胰腺内分泌肿瘤
胰腺内分泌肿瘤的诊断
胰腺内分泌肿瘤的诊断【胰腺】胰腺分为外分泌腺和内分泌腺两部分。
外分泌腺由腺泡和腺管组成，腺泡分泌胰液，腺管是胰液排出的通道。
胰液中含有碳酸氢钠、胰蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶等。
胰液通过胰腺管排入十二指肠，有消化蛋白质、脂肪和糖的作用。
内分泌腺由大小不同的细胞团──胰岛所组成，分泌胰岛素，调节糖代谢。
胰腺虽小，但作用非凡，可以说，它是人体中最重要的器官之一。
之所以说胰腺是人体最重要的器官之一，因为它是一个有外分泌功能的腺体，它的生理作用和病理变化都与生命息息相关。
胰腺“隐居”在腹膜后，知名度远不如其近邻胃、十二指肠、肝、胆，但胰腺分泌的胰液中的好几种消化酶在食物消化过程中起着“主角”的作用，特别是对脂肪的消化。
外分泌主要成分是胰液，内含碱性的碳酸氢盐和各种消化酶，其功能是中和胃酸，消化糖、蛋白质和脂肪。
【胰腺内分泌肿瘤】胰腺内分泌肿瘤是源于胰腺多能神经内分泌干细胞的一类肿瘤，临床少见，症状复杂多样，可由良性逐渐发展成恶性，病程缓慢，易与内分泌原发疾病相混淆，临床医生对本病认识普遍不足，误诊和漏诊常见，容易导致病人长期误诊误治，甚至出现严重的不可逆的损害。
【疾病诊断】根据不同激素所导致的不同的临床表现，并结合相应血清激素水平等检查，是疑诊内分泌肿瘤的第一步，然后再行胰腺影像学检查进行定位，之后做出胰腺内分泌肿瘤的诊断。
对于无功能性的胰腺内分泌肿瘤，多因压迫症状或查体时经影像学检查诊断。
胰腺内分泌肿瘤常需要手术治疗，最终通过免疫组织化学染色明确病理学类型和性质。
胰腺内分泌肿瘤的定位诊断方法很多，包括超声、CT、磁共振成像、PET/CT、内镜超声、腹腔镜超声或开腹术中超声、血管造影等。
胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南
胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南胰腺神经内分泌肿瘤简介胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）是一类非常罕见的肿瘤，占据所有胰腺肿瘤的1%-2%。
它是一种不良病变，即使在早期也可能出现代谢紊乱症状。
不过， PNETs 多数情况下并不是恶性的，而是属于肿瘤中发生几率较低的一类较好预后的肿瘤。
这类肿瘤通常生长得较缓慢，因此症状不明显，往往在晚期才被发现。
治疗指南1.手术治疗手术切除是治疗 PNETs 的首选方法，这也是唯一能治愈的治疗方法。
对于小于2cm的肿瘤可以采用胰岛素切除术，截瘤口距离肿瘤边缘0.5~1cm；对于2-5cm的肿瘤，可以采用脾脏保留胰腺切除，或者经胃镜胰岛切除术；如果肿瘤大于5cm，伴有淋巴结转移，推荐进行全胰切除，或全胰切除+淋巴结清扫。
2.药物治疗药物治疗是PNETs治疗的重要方式，特别是对于无法手术切除的患者。
目前主要用于治疗PNETs的药物有Streptozocin（STZ）、5-氟尿嘧啶、顺铂和伊立替康等。
各种药物在不同的患者中的疗效有所不同，目前仍处于临床研究阶段。
3.放射治疗放射治疗是PNETs治疗中的可选项，但并不是所有患者适宜。
放疗的适应症主要是不能进行手术或者为了减轻症状进行对症治疗的患者。
放疗主要包括传统的放疗和内照射治疗，其中内照射是一种新型治疗方式。
放射治疗的疗效及对患者的影响仍处于评估阶段。
