细胞凋亡信号通路详细资料与总结
细胞凋亡信号通路的研究
细胞凋亡信号通路的研究细胞凋亡是一种自我死亡的过程，是细胞在一些生理和病理情况下避免细胞异常生长和恶性转化的重要途径。
细胞凋亡的正常进行需要一系列的调控信号，包括活化各种蛋白酶、启动各种关键的基因表达和翻译，以及调控细胞内环境的信号通路。
细胞凋亡信号通路研究的深入，对癌症等疾病的治疗和预防提供了新思路。
细胞凋亡的发生机制细胞凋亡有两种通路，一种是受体介导的凋亡（extrinsic pathway），另一种是线粒体介导的凋亡（intrinsic pathway）。
线粒体介导的凋亡是指内部因素（如DNA损伤、缺氧、化学毒物等）以及外部因素（如乳腺癌蛋白（Bcl-2）的低下、肿瘤坏死因子家族成员的刺激等），导致线粒体内的肌球蛋白C释放到细胞质中，随后启动caspase-9。
追随caspase-9而来的是caspase-3，caspase-3切割不同的靶蛋白，以便起到细胞凋亡的效果。
受体介导的凋亡是由几个与膜相关的受体蛋白引起的蛋白质修饰导致的，其中包括肿瘤坏死因子(TNF)家族受体以及Fas（APO-1 CD95）受体和TRAIL受体等。
细胞凋亡信号通路细胞凋亡信号通路包括内源性和外源性途径，一般需要一个受体介导的信号和其信号输送路径将信息传递给细胞内部的messaging system，来启动针对细胞凋亡路径的信号级联反应。
线粒体外动脉凋亡信号途径的信号受体包括Fas，TRAIL死亡受体等，它们都是存活的T细胞中的成员。
在正常的T细胞中，降解的caspase-3结合了Fas-L，这样信号就传递到肿瘤坏死系数受体，从而停止了细胞凋亡。
然而，在一种情况下，即在某些癌症中，Fas-L与Fas因子形成复合物，附加在膜上，这激活了caspase-8并启动了细胞凋亡。
DNA损伤也会通过诱导P53表达来介导凋亡。
这一途径被合适地称为内源性途径，由于它内部向messaging system回馈括号结束信号。
活性氧(reactive oxygen species，ROS)和热休克蛋白响应因子(hot shock protein response，HSPR)是现今被研究最为彻底的内源性凋亡信号途径，在人类细胞中也被认为是重要的生物化学模型。
细胞凋亡信号通路的分子机制
细胞凋亡信号通路的分子机制细胞凋亡是一种广泛存在于生物体中的程序性死亡现象。
细胞凋亡发生于各种生物过程中，具有凋亡的细胞可迅速和无痛苦地被身体摆脱避免产生炎症反应和自身免疫。
细胞凋亡是一种复杂的多环节生物行为，对于了解人类疾病的发病机制和治疗方案等具有重要意义。
细胞凋亡信号通路是调控细胞凋亡的重要机制，其中包括两条信号通路: 线粒体通路和死亡受体通路。
线粒体通路是在胞质外的压力刺激下，线粒体释放细胞内酶出来，侵袭细胞核然后触发细胞凋亡。
其中，细胞凋亡激酶(caspase) 是不可或缺的，是控制凋亡的关键酶。
线粒体膜通透性转换蛋白(Bcl-2家族) 是调控线粒体膜完整性的一类基因，包括反应史上第一个被发现的抑制凋亡基因 Bcl-2 和在调节凋亡中起作用的调节凋亡基因 (Bax)、墓碑蛋白 (Bad)、Bim 和诱导凋亡的 T-细胞产生抑制因子 (IAPs) 等。
死亡受体通路是依靠死亡受体家族及其相关蛋白介导的细胞凋亡通路。
TNF 受体家族 (TNFR) 中，包括 TNFR1 和 Fas(CD95/APO-1) 等死亡受体，通过与其相关的TNF-α、FasL 和TRAIL 进行配体结合，再通过其五种高度相互调节的信号通路，刺激及中介细胞内调节家族的调节因子激活，导致 caspase 活性、氧化应激、线粒体膜通透性等发生改变，从而使细胞凋亡。
细胞凋亡和存活之间的平衡是涉及细胞凋亡的调节，包含了一些因子的调节，其中包括蛋白激酶 A (PKA)、p53、骨钙素相关肽基因相关肽 (CGRP)、TNF-α 和口罩相关蛋白 (CFRP) 等。
p53 在许多细胞类型中发挥着重要作用，其调控了数百个基因，其中包括非细胞凋亡基因如 p21 和 Gadd45，以及与细胞凋亡有关的基因如 Bax、Fas/APO-1、PUMA 和 NOXA 等。
总的来说，细胞凋亡信号通路的分子机理非常复杂。
但是，通过探究细胞凋亡信号通路的分子机制，有利于了解许多疾病的发病机制和治疗方法，如肿瘤、免疫系统失调以及生殖障碍等。
干货细胞信号通路图解之细胞凋亡信号通路【珍藏版】
干货细胞信号通路图解之细胞凋亡信号通路【珍藏版】（1）通路综述：细胞凋亡是一种受调节的细胞自杀机制,通常表现为核浓缩、起皱、膜发泡以及DNA片段化。
Caspase家族属于半胱氨酸蛋白酶。
起始组Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,与促凋亡信号紧密相连，一旦激活，这些酶会切割并激活下游的效应组Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。
效应 Caspase通过对细胞内蛋白特定的天冬氨酸残基位置处进行切割实现细胞的凋亡。
FasL和TNF对Fas和 TNFR的结合能够激活caspase-8和-10。
DNA损伤诱导PIDD 的表达，PIDD与RAIDD 和caspase-2结合并激活caspase-2。
受损线粒体中释放的细胞色素C与caspase-9的活化相关。
XIAP抑制Caspase-3,-7,-9。
线粒体释放多种促凋亡因子,如Smac/Diablo、AIF、HtrA2、EndoG，和细胞色素C。
