颈动脉粥样硬化斑块药物治疗新进展_莫汉维

2 药物治疗
2. 1 西药治疗 2. 1. 1 他汀类药物 他 汀 类 降 脂 药 通 过 抑 制 肝 脏 内 HMGCoA 还原酶而抑制胆固醇的合成。目前国际上常用的五种他 汀类药物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐 他汀。有研究显示； 洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀是从真菌 代谢物中分离或经结构改造得到，称为第一代； 氟伐他汀、阿托 伐他汀和瑞 舒 伐 他 汀 是 合 成 的 他 汀 类 药 物，称 为 第 二 代。 其 中，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，是临床常用的两种长效他汀类 降脂药，可在一天内任何时间服用，并不受进餐影响。有研究 表明，6 个月的常规剂量他汀治疗（ 瑞舒伐他汀 10 mg / d，阿托 伐他汀 20 mg / d） ，能明显逆转轻度动脉粥样硬化斑块进展，且 瑞舒伐他汀组粥样硬化斑块体积的变化率明显高于阿托伐他 汀组。安全性方面： ①肝损害： 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他 汀、氟伐他汀属于亲脂类他汀，发生肝损害与剂量明显相关，瑞 舒伐他汀和普伐他汀，属于亲水性他汀，几乎不在肝脏内代谢， 肝损害的发生率相较于其他他汀有所降低，且与剂量的关系不 明显。②肌肉毒性： 他汀类的肌毒性是该类药物的最严重的不 良反应，肌 痛 的 发 生 率 大 约 为 5% ，肌 病 的 发 生 率 大 约 为 0. 1% ，横纹肌溶解发生率为 0. 01% ； 回顾分析结果显示，瑞舒 伐他汀的肌毒性大于阿托伐他汀。李强等［8］针对 136 例急性 脑梗死伴颈内动脉狭窄患者的随机研究，分别给予低剂量（ 10 mg / d） 或高剂量（ 40 mg / d） 阿托伐他汀治疗 4 周，结果发现，高 剂量组血清 hs-CRP、白介素-17 及基质金属蛋白酶-8 均低于低
血栓与止血学 2017 年第 23 卷第 4 期
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颈动脉粥样硬化斑块药物治疗新进展△
New Progress in drug Treatment of Carotid Atherosclerotic Plaque
莫汉维（ MO Han-wei） （ 广西贵港市中西医结合骨科医院神经内科病区，贵港，537100； （ Department of orthopedics hospital department of internal medicine，Guangxi Guigang City，Guigang
combine traditional Chinese and Western medicine，Guigang，537100，China）
［中图分类号］ R543. 5
［文献标志码］ A
［文章编号］1009-6213（ 2017） 04-0715-03
颈动脉粥样硬化斑块形成是缺血性脑血管疾病的危险因 素之一，大量研究表明，脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块患病 率为 84. 28%［1］； 早在 2001 年，Jander 等研究发现，约 30% 的缺 血性脑卒中患者，由颈部动脉病变引起，且与狭窄处的粥样斑 块稳定性相关［2］。同时，Goldstein 等［3］研究发现，颈动脉狭窄 程度每升高 10% ，缺血性卒中的危险性则上升 26% 。因此，有 效的、规范化治疗颈动脉粥样硬化斑块，无疑是对缺血性脑血 管病的二级预防起到事倍功半的作用。
1 对颈动脉粥样硬化斑块的认识
