer、Merck、Alnylam 公司在纳米药物非临床安全性评价方面富有经验的多位专家，重点就目前国际上“纳米药物”的分类与管理、研发概况、可能的安全性风险及评价策略等进行了深入讨论。
会议也邀请了国内具有相关经验的安评单位和专家参会，如中检院安全评价中心、上海药物安全评价中心。
本次会议讨论的内容包括：药物载体系统中纳米颗粒的系统毒性；siRNA纳米脂质体及其潜在毒性评估；非临床安全性评价中纳米药物的病理学；有关纳米药物的毒理研究和临床试验的技术法规。
检测纳米材料毒性的若干实验方法
ｉ Ｏ 囊角质层和毛乳头处发现了防晒霜中的纳米 Ｔ ２ 颗粒 的沉积， 但是这个研究结果并不能说明 Ｔ ｉ Ｏ ２ 颗粒能穿
１ ２ ］ ｅ ｎ ｎ ａ ｔ 等［ 将水状和油状的 Ｔ ｉ Ｏ 透活皮肤组织。 Ｂ ２用
于评价其皮肤渗透性， 发现油状的 Ｔ ｉ Ｏ ｉ Ｏ ２ 较水状的 Ｔ ２ 对皮肤的渗透现象更明显。 １ ． ２ 体外毒理学
收稿日期： ２ ０ ０ ８ １ ２ ２ ４ 修回日期： ２ ０ ０ ８ ０ ０ ２ ０ ０ ６ ） 、 国家自然科学基金 教育 部 新 世 纪 优 秀 人 才 计 划 （ （ ３ ０ ５ ７ ０ ４ ０ １ ） 资助项目 并列第一作者 电子信箱： ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ｚ ｚ ｂ ｉ ｏ ｘ ＠ｇ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ 通讯作者，
１ ． １ 活体染毒实验 １ ． １ ． １ 亚慢性吸入毒性实验（ Ｓ ｕ ｂ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃＩ ｎ ｈ ａ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
［ ３ ］ Ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｉ ｔ ｙ Ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ） Ｏ ｂ ｅபைடு நூலகம்ｒ ｄ ｏ ｒ ｓ ｔ ｅ ｒ 等用粒径 ２ ０ ｎ ｍ和 ２ ０ ０ ｎ ｍ
１ ３ ］ １ ． ２ ． １ Ｍ Ｔ Ｔ法 刘 颖 等 ［ 用脱氧核糖核酸钠盐
实验， 动物染毒 ７天后， 所有滴注单壁碳纳米管的小鼠 肺部都出现了与剂量相关的上皮肉芽肿， 部分还出现 了间隙炎症， 肺支气管周围炎症和坏死， 并向肺泡间隔 延伸。９ ０天后， 这些损伤加剧， 此外有些小鼠还出现了 外周气管炎和坏疽的症状。对经单壁碳纳米管染毒的 小鼠支气管肺泡灌洗液分析发现， 纳米颗粒物比其他 颗粒物更能引起白细胞的聚集， 同时还发现肺部灌洗 谷氨酰胺转移酶含 液中组胺、 总蛋白、 乳酸脱氢酶和 γ ? 量的增加， 说明肺部炎症及肺泡上皮和内皮细胞损伤 的存在。很多研究表明肺泡巨噬细胞可能对肺部炎症 起了很重要的作用。肺泡巨噬细胞是对抗沉积颗粒的 细胞， 其对颗粒的吞噬能力与颗粒直接相关。研究还 发现， 纳米颗粒物能使肺泡巨噬细胞的趋化能力提高 但吞噬能力降低， 这就使得肺泡中的纳米颗粒物不能 被巨噬细胞清除， 而在肺泡中长期存在， 从而产生了慢 性炎症的反应 Ｅ ｄ ｉ ｒ ｔ ｏ 等
2021年纳米毒理学 [纳米毒理学新研究]
![2021年纳米毒理学 [纳米毒理学新研究]](https://img.taocdn.com/s3/m/6cd792beaf1ffc4fff47acc0.png)
纳米毒理学 [纳米毒理学新研究]纳米毒理学：毒性和生物效应纳米粒子的新的评价标准关键是要建立一个新的毒理学研究，偏离或修改传统的方法。
尽管新兴的意义以及设计，高性能的纳米材料将继续研究，未来将在更大程度上利用在广泛的生物医学，也有越来越多的 ___，可能出现不寻常和意想不到的毒性从所需的性能，如更高的反应，不寻常的复杂形状，无障碍细胞，而人造材料具有纳米级[1-14]。
因此，建立一个新的毒理学研究，偏离或修改的常规方法是必不可少的。
纳米粒子的影响是一个很难评估的生物学因素，因为细胞吸收，在体内的行为和排泄是由多种因素控制。
任何改变的组成，大小，形态，路线或剂量可以显着影响免疫反应和毒副作用。
此外，于不可预见的细胞毒性或毒性试验干扰和控制不足，这些属性可以影响一个特定的结果。
在这方面，对纳米特殊的焦点问题将提供机会阅读并讨论最近最显著的在纳米毒理学的研究工作方面的新方法，生物模型，和实验___。
Drezek和他的同事们目前已经提供了一个广泛的审查纳米生物分布和毒性的状态研究[15]。
___讨论的了 ___在体内研究的必要性，充分调查毒性，免疫反应和排泄纳米粒子需要的时间，从体外实验中走向系统化的方法，纳米粒子之间的改进相关属性和观察到的影响。
为了解决新兴纳米技术的安全标准，库克和他的同事们审查讨论目前在体外毒性分析以及和检测性能重大问题可靠性小组建议了一系列的控件提高实验的质量，这将增加纳米技术的安全和可持续利用未来[16]。
此外，由李和同事们强调最重要的纳米粒子的细胞毒性实验的影响因素是改进实验注意事项需要解决这些问题，以获得可靠的数据和更好地界定的不利影响纳米粒子[17]。
波特和他的同事们审查讨论了表征碳纳米管的毒性和互补纳米测量的需要，与他们的理化性质其毒性[18]。
___建议组合高分辨率电子显微镜，了解技术和细胞活力检测 ___定位，毒性机制稳定和细胞内的碳纳米管 ___。
关于纳米材料的具体类，Fubini定讨论的各类纳米粒子的高宽比，重点对相关的特性，导致的毒性作用[19]。