系统性红斑狼疮靶向治疗进展

第３５卷第１期２０１４年１月武汉大学学报（医学版）Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ　ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＶｏｌ．３５Ｎｏ．１Ｊａｎ，２０１４作者简介：谷联清，女，１９８４－，医学硕士，主要从事系统性红斑狼疮的研究通讯作者：陈文莉，女，１９６９－，教授，主要从事系统性红斑狼疮发病机制的研究系统性红斑狼疮靶向治疗进展谷联清　陈文莉武汉市中心医院肾内科　湖北　武汉　４３００１４摘要　系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）是一种病因及发病机制至今尚不明确的自身免疫性疾病。

其发病人数逐年增加，而传统治疗方法疗效有限。

近年来系统性红斑狼疮靶向治疗的研究提供了更多的方法及策略，如Ｂ细胞靶向治疗、细胞因子靶向治疗、阻断联合刺激信号、Ｔ细胞靶向治疗等。

其中以Ｂ细胞靶向治疗最为成熟，贝利木单抗为最好的例子，针对Ｂ细胞刺激细胞因子（ＢＬｙＳ）进行阻断，目前已通过美国食品和药物管理向批准用于ＳＬＥ的治疗。

本文参考国内外文献综述分析了新的治疗方法———靶向治疗的进展，特别着重于药物的临床试验。

关键词　系统性红斑狼疮；治疗；进展中图分类号　Ｒ５９３．２４１　文献标识码　Ａ　文章编号　１６７１－８８５２（２０１４）０１－０１６０－０５Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｔａｒｇｅｔｅｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｌｕｐｕｓ　ＥｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓＧＵ　Ｌｉａｎｑｉｎｇ，ＣＨＥＮ　ＷｅｎｌｉＤｅｐｔ．ｏｆ　Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕｈａｎ　４３００１４，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔＴｈｅ　ｃａｕｓｅｓ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｌｕｐｕｓ　ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）ａｒｅ　ｓｔｉｌｌ　ｎｏｔ　ｃｌｅａｒ．Ｔｈｅｍｏｒｂｉｄｉｔｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｒａｐｉｄｌｙ，ｂｕｔ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙ．Ｒｅｃｅｎｔ　ｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｎｅｗ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｏｆ　ＳＬＥ，ｓｕｃｈ　ａｓ　Ｂ　ｃｅｌｌ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｄｉｒｅｃｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ，ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｌｏｃｋａｇｅ，ａｎｄ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｔｈｅ　ｂｅｓｔ　ｅｘａｍ－ｐｌｅ　ｉｓ　Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ，ｗｈｉｃｈ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｔｈｅ　Ｂ　ｃｅｌｌ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ＢＬｙＳ　ａｎｄ　ｈａｓ　ｎｏｗ　ｒｅｃｅｉｖｅｄ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ａｐｐｒｏｖａｌ　ｆｏｒ　ｉｔｓ　ｕｓｅ　ｉｎ　ＳＬＥ．Ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒＳＬＥ，ｗｉｔｈ　ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ　ｆｏｃｕｓ　ｏｎ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ．Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｌｕｐｕｓ　Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ 系统性红斑狼疮（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｌｕｐｕｓ　ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏ－ｓｕｓ，ＳＬＥ）是一种由基因、环境等多种因素参与的异质性自身免疫性疾病。

有关ＳＬＥ发病机制的研究一直是各学科的热点。

越来越多的研究认识到Ｂ细胞亚群功能的改变及失衡与ＳＬＥ的发病密切相关［１］。

由此针对Ｂ细胞靶向治疗的探索，如Ｂ细胞清除治疗、阻断联合刺激信号、抗Ｂ细胞刺激因子等［２，３］，对于发展新的治疗方法潜力巨大。

２０１１年３月美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）已批准第一个用于治疗ＳＬＥ的靶向药物———Ｂｅｎｌｙｓｔａ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ，贝利木单抗），作用于Ｂ淋巴细胞刺激因子（Ｂ　ｌｙｍｐｈｏ－ｃｙｔｅ　ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ，ＢＬｙＳ）蛋白的阻断剂。

