蛋白质药品冷冻干燥技术研究进展
蛋白质药品冷冻干燥技术研究进展
蛋白质药品冷冻干燥技术研究进展
陈光明
【期刊名称】《发电技术》
【年(卷),期】2003(024)002
【摘要】冷冻干燥技术是制备固体蛋白质药品的常用方法.本文综述了蛋白质药品冻干保护机理、冻干工艺、冻干机的研究进展,并提出了优化药品冷冻干燥过程,提高药品的稳定性和经济性的研究思路.
【总页数】7页(P1-7)
【作者】陈光明
【作者单位】浙江大学,制冷与低温研究所,杭州,310027
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6
【相关文献】
1.蛋白质药品的真空冷冻干燥技术及研究进展 [J], 张敬如;黄复生;王昆
2.蛋白质药品冷冻干燥过程中变性机理的研究进展 [J], 刘占杰;华泽钊
3.加强《药品、食品冷冻干燥技术》课程建设的思考 [J], 周新丽;刘宝林;周国燕;王欣
4.冷冻干燥技术在药品生产中应用的研究 [J], 杨振兴
5.浅谈低温冷冻干燥技术在粉针剂药品生产中的应用 [J], 钟金杜
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蛋白质冻干
蛋白质药品冷冻干燥技术研究进展1.引言由于冻干药品呈多孔状、能长时间稳定贮存、并易重新复水而恢复活性，因此冷冻干燥技术广泛应用于制备固体蛋白质药物、口服速溶药物及药物包埋剂脂质体等药品。
从国家药品监督管理局数据库得知，目前国内已有注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、注射用重组人干扰素α2b、冻干鼠表皮生长因子、外用冻干重组人表皮生长因子、注射用重组链激酶、注射用重组人白介素-2、注射用重组人生长激素、注射用A群链球菌、注射用重组人干扰素α2b、冻干人凝血因子VⅢ、冻干人纤维蛋白原、间苯三酚口服冻干片等冻干药品获准上市。
截止2000年2月，美国FDA已批准的生物技术药共计76个。
冷冻干燥技术最早于1813年由英国人Wollaston发明。
1909年Shsckell试验用该方法对抗毒素、菌种、狂犬病毒及其它生物制品进行冻干保存，取得了较好效果。
在第二次世界大战中，对血液制品的大量需求大大刺激了冷冻干燥技术的发展，从此该技术进入了工业应用阶段。
此后，制冷和真空设备的飞速发展为快速发展冷冻干燥技术提供了强有力的物质条件。
进入上个世纪的八九十年代，科学技术的迅猛发展和人民群众对健康保障的需求为药品冷冻干燥技术的飞速发展提供了强大的动力，在药品冻干损伤和保护机理、药品冻干工艺、药品冷冻干燥机等方面取得了巨大的成绩。
但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在亟待解决的问题。
2.药品冷冻干燥原理及特点药品冷冻干燥是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。
该过程主要可分为：药品准备、预冻、一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等五个步骤。
药品按上述方法冻干后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前的状态。
与其它干燥方法相比，药品冷冻干燥法具有非常突出的优点和特点：a)药液在冻结前分装，剂量准确；b)在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来；c)在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力；d)冻结时被干燥药品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔结构而且颜色基本不变；e)复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态；f)脱水彻底，适合长途运输和长期保存。
蛋白药物冻干工艺研究汇要点
一、冷冻干燥过程研究真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真空度下，使冰升华为水蒸气。