4.靶向治疗对于不能手术切除的患者，靶向治疗是一种可供选择的治疗方案。
靶向治疗是利用药物对特定分子靶点的作用，来抑制或促进癌细胞的增殖和转移。
针对PNETs 的靶向治疗药物目前主要有Everolimus和Sunitinib。
这些药物的疗效因人而异，需要根据临床情况进行定制化治疗。
虽然 PNETs 是一种罕见的肿瘤，但它仍然是一种需要引起关注的疾病。
手术切除是治疗 PNETs 的首选方法，药物治疗和放射治疗则是辅助治疗或者在手术治疗无效的情况下可供选择的治疗方案。
中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南
中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南引言：胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）是一类由胰腺内分泌细胞起源的肿瘤。
其临床表现、预后和治疗方法与普通胰腺癌有很大差异。
为了规范化PNETs的诊疗过程，中国胰腺学会在胰腺神经内分泌肿瘤领域的专家基础上，制定了中国胰腺神经内分泌肿瘤的诊疗指南。
该指南将为医生和患者提供诊断、分型、治疗、监测和临床跟踪等方面的全面指导。
1.诊断1.1病史及体格检查：详细询问患者相关病史，进行身体检查，及时发现和排除其他疾病。
1.2影像学检查：包括超声、CT、MRI、PET-CT等。
以CT为首选，结合其他影像学检查，协助明确病灶位置、大小和有无远处转移。
1.3组织学检查：术前活检或手术切除标本病理学检查，根据病理类型确定PNETs的分级和分期。
2.分型2.1 WHO分类：按照World Health Organization (WHO)的分类标准，将PNETs分为功能性和非功能性肿瘤。
2.2 NETs分级：使用“胰腺神经内分泌肿瘤分级系统”（Chinese Pancreatic Neuroendocrine Tumors Grading System, CNgS）对PNETs进行分级。
根据病灶的组织学评分和增殖指数，分为G1、G2和G33.治疗3.1外科手术：3.1.1可切除PNETs：对于可切除的PNETs，外科手术是治疗的首选。
包括胰头十二指肠切除术、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术等。
3.1.2不可切除PNETs：对于不可切除的PNETs，可以考虑姑息手术、胰腺癌栓塞、不同形式的射频或微波治疗等。
3.2药物治疗：3.2.1临床期激素治疗：对于功能性PNETs，如胰岛素瘤和胰高血糖素瘤，激素治疗可以有针对性地控制病情。
3.2.2 非功能性PNETs的靶向药物治疗：根据分子标志物检测结果，选择合适的靶向药物治疗，如Everolimus、Sunitinib等。
4.术后治疗4.1功能性PNETs：根据术前进展和手术边界情况决定术后的激素治疗。
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程
舒尼替尼
舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1, -2 和 -3,PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET
非临床研究