Smac/Diablo与XIAP结合，解除XIAP对凋亡的抑制。
Caspase-11被病理的促发炎信号和促凋亡信号诱导表达并激活，它能促进Caspase-1的活化,Caspase-1直接作用于caspase-3以促进凋亡和炎症反应。
Caspase-12和-7在内质网应激的情况下被激活。
抗凋亡生长因子和细胞因子激活 Akt和 p90RSK。
Akt 直接磷酸化并抑制Bad蛋白和间接抑制Bim的表达，这是通过磷酸化并抑制Bim所需的转录因子Fox0实现的。
Fox0通过上调促凋亡因子如FasL和Bim促进调亡。
（2）细胞生存需要积极的抑制凋亡发生，一方面需要抑制促凋亡因子的表达，另一方面则需要表达一些抗凋亡因子。
PI3K 通路被许多生存因子活化，能够激活Akt，Akt是生存信号传导中一个重要的角色。
PTEN抑制PI3K通路。
活化的Akt抑制促凋亡Bcl-2家族成员Bad，Bax，caspase-9，GSK-3和Fox01。
细胞凋亡的信号通路ppt资料
机制：自身免疫性T细胞凋亡不足 执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化 或自剪接的方式激活； Caspase 家族与凋亡 FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。 AD （阿尔茨海默病, Alzheimer‘s disease）
T执R行A者DD（：eTxeNcFu受tioA体nes相r或s关ie死sffet亡act结onr构）t 域：蛋如白caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化
或自剪接的方式激活； Caspase 家族与凋亡 ②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起见称之为凋亡 酶； 线粒体跨膜电位（△ψ）的消失 细胞凋亡的途径主要有两条
死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体(TNFR) 超家族，该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR) 超家族。 已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、 CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、 ASLV。
特点：神经元进行性丧失 机制：神经元凋亡
Acquired immunodeficiency syndrome) 特点：CD4+ T淋巴细胞显著↓ 原因： CD4+ T淋巴细胞凋亡
Acquired immunodeficiency syndrome) 特点：CD4+ T淋巴细胞显著↓ 原因： CD4+ T淋巴细胞凋亡
细胞凋亡的信号通路ppt课件
Caspase-9的激活 Caspase级联反应
细胞凋亡
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Anti-apoptotic
Bcl-2 amily
Pro-apoptotic
在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透性。 大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上。
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3.细胞凋亡与疾病
一、细胞凋亡不足： • 肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足） • 自身免疫性疾病
2、血管平滑肌细胞凋亡不足
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谢谢！
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参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构域蛋白 death domain protein）
FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡
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2.1. 1 Fas/FasL信号途径 Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区和 一个称为死亡结构域（Death domain， DD）的胞内区。
caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1）
caspase-8（FLICE/MACH/Mch5） caspase-9（ICE-LAP6/Mch6） caspase-10（Mch4/FLICE2） caspase-11（ICH3）
底物 Pro-IL ； pro-caspase 3，7 PARP ； SREBP ； DFF ； DNA-PK
细胞凋亡的信号通路及其在疾病诊断中的应用
细胞凋亡的信号通路及其在疾病诊断中的应用细胞凋亡是细胞自我规律性死亡的一种形式，它在维持生命平衡和消除有害细胞中扮演着重要的角色。