再用真空系统的冷凝器(水汽凝结器)将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术。
该过程主要可分为：制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）和密封保存五个步骤。
1 产品预冻1.1 制品的玻璃化玻璃化的作用。
近年来，人们已经逐渐地认识到，凡是成功的低温保存，细胞内的水均以玻璃态的形式被固化，在胞内不出现晶态的冰。
玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态，其粘度极大，分子的能动性几乎为零，由于这种非晶体结构的扩散系数很低，故在这种结构中分子运动和分子变性反应非常微弱，不利的化学反应能够被抑制，从而提高被保存物质的稳定性。
玻璃化的获得。
在产品预冻时，只要降温速率足够快，且达到足够低的温度，大部分材料都能从液体过冷到玻璃态固体。
“足够快”的意思是在降温过程中迅速通过结晶区而不发生晶化，“足够低”指的是必须把温度降到玻璃化转变温度Tg以下。
对于具有一定初始浓度的细菌制品，其预冻过程一般通过“两步法”来完成。
第一步是以一般速率进行降温，让细胞外的溶液中产生冰，细胞内的水分通过细胞膜渗向胞外，胞内溶液的浓度逐渐提高；第二步是以较高速率进行降温，以实现胞内溶液的玻璃化。
此法又称“部分玻璃化法”。
当初始浓度为A的溶液（A点）从室温开始冷却时，随着温度的下降，溶液过冷到B点后将开始析出冰，结晶潜热的释放又使溶液局部温度升高。
溶液将沿着平衡的熔融线不断析出冰晶，冰晶周围剩余的未冻溶液随温度下降，浓度不断升高，一直下降到熔融线(Ta)与玻璃化转变曲线(Tg)的交点(D点)时，溶液中剩余的水分将不再结晶(称为不可冻水)，此时的溶液达到最大冻结浓缩状，浓度较高，以非晶态的形式包围在冰晶周围，形成镶嵌着冰晶的玻璃体。
1.2降温速率与预冻温度预冻速度决定了制品体积大小、形状和成品最初晶格及其微孔的特性，其速度可控制在每分钟降温1℃左右。
生物药品冷冻干燥的研究
类型川，如表ｌ所示。
表ｌ生物药品冻干常用的冻干保护剂
对于生物药品冻干保护剂的选择，Ｃ垒亚曼ｎ！盟独Ｐｉｋａｌ㈣总结了为：（１）冻干保护剂可全 部或部分玻璃化；（２）冻干保护剂的玻璃化温度Ｔｇ应尽量高。
Ｃｒｏｗｅ ｆ５６】认为：为有效的保护生物药物的活性，仅样品在玻璃化温度以下保存是不够的，
在冻干干燥过程中，干燥层的温度要始终低于其塌陷温度Ｔｃ。对于搁板加热式冻干机， 升华干燥过程中，只要控制样品冻结层的温度低于其共晶温度或玻璃化转变温度，其干燥层 的温度一般不超过其塌陷温度。而对于辐射加热的冻干机，塌陷温度是工艺过程控制中的一 个重要参数。 ３．２冻干过中的压力控制
在冻干过程中，升华的水蒸气从升华界面通过多孔干燥层时的阻力，比由干燥层外表面
３生物药品冻干工艺控制参数与冻千保护剂
３．１共晶点温度Ｔｅ、玻璃化转变温度Ｔｇ和塌陷温度Ｔｃ 共晶点温度Ｔ。、玻璃化转变温度Ｔｇ和塌陷温度Ｔｃ是冻干工艺参数控制中最重要的三个参
数。三参数即相互独立，又具有一定的联系，三参数对冻干工艺控制设计有重要的意义。 （１）共晶点温度Ｔｅ。共晶点温度指在溶液降温过程中，当溶液被冷却到冰点时，开始
生物药品主要包括蛋白类药品、激素、病毒、疫苗、细菌、酵母、抗生素、抑制剂、脂 质体等。在生物药品领域，冷冻干燥技术是一项极为重要的制剂工艺，据文献报道，约有１４％ 的抗生素类药品需要冻干，约有９２％的生物大分子类药品需要冻干，约有５２％其它生物制剂 需要冻干｛３ｌ。生物药品冷冻干燥过程是将含水药品冻结成固态后，在低温、真空状态下，使其 中水分升华或解吸出去，以达到药品能长期保存的一种方法。药品冻干技术涉及到传热传质 学、制冷技术、真空技术、自动控制、生物化学、药剂学等学科。对生物药品的冷冻干燥与 冻干过程中动态参数测量及控制方法的研究对提高医药工业技术水平具有特殊重要的意义。
冻干保护剂及其保护机理的研究进展
冻干保护剂及其保护机理的研究进展生命科学学院动物科学专业2008084533（学号）严忠平（姓名）指导教师郑新添【摘要】进入上个世纪的八九十年代，科学技术的迅猛发展和人民群众对健康保障的需求为药品冷冻干燥技术的飞速发展提供了强大的动力，在药品冻干损伤和保护机理、药品冻干工艺、药品冷冻干燥机等方面取得了巨大的成绩。