在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中, 舒尼替尼:减低肿瘤负荷并提高生存减少内皮细胞群 (抑制VEGFR)减少周细胞覆盖 (抑制PDGFR)
生 物 治 疗
Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7
PROMID研究：长效奥曲肽VS安慰剂
评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验2001-2008年，在德国18个研究中心开展计划入组162例患者，有85例接受了治疗(n=42 奥曲肽LAR; n=43 placebo）
胃NETs
胰腺 NETs
回肠 NETs
通过活检或手术切除获得肿瘤组织
病理学诊断
手术标本其他肿瘤信息HE发现具有内分泌特征必选检测和可选检测
TNM分期
ENETS 的TNM分期系统AJCC/UICC的TNM分期系统
NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程
提示NENs的临床表现
II期研究: 至肿瘤进展时间
类癌(n = 41)中位TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.4
胰腺神经内分泌肿瘤(n = 66)中位TTP: 7.7 月95% CI: 6.5 to 12.5
时间(月)
0
2
4
10
12
14
20
100
90
80
70
60
50403020100
胰腺内分泌肿瘤的分子诊断和治疗研究
胰腺内分泌肿瘤的分子诊断和治疗研究胰腺内分泌肿瘤是指起源于胰岛细胞、内分泌干细胞或胰腺内分泌细胞的恶性肿瘤。
这类肿瘤的病理生理特点是分泌活性多种多样、治疗手段与其他肿瘤存在着显著差异、预后存在着较大不确定性等。
近年来，胰腺内分泌肿瘤的发病率有所上升，对其分子诊断和治疗研究的重视也越来越高。
本文将分析目前国内外对胰腺内分泌肿瘤的分子诊断和治疗研究进展。
一、分子诊断研究1. 基因变异与特异蛋白检测在胰腺内分泌肿瘤的分子诊断方面，基因变异和特异蛋白检测是主要的研究方向。
如菲什染色法、免疫组化等技术可以用于检测特异蛋白或染色体异常，帮助早期诊断、治疗决策和疾病监测。
目前，研究人员对各种基因变异和蛋白的表达存在了很深的认识。
例如，CD44 表达水平、点突变、表观遗传改变都与胰腺内分泌肿瘤的发生密切相关；后天性的 H-ras 和 K-ras 基因突变已被证实能诱导肿瘤的发生；PARP 参与了肿瘤细胞的DNA修复和转录等生物过程，与胰腺内分泌肿瘤恶性程度以及预后密切相关。
2. 微生物组研究微生物组研究中的菌群检测给了胰腺内分泌肿瘤的分子诊断带来不少启发。
医学上发现某些肿瘤的发生与某些微生物的感染有关，因此未来关于胰腺内分泌肿瘤微生物组的研究将会更加渐进。
除了基因和蛋白检测，这种研究方法可以增加对复杂的微生物基因病原体、疾病预后以及患者治疗反应的解释理解。
3. 分子影像学技术分子影像学技术也是胰腺内分泌肿瘤分子诊断的重要技术之一，如正电子发射计算机断层显像（PET-CT）和磁共振成像（MRI）等技术。
这些技术根据肿瘤分子特征诊断，对肿瘤局部和远处转移进行定位，具有不错的诊断意义。
二、治疗研究1. 手术治疗手术是目前治疗胰腺内分泌肿瘤的首要方式。
根据病变转移和患者自身条件，手术包括保留肿瘤周围胰腺组织、胰十二指肠切除术、肝部切除等。
手术治疗的原则是在能完全切除肿瘤灶的前提下，尽量保留正常组织和器官，避免术后胰腺功能减退的发生。
胰腺神经内分泌肿瘤影像学表现