颈动脉粥样硬化斑块是脑血管系统疾病中最常见的疾病， 其基本病变是颈动脉内膜脂质沉积，内膜出现灶状纤维化，粥 样斑 块 形 成，致 管 壁 变 硬、管 腔 狭 窄，并 引 起 相 应 继 发 性 病 变［4］。正常人颈动脉内膜厚度为 0. 1-0. 5 mm，超声检测内弹 性层显示为一条均匀的等回声亮带，中膜为平滑肌层，显示为 低回声暗带，外膜为纤维结缔组织层，显示为回声高于内膜层 的强回声亮带。正常情况下将内膜和中膜合并在一起测量，从 而获得 动 脉 内 膜 中 层 厚 度 （ inteima-media thickness，IMT） ［5］。 颈动脉粥样硬化易发部位为颈动脉分叉处，其次为颈内动脉起 始部和颈总动脉。颈动脉 IMT 增厚国内高血压防治指南中以 IMT≥0. 9 mm 定义为增厚，根据标准，颈动脉粥样硬化的超声 分型： Ⅰ型（ 血管内膜增厚） ： IMT≥1. 0 mm 且≤1. 2 mm； Ⅱ型 （ 管腔内粥样斑块形成） ： 局部隆起增厚，向管腔内突出，IMT ＞ 1. 2 mm，未造成管腔狭窄； Ⅲ型（ 血管轻度狭窄） ： 管腔狭窄程 度≥20% 而 ＜ 50% 。无明显血流动力学改变； Ⅳ型（ 管腔明显 狭窄） ： 50% ≤管腔狭窄≤99% ，明显血流动力学变化，可探及 湍流或涡流； Ⅴ型（ 血管完全闭塞） ： 彩色血流缺失［6］。治疗方 面，无症状者，但颈动脉血管管径狭窄率 ＞ 80% ，对于有症状者 （ 短暂性脑缺血发作或脑卒中发生） ，颈动脉血管管径狭窄率 ＞ 50% ； 颈动脉血管管径狭窄率 ＜ 50% ，但颈动脉有溃疡斑块
△ 广西贵港市科学研究与技术开发计划项目（ 颈动脉支架置入术适应证［7］。颈动脉斑块导致 中风的两个机制： 首先，斑块逐渐增大，颈动脉管径越来越小， 导致脑供血不足，严重时会导致脑中风； 其次，易损斑块脱落， 堵塞脑血管引起脑中风。对于狭窄程度比较轻，并且没有症状 的患者，治疗上首选药物治疗，其目的就是稳定与缩小颈动脉 斑块，进一步避免缺血性脑血管病的发生，现就颈动脉粥样硬 化斑块药物治疗方面的进展进行综述。
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Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2017 Vol 23 No 4
剂量组，且下降幅度大于低剂量组，同时高剂量组患者的颈动 脉斑块厚度较低剂量组改善显著，结果提示，高剂量阿托伐他 汀治疗具有更强大的抗炎作用，更有利于稳定及逆转颈动脉斑 块。张瑞红等［9］的研究中采用三维血管超声对用药后的斑块 面积、体积以及回声变化进行了检测，结果显示口服阿托伐他 汀后的患者斑块面积明显缩小，IMT、h-CRP 明显降低，证实了 阿托伐他汀可以促进斑块稳定，杀灭炎性因子，减少颈动脉内 膜中层厚度。 2. 1. 2 抗血小板类药物该类药物对花生四烯酸在血小板内的 转变呈血栓烷 产 生 抑 制，并 能 促 进 血 小 板 内 的 环 氧 合 酶 乙 酰 化，因此可对血小板在血管狭窄处的聚集吸附产生抑制作用， 其通过不同的途径或针对不同的靶点降低血小板的黏附和聚 集的功能，从而 减 少 血 栓 的 发 生，有 助 于 预 防 动 脉 粥 样 硬 化。 阿司匹林和氯吡格雷是临床上常用的抗血小板药物，它不仅能 抑制环氧化酶的活性，减少血栓素 A2 的合成达到抗血栓的作 用，而且能够降低白细胞介素-6、C 反应蛋白等炎症因子的含 量，减轻炎症反应，从而达到稳定斑块的作用［10-13］。 2. 1. 3 抗氧化剂药物普罗布考通过其强大的抗氧化作用降低 LDL 水平来抑制炎症，其药理机制主要表现在以下 3 个方面： ①丙丁酚最基础和根本的作用是其强大的抗氧化作用，在动脉 粥样硬化形成过程中最关键环节就是氧化； ②动脉粥样硬化形 成过程中许多细胞因子的基因表达都可受到丙丁酚影响； ③丙 丁酚还可增加胆固醇逆转运，降低血浆胆固醇水平，这在一定 程度上也抑制了动脉粥样硬化的形成［14］。董晓柳等人［15］ 研 究表明，普罗布考具有抗脂质过氧化作用，可抑制致炎因子、致 动脉粥样硬化因子的基因表达和自由基介导的炎症，改善内皮 舒张功能，从而抑制泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成，消 退或减小动脉粥样硬化斑块。 