本文将讨论目前临床应用或研究中靶向治疗ＳＬＥ的新方法，以Ｂ细胞靶向治疗为主。

１　Ｂ细胞靶向治疗ＳＬＥ是以产生自身抗体为特点，回顾性研究提示大多数病例中自身抗体的产生先于临床症状的发生［４］。

在易感基因和环境诱发因素相互作用下，Ｔ、Ｂ细胞高度活化及多个调控通路失常使得致病自身　第１期谷联清，等．系统性红斑狼疮靶向治疗进展抗体和免疫复合物产生。

其中，Ｂ细胞在ＳＬＥ中起着核心作用，它是产生抗体的浆细胞的前身，还有抗原递呈作用、调节其它免疫活性细胞的功能。

以下是一些针对这些异常活化Ｂ细胞的治疗方案。

１．１　Ｂ细胞清除治疗（Ｂ－ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ）　目前Ｂ细胞清除治疗有两种机制［３，５］：①直接阻断：针对Ｂ细胞表面标志物ＣＤ１９，ＣＤ２０（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ／利妥昔单抗、Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ／欧克利单抗）和ＣＤ２２（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ／依帕珠单抗）的单克隆抗体。

其中抗ＣＤ２０是最广泛、全面的阻断。

②间接阻断：抑制Ｂ细胞生存因子（ＢＬｙＳ）（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ／贝利木单抗）和增殖诱导配体（ＡＰＲＩＬ）（Ａｔａｃｉｃｅｐｔ）。

其中贝利木单抗更具特异性，而Ａｔａｃｉｃｅｐｔ对Ｂ细胞及浆细胞的作用更广，由此带来感染的风险也更大。

利妥昔单抗于１９９７年被用于治疗非霍奇金淋巴瘤，还可用于治疗其它类型的淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病。

２００６年，ＦＤＡ批准其用于治疗类风湿性关节炎，２０１１年批准其用于治疗抗ＡＮＣＡ相关性血管炎［５］。

利妥昔单抗还被用于治疗许多其它自身免疫性疾病，如特发性或免疫介导的血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化及干燥综合征等。

作为临床中已存在并使用的药物，利妥昔单抗治疗ＳＬＥ的研究和报道是时间最长、数量最多的。

２００２年Ｌｅａｎｄｒｏ等首次报道了利妥昔单抗治疗ＳＬＥ的结果［６］，研究显示：６例对常规治疗无效的女性患者接受利妥昔单抗和环磷酰胺静脉注射，同时口服足量激素，１例患者随访３月后不再有效，５例患者６个月时经英国狼疮协作组评分（ＢＩＬＡＧ）有明显改善，平均分从１４分降到６分，疲乏、关节炎／关节痛、浆膜炎和皮肤血管炎等显著改善。

治疗持续时间平均为４．４个月，无明显不良反应。

两项随机对照实验（ＲＣＴｓ）评价了利妥昔单抗对ＳＬＥ的治疗作用［３］。

ＥＸＰＬＯＲＥＲ试验评价了利妥昔单抗在重症ＳＬＥ中的疗效及安全性，包括有２５７例中－重度患者，除外了狼疮性肾炎，随机分入利妥昔单抗组（１６９例）和安慰剂组（８８例），该项研究并没有显示出两组间的区别［７］。

ＬＵＮＡＲ试验是评价利妥昔单抗在Ⅲ／Ⅳ型狼疮性肾炎中的作用，包括１４４例增殖性狼疮性肾炎患者，预结果显示未达到第一及第二终点［８］。

ＥＸＰＬＯＲＥＲ和ＬＵＮＡＲ试验的阴性结果经分析认为与试验设计的缺陷有关［９］。

一项系统评价综合分析了利妥昔单抗治疗ＳＬＥ疗效及安全性［１０］，１８８例患者中，其中有１０３例有狼疮性肾炎，１７１例（９１％）显示出一个系统以上的显著改善；４４例（２３％）患者出现副作用，最常见的为感染（１９％）。

大多数患者对利妥昔单抗耐受良好，不良反应类似于其它免疫抑制剂，如增加感染风险。

２００６年底ＦＤＡ发出警告，２名患者使用利妥昔单抗治疗时死于进展性多发性脑白质病，是一种非常罕见的致死性病毒性脑炎［２，５］，该病也见于ＳＬＥ使用其它免疫抑制剂治疗中，尚不能确定两者相关。

另外，部分患者治疗后产生抗利妥昔单抗的抗体，影响治疗效果。

尽管尚无ＲＣＴ证实利妥昔单抗在ＳＬＥ中的治疗价值，但大多数的个案报道及病例分析提示对于重症狼疮、常规治疗反应差的患者，利妥昔单抗治疗部分有效，而尚需继续努力完善循证医学证据以评价疗效，制定个性化的治疗方案、观察用药安全性。