正常胰腺组织为高信号，增强检查是必须的。
•
胰腺内分泌肿瘤常需要手术治疗，最终通过免疫组织化学染色明
确病理学类型和性质。
影像学特点：
一、无功能性NETP通常体积较大，多为圆 形或椭圆形，囊变、出血、钙化多见，故 实性、囊性、囊实性密度或信号均可见， 且完整的包膜结构更多见，边界清。而功
能性NETP通常为NET实P 性或囊实性。 二、NETP以胰岛细胞瘤最为常见，収病部 位不固定，形态规则，边界较清晰，良性 者多包膜完整，功能性体积一般较小，且 多为实性或囊实性，无功能性体积常较大，
病例十一
• 男，26岁 • 反复腹痛、腹泻半月余
平扫
动脉期
门脉期
冠状位
矢状位
垂体冠状位T1WI
垂体冠状位T2WI
垂体矢状位
• 病理：胰头部多収性神经内分泌瘤（多灶性， 最大直径约2㎝，伴胰腺组织内广泛微腺瘤形 成和胰岛增大），组织学分级1级，胰周、胃 小弯组、十二指肠肠壁旁淋巴结转秱。
病例六
• 男，54岁 • 上腹部不适10天入院，超声収现胰腺占位
平扫
动脉期
静脉期
延迟期
• 病理：（胰腺）高分化内分泌肿瘤
病例七
• 男，61岁 • 腹痛腹胀、皮肤巩膜黄染、尿黄1月，间歇性
呕吐1周
平扫
动脉期
门脉期
延迟期
• 病理：肿块位于胰头区突入十二指肠降段，大 细胞性神经内分泌癌。
• 好发人群
胰腺内分泌肿瘤人群发病率约在（1～ 4）/10 万，可发生于任何年龄，男女比例 约为13:9，近年来有逐渐增加的趋势。
• 疾病症状 胰腺神经内分泌肿瘤按其是否导致临床症状
可分为“功能性”及“无功能性”肿瘤，前者因 产生某种激素而具有相应临床症候群， 其中功能 性占70~80%。按照激素分泌的类型可分为胰岛 素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠多 肽分泌瘤、生长抑素瘤等。而“无功能性”肿瘤 ，可能幵非不产生神经内分泌物质，只是不导致 特殊临床症状而已。胰腺内分泌肿瘤常见的临床 表现见表1。
胰腺神经内分泌肿瘤
ｃ Ｔ对诊断 Ｐ Ｅ Ｎ Ｔ具有 重要价值 。ｃ Ｔ平
１ １ 病理学基础 ．
胰腺 内分泌 肿瘤可 发生 于任何年 龄， 但
扫 时通常 呈等 密度 ， 肿瘤直径 ＜ｌ ｍ时胰腺 外形 常无明显 ５ｍ
儿 童少见 ， 其性别差异通常不 明显 。组织学上功能性和无功
能性 内分泌肿瘤无 明显差异 ， 临床上主要根据症状将 二者进
早期 即可有 明显增强 ， 随胰腺实质增强这种强 化可变得 不明
显， 典型者可出现环状 强化。ｃ Ｔ也有 助于检 出肿 瘤对周 围 组织 的侵犯和 远处 转移。多层 螺旋 ｃ Ｔ动态 扫描 可把握 肿
瘤一胰腺密度对 比的最佳时期 ， 进一步提 高小胰腺 内分 泌肿 瘤 的检 出率 ， 为诊 断提供更 多的影像学信息。无功能性 胰岛 细胞瘤可表现为类 圆形 或分叶状 ， 较小时可位 于胰腺 内 ， 较 大时可完全凸 出于胰腺 外 ，Ｔ平扫时呈等密度或低 密度 ， ｃ 瘤
２ ２ 实验室诊 断 ． 嗜铬粒蛋 白 Ａ为 Ｐ Ｅ Ｎ Ｔ的“ 用 ” 主要激素 ， 临床最 常见的是胰 岛
素瘤和 胃泌素瘤 ， 其他类 型包括胰高血糖素瘤 、 Ｉｏ ａ生长 ＶＰｍ 、
抑素瘤等。①胰 岛裹瘤 ： 是临床最常见 的 Ｐ Ｅ ， Ｎ Ｔ 临床典型表 现是 ｗｈｐＩ ｉｐ ｅ三联 征： 空腹血糖 ＜ Ｏｍ ｎ； 血糖 症状 （ ５ ｒ 低 ｌ 如
管和胆总管 出现双 管征 。囊 性肿瘤 在 Ｃ Ｔ检 查 时常可 显示
