他汀类药物的抗心律失常作用

·综述与讲座·

他汀类药物的抗心律失常作用

吴立群　朱巍

作者单位:200025上海瑞金医院

[中图分类号]R541.7 [文献标识码]A [文章编号]100129057(2006)0120016203

[关键词]　他汀类药物;　抗心律失常

他汀类药物通过减少心肌缺血、改善心室重构、抗炎、抗氧化等直接或间接机制减少心律失常的发生,降

低心脏猝死的危险。本文就他汀类药物的抗心律失常作用及其机制作一综述。

羟甲基戊二酸单酰辅酶A (H MG 2CoA )还原酶抑制剂又称他汀类药物,其阻滞胆固醇的合成,治疗高胆固醇血症已被临床广泛应用,近年来随着4S 、CARE 、L I P I D 、WOSCOPS 等一系列大规模随机临床试验的揭晓,他汀类药物的非降脂作用逐渐被认识,其中抗心律失常作用更是其中的热点之一。

抗房性心律失常(房颤)的作用及其可能机制一、抗房性心律失常(房颤)的实验及临床依据:

Kumagai 等[1]

将20只狗随机分为阿托伐他汀组和对照组,建立无菌性心包炎致心律失常模型,阿托伐他汀组术前一周开始服用阿托伐他汀(每天2mg/kg )至研究结束,对照组未予他汀类药物干预,术前及术后2天分别测两组血C 反应蛋白(CRP )水平、房颤持续时间、心房有效不应期(AERP )及房内传导时间,结果发现术前两组各项参数无显著差别,术后2天阿托伐他汀组较对照组CRP 水平显著降低[(7.6±0.5)g/L 对(11.7±1.3)g/L,P <0.0001)],房颤持续时间显著缩短[(177±57)s 对(534±189)s,P <0.0001],AERP 延长[(138±6)m s 对(130±6)m s,P <0.01],房内传导时间缩短[(46±30)m s 对(51±5)m s,P <0.01]。提示阿托伐他汀可能通过抑制炎症预防房颤的发生。

Marin 等[2]

对234例CABG 患者(173例男性,平均年龄65岁±9岁)术后房颤的发生情况进行了监测,同时检测了亚组66例患者的血浆基质金属蛋白酶21(MMP 21)及其组织抑制因子(TI M P 21)、N 端p r o 2BNP 的基线值和术后24小时水平。234例患者术后66例(28.2%)出现房颤,经多因素分析后提示房颤发生率增加与既往有房颤发作史相关(OR 11.92,95%C I2.37～59.98,P =0.026),与此相反心律失常减少

与使用他汀类药物相关(OR 0.52,95%C I 0.28～0.96,P =0.038),术后未发生房颤的患者TI M P 21/MMP 21比率较高(P =0.043),他汀类药物的使用与TI M P 21及TI M P 21/MMP 21水平相当(P =0.027和0.036),与N 端p r o 2BNP 无明显关系,提示他汀类药物可能通过降低一些炎性指标预防CABG 术后房颤的发生。

Young 2Xu 等[3]

随访449例稳定型冠心病的患者,平均随访5年,52例(12%)患者随访期发生了房颤,449例患者中59%的患者随访期间服用他汀类治疗,其房颤发生风险较未使用组显著降低(COR 0.48,95%C I0.28～0.83)。经调整年龄、高血压、左室收缩功能、心衰、急性缺血事件、基线胆固醇水平、胆固醇水平变化等影响因素后,此种显著性仍然存在(AOR 0.37,95%C I0.18～0.76),提示慢性稳定型冠心病患者服用他汀类能预防房颤的发生。

Siu 等[4]

研究了他汀类药物治疗对孤立性房颤复发的影响。62例孤立性房颤持续时间≥3个月的患者,经体外成功复律后平均随访44个月,85%的患者房颤复发,而使用他汀类治疗组较对照组房颤复发率明显降低(40%对84%,P =0.007)。经多因素cox 回归分析显示他汀治疗组能明显降低房颤复律后的复发危险(RR 0.31,95%C I0.103～0.905,P =0.032)。

二、抗房性心律失常(房颤)的可能机制

目前房颤的发生机制研究仍未十分清楚,但普遍认为房颤发生后心房的电重构及解剖重构参与了房颤的自我激动(房颤引发房颤)。心房的扩大是房颤持续的重要基础,心房增大颤动波长缩短有利于多环折返。急性的心房牵张可导致细胞线粒体肿胀,胞浆内钙超载,心房不应期缩短;长期慢性心房扩大,细胞间质纤维化,细胞肥大,心房肌纤维电生理改变,复极离散度增加,电活动紊乱使得房颤得以维持。而以上病理变化与炎症反应有着密切的关系,他汀类药物可以抑制细胞致炎,减低急性期蛋白I L 26及CRP,抑制补体系统,抗氧化,增加内皮细胞NO 释放,减少中性粒细胞与内皮细胞相互作用等抗炎机制抑制心肌细胞的