2. 1. 4 烟酸烟酸属于 B 族维生素，大剂量 B 族维生素治疗时， 可有明显的降脂作用。烟酸可以升高 HDL-C，减少极低密度脂 蛋白 VLDL 的合成。HDL-C 可以在 HDL-C 受体的介导下将动 脉内皮细胞，包括粥样斑块中的胆固醇转移至肝脏，同时还可 以预防和纠正内皮功能失调、抗炎和抗氧化作用，从而使烟酸 可以发挥抗动脉粥样硬化的作用［16］。有研究表明［17］，烟酸联 合阿托伐他汀治疗，能更有效降低 TG、TC、LDL-C 及升高 HDLC 的水平，在消退颈动脉斑块方面也明显优于单用他汀类药 物。 2. 1. 5 贝特类为笨氧芳酸类药物，此类药物通过激活过氧化 物酶增生体活化受体 α，刺激脂蛋白脂酶（ LPL） 、载脂蛋白 A 基因的表达，以及抑制载脂蛋白 CⅢ基因的表达，增强 LPL 的 脂解活性，有利于去除血液循环中富含 TG 的脂蛋白，降低血浆 TG 和提高 HDL-C 水平，促进胆固醇的逆向转运，并使 LDL 压 型由小而密颗粒向大二疏松颗粒转变。孟祥方等［18］ 对 65 例 颈动脉粥样硬化斑块患者使用非诺贝特治疗的研究表明，非诺 贝特除了通过降脂作用改善颈动脉粥样硬化病变外，还通过一 系列非调脂途径，如改善血管内皮功能，减轻斑块中的炎症反 应，抑制血管平滑肌细胞增殖等，减退或延缓颈动脉硬化斑块。
2. 2 中药治疗 颈动脉粥样硬化斑块形成属于中医学中的“血瘀”“痰浊”
等范畴，多因饮食不节，嗜食肥甘厚味，日久脾胃运化失司，水 湿聚而为痰，痰瘀互结而成，或因情志失调，肝郁气滞，气机不 畅，津液不能得以布散，聚而为痰所致，或因年老体衰，肾精不 足，肾阳不足温煦脾阳，导致痰浊内生，结于血脉，最终导致本 病发生。属本虚标实之证，与脾、肝、肾三脏密切相关，故治宜 祛痰化浊、活血化瘀以治标，以健脾、调肝、补肾以治本［19］。 2. 2. 1 中成药的治疗近年来发现不少单味中药及中药提取物 可从不同角度达到调脂，抗氧化，保护血管内皮细胞和抑制平 滑肌异常增生，抗炎，抗凝、抗血小板聚集，抑制血栓形成等作 用，从而达到抗颈动脉硬化的作用。研究表明［20-22］，丹参酮ⅡA 可提高超氧化物歧化酶的活性，清除氧自由基并抑制脂质过氧 化反应，保护血管内皮细胞； 川芎嗪可抑制大鼠气道平滑肌细 胞增殖； 大黄提取物大黄素、雷公藤提取物雷公藤内酯醇、灯盏 花素均有抑制平滑肌细胞增生，改善血管的重塑功能； 消栓颗 粒的抗氧化、清除 自 由 基 作 用［23］ 有 助 于 缩 小 或 稳 定 颈 动 脉 粥 样硬化斑块，减缓颈动脉粥样硬化的进展。 2. 2. 2 中药汤剂的治疗 中医治病重视辨证论治，使用的方 剂要体现君、臣、佐、使配伍特点，不同药物只有配伍使用，这样 才能达到效用增加，降低不良反应的目的。所以治疗颈动脉硬 化斑块也不例外，许多学者在阐明本病病机的基础上，采用中 药复方治疗本病取得了较好的临床疗效。刘桂伶［24］使用活血 化瘀法，应用补阳还五汤（ 方剂组成： 黄芪，当归，川芎，桃仁，红 花，赤芍，地龙，水蛭，葛根） 治疗颈动脉斑块患者，研究表明补 阳还五汤对颈动脉斑块的溶解有积极的治疗作用和稳定的临 床效果。张莉［25］运用 解 毒 活 血 方 案 大 黄、红 曲 微 粉 的 配 伍 来 研究治疗颈动脉硬化斑块的临床疗效，证明大黄、红曲解毒活 血配伍方案具有抗动脉硬化、调脂、降压、抗炎、减少细胞外基 质降解，稳定斑块的作用。陈文实的研究表明［26］ 益气活血汤 （ 黄芪，党参，当归，川芎，生地，丹参，红花，桃仁，葛根，甘草） 抗 颈动脉动脉硬化疗效显著，能有效消退斑块，从而降低心脑血 管事件的发生率。顾耘等［27］认为颈动脉粥样硬化的病因病机 以肾中精气亏虚为本，痰瘀交阻为标，治疗当补益肾精，兼化痰 祛瘀，以软脉煎（ 药物组成熟地黄、何首乌、黄芪等） 治疗颈动脉 粥样硬化，证实软脉煎可以减少减少颈动脉内中膜厚度，使粥 样斑块面积缩小，改善临床症状。