许多生物分子和信号通路协同调控着细胞凋亡的发生和进程。
随着对细胞凋亡机理的逐步深入研究，凋亡途径在疾病的诊治中发挥着越来越重要的作用。
细胞凋亡的信号通路在细胞凋亡过程中，信号通路的作用至关重要。
细胞凋亡的信号通路分为内源性和外源性通路。
内源性通路，即线粒体死亡通路，发挥着转导细胞死亡信号的关键作用。
外源性通路，则是来自细胞外环境的死亡信号，它们可以通过特定受体激活下游的信号通路诱导细胞凋亡。
内源性通路的信号通路内源性通路中，caspase家族成员是最重要的效应因子。
caspase-9是线粒体信号通路的初始化酶，它通过与线粒体膜上的凋亡信号调节蛋白结合，激活downstream的程序性细胞死亡酶家族（如caspase-3），从而最终导致细胞死亡。
线粒体通路的几个重要的蛋白分子，如Bcl-2，BAX等，也在调节凋亡信号传递的过程中发挥着重要作用。
外源性通路的信号通路影响外部通路信号转导的因素包括死亡受体（如TNFR和FasR）、转录因子（如p53）。
TNF-α是一种刺激细胞外受体的细胞因子，它与其受体结合后，激活了一系列的信号传导，导致细胞的凋亡。
Fas受体则是负责介导免疫细胞与肿瘤细胞间的相互作用，其中Fas-FasL信号的调节与淋巴细胞凋亡相关。
细胞凋亡在疾病诊断中的应用细胞凋亡是生命过程中的一部分，在正常的生理情况下，凋亡维持着生物体的健康。
但在某些疾病状态下，细胞凋亡会出现异常，或者过度或不足地发生，从而在一个人体系内诱发一系列复杂的疾病。
因此，研究细胞凋亡的分子机制，对于疾病的预防与治疗是非常重要的。
肿瘤诊断肿瘤发生的历程涉及到一系列的细胞凋亡相关蛋白，当其中一个通路发生异常时，会引起癌症的发生与发展。
因此，肿瘤治疗的研究一直致力于寻找细胞凋亡通路的干预方法，以期达到控制肿瘤的疗效。
介导细胞凋亡的信号通路
如何辩证的看待细胞凋亡的意义， 以及研究细胞凋亡的信号通路的 前景，你能说一说吗？
一、死亡受体的信号途径
• 参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构 域蛋白death domain protein）
• TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 • TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡 • FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 • FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 • RIP：受体相互作用蛋白 • CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白 • MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白
传递和能量代谢，细胞凋亡。 2、释放DPF（death promoting factor）
即死亡促进因子。 3、释放氧自由基 4、线粒体膜渗透性改变，线粒体内高渗
状态细胞骨架蛋白受压→凋亡
知识拓展：细胞凋亡与人类疾病
• 细胞凋亡受抑制有关的疾病 • 恶性肿瘤:滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、等白血病 • 自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、肾炎 • 病毒感染性疾病：腺病毒病、庖疹病毒病 • 细胞凋亡增多有关的疾病 • 艾滋病： • 神经变性性疾病：早老性迟呆、帕金森病、小
DNA片状
电泳呈“梯”状条带
凋亡小体
无
有
基因调控
二、 细胞凋亡的生物学特征
1、形态学特征：
空泡化
固缩
出芽
边集
凋亡小体
凋亡时细胞的形态学改变
2、生化特征：
⑴胞浆内Ca2+浓度升高。 ⑵DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在 核小体之间切断形成10~185bp为基数的有序 片段。
细胞信号通路和细胞凋亡的调控机制
细胞信号通路和细胞凋亡的调控机制在细胞生物学中，细胞信号通路和细胞凋亡是非常重要的概念。
细胞信号通路是指一些分子和细胞的相互作用，通过这些相互作用，信息从细胞内部传递到细胞外部。
细胞凋亡是细胞的自我死亡，这是维持生命健康的一个重要过程。
掌握细胞信号通路和细胞凋亡的调控机制对于了解人体的生命健康、疾病预防和治疗有重要意义。
一、细胞信号通路的分类细胞信号通路可以根据信号分子的分类进行分类。
根据信号分子分为神经递质信号、内分泌信号和直接细胞相互作用信号。
细胞信号通路也可以分为激活型和抑制型的信号通路。
神经递质信号是神经元与神经元之间传递信息的方式。
它通过神经元释放神经递质，进而产生感觉、运动、情感等复杂的运作。
内分泌信号则是由内分泌腺分泌到体液中的信号分子。
一些荷尔蒙和细胞因子就属于内分泌信号。
直接细胞相互作用信号则是细胞表面的受体和配体的直接相互作用，信号分子直接进入细胞内部，改变细胞的代谢、增殖和分化。
激活型信号通路和抑制型信号通路的区别在于，激活型信号通路是指信号分子与受体结合后，其下游的分子会被激活，产生一些生物效应。
抑制型信号通路则是指信号分子与受体结合后，其下游分子的功能会被抑制，阻止生物效应的发生。