但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在亟待解决的问题。
冷冻干燥是目前保持微生物、动物组织、细胞及蛋白质等活性物质生物活性的一个有效的、普遍的方法．制品经完全冻结，并在一定的真空条件下使冰晶升华，从而达到低温脱水的目的，此过程即称为冷冻干燥，简称冻干，是冷冻和干燥的结合，其中冷冻与干燥引起的蛋白质变性的机理各不相同．【关键词】冻干保护剂保护机理药品生物自进入上个世纪的八九十年代，科学技术的迅猛发展和人民群众对健康保障的需求为药品冷冻干燥技术的飞速发展提供了强大的动力，在药品冻干损伤和保护机理、药品冻干工艺、药品冷冻干燥机等方面取得了巨大的成绩。
但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在亟待解决的问题。
冷冻干燥是目前保持微生物、动物组织、细胞及蛋白质等活性物质生物活性的一个有效的、普遍的方法．制品经完全冻结，并在一定的真空条件下使冰晶升华，从而达到低温脱水的目的，此过程即称为冷冻干燥，简称冻干，是冷冻和干燥的结合，其中冷冻与干燥引起的蛋白质变性的机理各不相同．冷冻干燥技术最早于1813年由英国人华莱斯顿(Wollaston)发明．自Heckly和Hammer(1911年)首次对微生物进行干燥保存以来，经过多年来的完善与发展，国内外学者们发现冷冻干燥技术具有与其他干燥方法无可比拟的优点E23，菌种在低温下干燥，各种成分、酶的活性丧失少；可以保持菌种的形态、色泽；复水性好，能很快地吸水还原成干燥前的鲜活状态；脱水彻底，保存期长，储存运输、销售方便．但是，在真空冷冻干燥过程中，冷冻和干燥不可避免地会造成部分微生物细胞的损伤、死亡，及某些蛋白分子的钝化．为了提高冷冻干燥微生物、蛋白质等生物制品的存活率与生物活性，人们进行了大量的研究，其中包括冷干过程中蛋白质的空间结构的变化，以及各种保护剂对这些变化的影响[1]．1 冷冻干燥保护剂冻干是复杂的相变过程,冻干制品在整个过程存在的各种应力,包括低温应力、冻结应力、干燥应力等,常常是直接或间接导致制品中蛋白质变性的因素 ,所以在冻干过程中需使用保护剂。
冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例
冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例导语：随着现代医学科技的不断发展，冷冻干燥技术在药物制剂中的应用也越来越广泛。
冷冻干燥技术以其独特的优势在制药领域中得到广泛应用，并成为药物研发和生产过程中不可或缺的环节。
本文将以几个典型的应用案例为例，说明冷冻干燥技术在药物制剂中的重要性和应用价值。
案例一：疫苗制剂中的冷冻干燥技术疫苗是预防和控制传染病的重要手段，但许多疫苗由于其成分的特殊性，需要在低温环境中储存和运输。
冷冻干燥技术通过将疫苗制剂冻结并在真空条件下脱去水分，使其变成干燥的粉末状，从而延长疫苗的保质期。
同时，冷冻干燥技术还能有效保留疫苗中的活性成分，确保疫苗的疗效。
案例二：蛋白质制药中的冷冻干燥技术蛋白质是重要的生物活性分子，在制药领域中应用广泛。
然而，由于蛋白质的不稳定性，传统的制剂方法很难保持其活性。
冷冻干燥技术通过在低温下将蛋白质冻结，并在真空条件下脱去水分，使其形成稳定的干燥粉末。
这一过程可以保持蛋白质的活性和结构完整性，从而提高蛋白质制剂的稳定性和生物活性。
案例三：生物制剂中的冷冻干燥技术生物制剂是一类通过基因工程技术制备的大分子药物，如单克隆抗体、生物合成的蛋白质等。
由于其特殊的性质，生物制剂往往需要冷藏甚至冷冻保存。
而传统的制剂方法往往会导致生物制剂的活性和稳定性下降。
冷冻干燥技术能够有效地保持生物制剂的活性和结构完整性，同时延长其保质期，为生物制剂的研发和应用提供了有力支持。
结语：以上案例仅仅是冷冻干燥技术在药物制剂中的应用的冰山一角。
随着科学技术的进步和制药工艺的不断优化，冷冻干燥技术在药物制剂领域中的应用前景会更加广阔。
通过冷冻干燥技术，药物制剂的稳定性和可控性得以大幅提高，为研发和生产创新药物提供了重要手段。
相信在不久的将来，冷冻干燥技术将继续在药物制剂中发挥更为重要的作用，为医药领域的进步和发展做出更大的贡献。