变性和纤维化,从而抑制房颤引发的心房重构。商丽华等[5]将17条犬分为对照组,起搏组及干预组,对照组不予任何处理干预,起搏组采用快速心房起搏建立房颤模型,干预组在建立房颤模型同时服用普伐他汀4周,4周后心超显示起搏组与术前相比左房前后径均有显著增加,干预组与术前相比无显著性改变。取3组左心耳、心房肌进行染色后观察,对照组肌纤维排列整齐,胞浆染色均匀,间质无炎性细胞浸润;起搏组包膜不清,胞浆淡染,部分细胞可见空泡变性及片状黏液变性,间质可见炎性细胞浸润,可见间质及心肌细胞纤维化。干预组部分细胞包膜不清,胞浆淡染,无炎细胞浸润,无间质及心肌纤维化,提示普伐他汀可有效抑制快速起搏的心房重构。先前提到的Kumagai等[1]的研究中阿托伐他汀组CRP水平明显降低,房颤发生率下降,亦证实了他汀类可能通过抗炎减少房颤发生。

另有研究表明他汀类药物可以通过抑制超氧化物的产生和增加一氧化氮生物活性达到抗氧化的作用。慢性房颤时氧化修饰可通过调节心脏肌原纤维的羟基活化和过氧化亚硝基盐,形成亚硝基酪氨酸和蛋白羰基化,从而影响心房电生理的改变。辛伐他汀能有效增加过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性,其可能拮抗房性心动过速时产生心房重构的氧化旁路作用,阻滞L型Ca2+通道α亚基表达的下调[6]。

抗室性心律失常(室速/室颤)的作用及其可能机制

一、抗室性心律失常(室速/室颤)的实验及临床依据:Chen等[7]将S D大鼠随机分为对照组、普伐他汀组(每天0.02、0.2、2mg/kg)和氟伐他汀组(每天0.2、2、4mg/kg),治疗22天后建立大鼠缺血再灌注模型。结果显示服用普伐他汀组(每天0.02、0.2、2mg/kg)剂量依赖性地减少缺血及再灌注诱导的心律失常,普伐他汀(每天2mg/kg)组与对照组的再灌注诱导的致命性室颤的发生率分别为9%对70%(P<0.05),普伐他汀(每天0.2mg/kg)组与对照组再灌注的致命性室颤的发生率分别为20%对90%(P<0.05)。氟伐他汀对心律失常无影响。各组间的血压、心率、QT间期和血胆固醇比较差异均无显著性。该研究提示普伐他汀可预防因缺血再灌注诱导的室颤发生。

Fonar ow等[8]研究了早期使用他汀类药物对急性心梗患者住院期间死亡率的影响。300823例收入美国国家心梗注册4的急性心梗患者,比较入院后继续使用他汀类(n=17118)、住院24小时内初始他汀类治疗(n=21978)、住院前后均未使用他汀类(n=126 128)和住院后未继续使用他汀类四组患者住院期间的事件发生情况。结果显示,住院24小时内初始或继续使用他汀的患者较住院前后均未使用他汀的患者死亡危险降低(4.0%、5.3%、15.4%),而住院后停用他汀治疗组死亡率稍有增加(16.5%)。早期他汀的使用可以降低心源性休克、心律失常、心脏猝死、心脏破裂的发生率,其中四组室速/室颤发生率分别为3.7%、4.5%、5.6%、7.7%,与入院前后均未使用他汀的患者相比较,入院后早期使用他汀的患者室速/室颤发生率明显降低(P<0.001)。

Chiu等[9]研究了他汀类对冠心病I CD植入术后室性心律失常的影响。281例冠心病植入I CD的患者,其中154例(55%)接受他汀类治疗,127例(45%)未使用他汀类治疗,他汀组随访期10.4个月,对照组9.9个月,随访期观察这些患者需要启动I CD治疗的室性心律失常的发生情况,结果显示他汀组随访期内有30%(46例)患者因室性心律失常需要启动I CD治疗,明显低于对照组50%(63例),P=0.007,经年龄、左室射血分数、性别及β2受体阻滞使用情况调整后显示他汀治疗组的cox比例风险比为0.60(95%C I0.41～0.89,P=0.01)。他汀类药物可以明显降低需要I CD治疗的室性心律失常的发生危险。

AV I D研究I CD亚组分析[10]揭示了降脂治疗能减少严重室性心律失常的发生。AV I D研究中362例冠心病患者安装I CD,其中83例接受降脂治疗(大部分患者使用他汀),279例未使用降脂治疗,结果显示降脂治疗组室速/室颤复发危险降低40%(95%C I0.152

0.58,P=0.003)。

二、抗室性心律失常(室速/室颤)的可能机制:缺血性心脏病患者的心律失常发生率明显升高,其机制可能为急性缺血时缺血区与非缺血区的电位差可产生损伤电流;另外,心梗后瘢痕组织与健康心肌连接处心电生理不均一,心肌的传导速度和不应期不一致,也易于发生室性心律失常。他汀类药物可以通过抑制内源性一氧化氮的降解,增加一氧化氮的生物活性,改善内皮功能,使血管松弛,促进新生血管生成生长,抑制平滑肌细胞,稳定斑块和抗血栓形成等机制[11],缓解缺血发作,缩小心梗面积,减少由此诱发的室性心律失常。先前提到的Fonar ow[8]、Chiu[9]等人的研究均提示缺血性心脏病患者使用他汀类药物治疗可有效减少室性心律失常的发生,其机制可能与他汀类药物改善缺血有关。

Hayashidani等[12]实验研究表明,氟伐他汀能有效减少心衰小鼠模型的左室扩张,降低左室舒张末压,改善心肌细胞肥大和非心肌梗死区心肌的间质纤维化,增加射血分数。Fang等[13]报道了60例高血压患者分为3组,A组20例患者伴高脂血症接受降压药及普伐