疫组化标记突触素以及特定的 内分泌激素确定肿瘤性质 。
１２ 特点 ． 与胰腺癌不 同， Ｎ Ｔ极 少引起胰 管扩张 ， ＰＥ 肿瘤
可位于胰腺内或表现为外生性 。大部分功 能性神经 内分 泌
胰岛素瘤诊断标准
胰岛素瘤诊断标准胰岛素瘤，也称胰岛素瘤病或胰岛细胞瘤，是一种罕见的胰腺神经内分泌肿瘤，其特点是产生过多的胰岛素。
这种肿瘤多发生于胰腺内，但也有少数发生在其他器官，如肺、胃肠道等。
胰岛素瘤的诊断标准是基于患者的症状、实验室检查以及影像学检查结果。
以下是常用的胰岛素瘤诊断标准：1.低血糖症状：胰岛素瘤患者常表现为低血糖症状，如头晕、乏力、厌食、出汗等。
这些症状通常在饥饿状态下或剧烈运动后出现，而摄入食物后会得到缓解。
2. 血糖测定：低血糖症状发作时，血糖测定结果低于2.8mmol/L。
在胰岛素瘤患者身上，低血糖症状发作或饥饿状态下血糖测定结果低于2.8mmol/L是非常具有诊断意义的。
3.C肽测定：C肽是由胰岛素前体分解而来的产物，它与胰岛素以相等的量释放。
在正常情况下，C肽浓度约为胰岛素浓度的一半。
在胰岛素瘤患者中，C肽浓度常常明显升高。
4.易感检查：简单易行的易感检查可以帮助诊断胰岛素瘤。
例如，口服葡萄糖（50克）后，胰岛素瘤患者的血糖水平会迅速升高，然后迅速下降，而正常人的血糖水平则会缓慢升高。
5.影像学检查：常用的影像学检查技术包括超声、CT扫描、磁共振成像等。
这些技术可以检测到胰岛素瘤的大小、位置和有无转移。
超声是一种常用的无创性检查方法，对于大多数胰岛素瘤都有一定的诊断价值。
CT扫描可以提供更为详细的图像信息，能够检测到小的肿瘤灶和转移部位，但对于胰岛素瘤的边缘及转移的检测不如磁共振成像。
6.胰岛素瘤刺激试验：当存在临床可疑症状，但诊断确诊困难时，可以进行胰岛素瘤刺激试验。
该试验通过给予胰高糖素、奎尼嗪或胰岛激素释放剂来判断胰岛素瘤的存在与否。
需要强调的是，胰岛素瘤的诊断不仅仅是依靠单一的检查结果，而是结合患者的症状、实验室检查和影像学检查共同来评估。
因此，在遇到可疑的胰岛素瘤患者时，应该综合分析所有的检查结果，结合临床表现和患者的病史，进行全面的评估和诊断。
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胰腺内分泌细胞的类型
A细胞：α细胞，在胰尾、体部分布较多，约占 胰岛总数的20%， A细胞主要分泌胰高血糖素， 也可能分泌胃多肽，抑制胃的蠕动和分泌。
B细胞：β细胞，是胰岛的主要细胞，约占 胰 岛总数的20%， 分泌胰岛素。
D细胞：δ细胞，约占 5%，分泌生长抑素，也 分泌胃泌素。
D（1V细IP胞）；。H细胞，极少，能分泌血管活性肠肽 PP细胞：分泌胰多肽，促进胃酸的分泌，增加
NSE最早在脑中发现，后来也发现存在于 APUD细胞和弥漫性神经内分泌系统的神经原 中，但在外周组织中不存在。
在90%的神经内分泌肿瘤中包括胰岛细胞瘤、 嗜铬细胞瘤、甲状腺髓质癌、燕麦细胞癌等组 织中可测定到NSE。非内分泌肿瘤中不存在此 酶。
七、肿瘤的定位
肿瘤的定位诊断对于选择和指导治疗具 有重要意义。 动脉造影 CT、MRI、B超等。 这些检查的阳性率不高，一般仅能显示 2cm以上的肿瘤，在胰岛素瘤时，可有 30~60%的假阴性。腹腔内超声检查对于 确定肿瘤的位置可有帮助。
3.化疗对此类肿瘤的治疗效果较其他恶性肿瘤 为好。
1958 年Verner和Morrison描述了一种由胰岛肿瘤引起的 水样腹泻、低血钾、低胃酸症，称为WDHH综合征。