二、细胞凋亡的分类细胞凋亡可以分为几种分类：自发性凋亡、程序性凋亡、免疫性凋亡和非脱落性凋亡。
自发性凋亡是由于细胞在长期分裂或代谢过程中产生的基因突变或DNA 损害而引起的。
程序性凋亡是由一系列细胞因子调控的死亡程序引起的，包括线粒体途径和死亡受体途径。
免疫性凋亡是免疫系统识别细胞内部的异常，产生一些致死细胞因子杀死异常细胞的过程。
非脱落性凋亡是细胞因为受到外界环境的影响而引起的死亡过程。
三、细胞信号通路的调控机制细胞信号通路的调控机制涉及到信号分子、受体、信号转导分子和效应分子，还有一些输入信号和反馈机制的调控。
信号分子通过与受体结合，启动下游的信号传导，激活或抑制一些效应分子的产生。
受体的状态也会影响信号的传递，有些受体会调控下游信号的强度和持续时间。
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Caspase 家族与凋亡
1、Caspase家族 Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是 引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解， 使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点： ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性； ②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase （ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起见称之为凋亡酶； ③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码， 前体被切割后产生两个活性亚基。
Procaspase3，另一方面使Bid 裂解成 2 个片
段，其中含 BH3 结构域的 C-端片段被运送
到线粒体，与 Bcl-2/Bax 的 BH3 结构域形成
复合物，导致Cyt c释放。Cyt c 与胞质中
Ced4 同源物 Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子
apoptosis protease activating factor）结合并 活Apaf-1，活化的 Apaf-1 再活化 Procaspase9，最后引起细胞凋亡。
caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1）
底物 Pro-IL ； pro-caspase 3，7 PARP ； SREBP ； DFF ； DNA-PK
Lamin A ； keratin 18 PARP ； pro-caspase 6 ； DFF
caspase-8（FLICE/MACH/Mch5） caspase-9（ICE-LAP6/Mch6） caspase-10（Mch4/FLICE2） caspase-11（ICH3） PARP
生物信号转导
细胞凋亡信号通路
• • • • •
（1）Caspase蛋白 （2）线粒体凋亡通路 （3）死亡受体介导的凋亡通路 （4）p53蛋白 （5）Bcl-2家族蛋白
电子云密度大，黑
细胞凋亡的途径主要有两条
★一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡 酶caspase
★一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子
凋亡促进剂，亦可作抑制剂，可与 BCL-2，BCL-X 和 E1B19K 结合
凋亡抑制剂 凋亡促进剂，与 BCL-2 和 BCL-XL 结合 线虫中的凋亡抑制剂，BCL-2 同源物 腺病毒凋亡抑制剂，与 Bax 和 Bak 结合
Bcl-2家族 引自Katja C. Zimmermann等2001
◆当 Caspase8 活化后，它一方面作用
-----促进凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在 促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad、PUMA。
BCL-2家族成员
基因产物 BCL-2 BCL-x BCL-w Bax Bak MCL-1 Bad Ced-9 E1B19K 功 能 凋亡抑制剂，可和 Bax 及 Bak 结合 其 L 型抑制凋亡，S 型促进凋亡，与 Bax 及 Bak 结合 凋亡抑制剂 凋亡促进剂，可与 BCL-2，BCL-XL，EIB19K 结合
★启动者（initiator）：如 caspase-8、9，受到信号后，能通
过自剪接而激活，然后引起 caspase 级联反应，如 caspase-8 可 依次激活 caspase-3、6、7。
★执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们
可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通 过自催化或自剪接的方式激活；
Bcl-2 家族
◆Bcl-2 是 一 种 原 癌 基 因 ， 名 称 来 源 于 B 细 胞 淋 巴 瘤 / 白 血 病 -2(B-cell lymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。