食品冷冻干燥技术国内外发展研究现状
食品冷冻干燥技能海内外生长研究现状200x机器设计制造及其自动化x班 xxx指导老师：xx摘要：本文论述了冻干食品的有关知识，回首了海内外食品冷冻干燥设备的生长历史，介绍了海内外食品冷冻干燥设备的研究现状，探讨了海内食品冷冻干燥设备今后的研究偏向。
要害词：冻干食品；研究现状；研究偏向真空冷冻干燥(以下简称冻干)技能是一门跨学科的庞大技能，它需要真空、制冷、流体、生物工程、传热传质和自动控制等方面知识，它是交织学科生长的产物,它的生长推动着交织学科的进步。
同时它照旧一项高新应用技能，在食品、医药、化工等领域都有着遍及的应用，冻干是先将含水物质冻结，并在冻结状态下于真空中使冰结晶升华而将物料干燥的要领，纵然食品在低温低压下干燥[1]。
1冻干食品的特点1.1 冻干食品的观点冻干食品是指用人工制冷要领视食品种类的差别将其冻结到－15℃—－30℃或更低温度后，在低温、低压下进行冷冻于燥，使食品中的冰升华为水蒸气，形成脱水食品而得到的干制品[2]。
1.2 冻干食品的优点[3，4]1.冻干食品由于脱水较彻底，包装适当，不加任何防腐剂，对贮存时的情况温度没有特别的要求，即在常温下可宁静地贮存较长的时间。
因此，其贮存、销售等经常性用度远远低于冷冻食品。
2.食品冻结后水酿成冰形成了一个稳定的固体骨架，当冷冻干燥后冰晶升华，使固体骨架根本维持稳定。
因此，冻干食品的收缩率远远低于其他干制品，能够保持新鲜食品的形态。
3.冻干食品冰晶升华后，溶于水中的无机盐等溶解物就地析出，制止了用一般干燥法时由于食品内部水分向外貌迁移，使之携带的无机盐等身分在外貌析出的问题。
因此冻干食品无外貌硬化问题。
4.由于食品冻结后进行冷冻干燥，食品内细小冰晶在升华后留下大量空穴，呈多孔海绵状，在复水时能迅速渗入并与干物料充实打仗，可使冻干食品在几分钟甚至数十秒钟内完全复水，因而最大限度地保存了新鲜食品的色、香、味。
所以，冻干食品具有优异的复水性能，是高质量的速食方便食品。
真空冷冻干燥技术在生物制药中的应用研究
真空冷冻干燥技术在生物制药中的应用研究摘要：随着社会的不断发展，人们对生物制药越来越重视，加上近几年来生物制药技术的不断发展，其在我国各个医药行业上的应用范围也在不断扩大，对促使我国医药行业发展也起到非常重要的作用。
但是生物制药在长时间裸露在空气中容易会发生变质现象，针对于这一点就需要在进行生物制药的过程中采取合理的真空冷冻干燥技术，减少药物在长时间裸露在空气中出现的变质现象，借以促使我国医药行业得到更好的发展。
关键词：真空冷冻；干燥技术；生物制药随着科学与技术的不断进步，我国医学界也取得了很大的成就。
生物技术也当之无愧的成为当今科学技术中发展最快的领域。
而冷冻干燥加工工艺对于某些生物制品，药物的生产制造起到了关键性的作用。
针对部分生化药物的化学、物理、生物的不稳定性，真空冷冻干燥技术已经被实践证明是一种非常有效的技术手段。
目前真空冷冻干燥工艺生物制药主要应用于生物、生化制品、药物注射剂制品和热不稳定的抗生素类制品的生产。
利用真空冷冻干燥技术完成制药工作不仅能够保证药物的质量，也能提升其稳定性。
随着生化药物与生物制剂的迅速发展，真空冷冻干燥技术将越来越显示其重要性与优越性。
1真空冷冻干燥技术的概述1.1真空冷冻干燥技术真空冷冻干燥技术是一项对食品和药品进行色、保鲜、保质的高新脱水技术。
在二十世纪初，真空冷冻干燥技术就已经出现，但是技术不太成熟不能达到广泛应用的程度。
而如今在市场上可以看到玲琅满目的真空冷冻干燥食品。
真空冷冻干燥简称冻干，是将湿物料或溶液在较低的温度（-10℃～-50℃）下冻结成固态，然后在真空（1.3～13帕）下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水的干燥技术。
该技术在现今应用广泛，主要表现在食品和药品方面，用来长期保存物品。
1.2生物制药技术生物制药是生物技术在医学中的最大应用，生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的药物。
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蛋白质药品冷冻干燥技术研究进展
1 引言