随着放免技术的发展，一系列胰腺内分泌肿瘤被发现。
三、分 类
胰岛内分泌细胞属于APUD系统，在胚胎期与 胃肠内分泌细胞一样，来源于神经嵴。发生于 胰岛内分泌细胞的肿瘤属于APUD瘤。按从胰 岛肿瘤细胞释放的激素，分为两类： (1)正位胰内分泌瘤：肿瘤释放的激素与胰岛正 常时释放的激素相同。 （2)异位胰内分泌瘤；肿瘤释放的激素在正常情 况下不能由成人胰岛释放 。这类肿瘤常为恶性。 目前一般按照肿瘤所分泌的激素对其进行命名。 A多种激素产生性肿瘤；B多发性内分泌腺新生 物（MEN）或腺瘤病（MEN）综合征。
PTPVS技术
经皮肝门静脉插管分段取血测定激素的浓度 （percutaneous transhepatic portal vein sampling,PTPVS) 对肿瘤定位。分段抽取门静 脉系统各个水平的血，并同时抽取腹腔动脉和 外周静脉血标本，测定门静脉/动脉的激素梯度、 门静脉内最高浓度或最大门静脉-动脉梯度的 部位。如某一部位的门静脉血内激素浓度明显 升高，则可推断该水平门静脉及其分支引流的 脏器发生肿瘤。
四、病理学特征
胰腺内分泌肿瘤可位于胰腺各个部分，单个肿瘤多见， 但胃泌素瘤常为多发性。
小于0.5g的肿瘤一般不产生明显的临床症状，但肿瘤的 大小与临床症状的严重度之间不一定相关。
在结构上，胰腺内分泌肿瘤与其他内分泌肿瘤并无明 显区别。
胰岛内分泌细胞类型的确定有赖于做免疫组织学和免 疫化学研究。
胃的运动等。
二、概 述
胰腺内分泌肿瘤的发现
1902年Nicholls报道一种起源于Langerhans细胞的胰腺 瘤，认为这种肿瘤不引起临床症状。
1927年Wilder等首先报告胰腺内分泌肿瘤引起的低血糖， 发现此种肿瘤的浸出物有降血糖的作用。
1955年Zollinger-Ellison提出一种体液因子与复发性溃 疡病、胃高分泌状态和胰腺的肿瘤有关。
糖尿病性肠病、酒精中毒、直肠腺瘤等； 5.无其他原因解释的吸收不良； 6.老年人近期发生的糖尿病且无家族史者； 7.无其他原因可解释的高钙血症，低钾血症、
碱中毒、阵发性潮红； 8.上述一项或几项伴有胆石症者。
六、实验室检查
NSE（ neuron-s中的神经源特异性烯醇化酶对于发现胰 腺内分泌肿瘤具有意义。
单纯的组织学检查不能确定肿瘤是良性或恶性，只有 发现转移灶时才能肯定肿瘤是恶性。
转移瘤所释放的激素与原发病可以相同，也可以不同。
五、诊 断
有下列症状者应考虑胰腺内分泌肿瘤 的可能性
1.空腹低血糖； 2.多发性、复发性、难治性消化溃疡； 3.不能解释的皮疹； 4.分泌性腹泻，可除外感染、Addison病、甲亢、
八、治 疗
胰腺内分泌肿瘤的治疗不同于其他肿瘤 的治疗，有其自身的特殊性
治疗原则
1.该类肿瘤对于人体的危害不一定是肿瘤本身， 而在很大程度上肿瘤分泌的激素。因此对过量 激素分泌所产生的症状和并发症进行治疗具有 特殊意义。
2. 此种肿瘤即使已经转移，仍可生存数月或数 年，因此，转移性癌不是手术的禁忌。切除原 发瘤可抑制转移瘤的生长，同时切除肿瘤分泌 的激素所作用的靶器官（例如胃泌素瘤时全胃 切除）对于原发瘤和转移瘤也可有抑制作用。
胰腺内分泌肿瘤
南通医学院附属医院消化内科 华国平
一、胰腺的内分泌 细胞
胰腺的内、外分泌功能。 胰腺的内分泌部分称为胰岛，胰岛为一
些大小不等，形态不定并富于血管的内 分泌 细胞群，胰岛细胞群不均匀地分布 在胰腺的外分泌部分中。 成人胰岛细胞数量约为10～2 00万个，以 胰尾部分最多，体部次之，头部最少。