依帕珠单抗（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）是抗ＣＤ２２人源性单抗。

ＣＤ２２是Ｂ细胞表面的抑制性受体。

对５５例患者２４周的观察提示依帕珠单抗治疗组较安慰剂对照组需要更小剂量的糖皮质激素［３］。

而一项Ⅱ期临床ＲＣＴ试验，ＥＭＢＬＥＭ为期１２周的预实验结果提示与对照组２２％的有效率相比，依帕珠单抗显示了３５％－３８％的有效率［１１］。

１．２　抗Ｂ细胞刺激因子　Ｂ淋巴细胞刺激因子（ＢＬｙＳ）是ＴＮＦ家族中Ｂ细胞激活因子（Ｂ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉ－ｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，ＢＡＦＦ）。

ＢＬｙｓ与ＢＡＦＦ受体结合后诱导Ｂ细胞成熟、生存、激活，导致自身抗体产生。

贝利木单抗（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）是针对ＢＬｙＳ的人源性抗体。

而ＢＬｙＳ除了与ＢＡＦＦ受体（ＢＡＦＦＲ）结合外，尚与另一受体钙调亲环素配体相互作用分子（ＴＡＣＩ）结合介导Ｂ细胞增殖与转型，而ＡＰＲＩＬ（一种与ＢＬｙＳ类似的细胞因子）也可与ＴＡＣＩ结合，Ａｔａｃｉｃｅｐｔ可阻断ＴＡＣＩ途径。

贝利木单抗的上市批准是基于两项大型ＲＣＴ的结果：ＢＬＩＳＳ　５２和ＢＬＩＳＳ　７６。

ＢＬＩＳＳ　５２研究，是一项多国家多中心Ⅲ期临床试验，包括８６５名中－重度患者［１２］。

按照ＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩ评分下降４分以上认为有效，５２周结果显示安慰剂组（共２８７例）４４％有效，贝利木单抗１ｍｇ／ｋｇ组（共２８８例）５１％、１０ｍｇ／ｋｇ组（共２９０例）５８％（Ｐ分别为０．０１３、０．０００　６）；按照ＰＧＡ量表改善评价，结果显示安慰剂组４９％有效，贝利木单抗１ｍｇ／ｋｇ组５９％，１０ｍｇ／ｋｇ组６４％有效（两者Ｐ＜０．０５）。

基于ＳＦＩ评分判定疾病活动，结果显示安慰剂组为８０％，贝利木单抗１ｍｇ／ｋｇ组７０％，１０ｍｇ／ｋｇ组７１％（Ｐ分别为０．００２　６、０．００３　６）；首次活动的平均时间，安慰剂组为８４ｄ，贝利木单抗１ｍｇ／ｋｇ组、１０ｍｇ／ｋｇ组分别１６１武汉大学学报（医学版）第３５卷为１２６，１１９ｄ，轻－中度的活动较安慰剂组下降了２４％－２５％，而重度活动安慰剂组为２３％，而两组分别为１８％和１４％（Ｐ分别为０．１３４　２、０．００５　５）。

而按照ＢＩＬＡＧ评分活动度治疗组较安慰剂组下降了４２％－５５％（Ｐ均小于０．０５）。

另外，ＳＬＥ生化标志的改善，如血清补体的上升，高球蛋白血症的纠正，抗ｄｓ－ＤＮＡ的滴度下降及转阴，治疗组优于安慰剂组（Ｐ＜０．０２），低Ｃ４血症的纠正，治疗组优于安慰剂组（Ｐ＜０．０３），而低Ｃ３血症的纠正仅在贝利木单抗１０ｍｇ／ｋｇ组明显优于安慰剂组。

该研究还提示治疗组可减少激素的使用量，减少疾病复发所致激素加量，具有统计学意义。

ＢＬＩＳＳ　７６研究是一项多国家多中心，为时７６周的研究，包括８１９名患者，与ＢＬＩＳＳ　５２设计相似［１３］。

按照ＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩ评分下降４分以上认为有效，５２周时贝利木单抗１ｍｇ／ｋｇ组有效率（４２．８％）较安慰剂组（３５．３％）增加，但不具统计学意义，贝利木单抗１０ｍｇ／ｋｇ组（４６．５％）较安慰剂组增加（Ｐ＝０．００６）；７６周时，贝利木单抗１ｍｇ／ｋｇ组有效率（４２．１％）较安慰剂组（３３．８％）增加（Ｐ＜０．０５），而贝利木单抗１０ｍｇ／ｋｇ组（４１．４％）较安慰剂组增加，但不具统计学意义。