由于冻干药品呈多孔状、能长时间稳定贮存、并易重新复水而恢复活性，因此冷冻干燥技术广泛应用于制备固体蛋白质药物、口服速溶药物及药物包埋剂脂质体等药品。
从国家药品监督管理局数据库得知，国内已有注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、注射用重组人干扰素α2b、冻干鼠表皮生长因子、外用冻干重组人表皮生长因子、注射用重组链激酶、注射用重组人白介素-2、注射用重组人生长激素、注射用A群链球菌、注射用重组人干扰素α2b、冻干人凝血因子VⅢ、冻干人纤维蛋白原、间苯三酚口服冻干片等冻干药品获准上市。
截止2000年2月，美国FDA已批准的生物技术药共计76。
冷冻干燥技术最早于1813年由英国人Wollaston发明。
1909年Shsckell试验用该方法对抗毒素、菌种、狂犬病毒及其它生物制品进行冻干保存，取得了较好效果。
在第二次世界大战中，对血液制品的大量需求大大刺激了冷冻干燥技术的发展，从此该技术进入了工业应用阶段。
此后，制冷和真空设备的飞速发展为快速发展冷冻干燥技术提供了强有力的物质条件。
进入上个世纪的八九十年代，科学技术的迅猛发展和人民群众对健康保障的需求为药品冷冻干燥技术的飞速发展提供了强大的动力，在药品冻干损伤和保护机理、药品冻干工艺、药品冷冻干燥机等方面取得了巨大的成绩。
但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在亟待解决的问题。
2 药品冷冻干燥原理及特点
药品冷冻干燥是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。
该过程主要可：药品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五个步骤。
药品按上述方法冻干后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前的状态。
与其它干燥方法相比，药品冷冻干燥法具有非常突出的优点和特点：
a) 药液在冻结前分装，剂量准确；
b) 在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来；
在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力；
冻结时被干燥药品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔结构而且颜色基本不变；
复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态；
脱水彻底，适合长途运输和长期保存。
虽然药品冷冻干燥具有上述优点，但是干燥速率低、干燥时间长、干燥过程能耗高和干燥设备投资大等仍是该技术的突出缺点。
3 药品冻干损伤和保护机理
药品冷冻干燥是一个多步骤过程，会产生多种应力使药品变性，如低温应力、冻结应力和干燥应力。
其中冻结应力又可分为枝状冰晶的形成，离子浓度的增加，PH值的改变和相分离等情况。
因此，为了保护药品的活性，通常在药品配方中添加活性物质的保护剂。
它需要具备四个特性：玻璃化转变温度高、吸水性差、结晶率低和不含还原基。
常用的保护剂有如下几类物质：
a) 糖类/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等；
聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；
无水溶剂：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；
表面活性剂：Tween 80等；
氨基酸：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；
盐和胺：磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等；
由于冷冻干燥过程存在多种应力损伤，因此保护剂保护药品活性的机理也是不同的，可以分为低温保护和冻干保护。
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