◆ bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质
网中。 ◆ Bcl-2家族成员都含有 1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常羧基
p53
p53 是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监视 DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到 DNA修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其 调亡。
在依赖P53蛋白的细胞凋亡中，P53蛋白能特异地抑
制 Bcl-2 的表达，但对 Bax 的表达则有明显的促进
作用。在这些细胞中， P53蛋白的积累和活动引起
• Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区 和 一 个 称 为 死 亡 结 构 域 （ Death domain，DD）的胞内区。
• Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas 结合后， Fas 三聚化使胞内的 DD区构 fas 又称作 APO-1，属 TNF 肿瘤坏死因子受体和 象 改 受体家族。 变 ， 然 后 与 接 头 蛋 白 FADD NGF （ Fas-associated death domain ） 的 1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 DD 区结合，而后 FADD 的 N 端 DED 区 （ death effector domain ） 就能 与 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者 Caspase-8 （或 -10 ）前体蛋白结合， 形 成 DISC (death-inducing signaling 的结合导致靶细胞走向凋亡。 complex )，引起caspase-8、10通过自 身剪激活，它们启动 caspase 的级联 反应，使 caspase-3 、 -6 、 -7 激活，这 几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功 能蛋白，最终导致细胞凋亡。
细胞色素释 放引起的凋 亡（线粒体 凋亡通路）
死亡受体凋亡通路
fas 又称作 APO-1， TNFR（ 肿瘤坏死因子受体）和 NGF 受体家族。
1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者
的结合导致靶细胞走向凋亡。
=TNF
末端有一穿膜的结构域 (transmembrane region，TM)。其中BH4是抗凋
亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。 ◆根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类：
-----抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；
Caspase 自身以非活化的 Procaspase存在，其激活依赖于其他的 Caspase 在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化。 Caspase-8自剪切活化，激活 Caspase-3，Caspase-7成为凋亡的执行者。 Caspase-3 激活 Caspase-6。 Caspase 可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。 Caspase 还可降解CAD的调节蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核降 解 DNA。 –CAD 为caspase-activated Dnase（脱氧核苷酸酶），存在于胞质中。
了细胞凋亡。
信号转导研究方法
• 免疫共沉淀 • 荧光共振能量转移（FRET） • 荧光漂白恢复 • 荧光相关光谱 • 免疫荧光显微技术 • 电镜显微技术
caspase 超家族成员及其相应底物
名称及其别名 caspase-1（ICE） caspase-2（Nedd-2/ICH1） caspase-3（apopain/CPP32/Yama） caspase-4（Tx/ICH2/ICE rel-II） caspase-5（ICE rel-III/TY） caspase-6（Mch2）
细胞中还具有
caspase 的抑制因子，称为 IAPs（ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱnhibitors of
apoptosis proteins），属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过
BIR 结构域（baculovirus IAP repeats domain）与 caspase 结合，
抑制其活性，如XIAP。
Bcl-2家族，结合抑制。