波立维患者教育院内会议
26447253_氯吡格雷注射剂的研究进展
[重点实验室简介]国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室２０２１年２月获国家药监局认定ꎬ重点实验室以中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心为核心ꎬ整合药物化学㊁药剂学㊁药物分析㊁药代动力学等学科优势资源ꎬ联合江苏省食品药品监督检验研究院和江苏省水溶性药用辅料工程技术研究中心共同建设ꎮ学术委员会主任侯惠民院士㊁实验室主任郝海平副校长ꎮ重点实验室拥有实验场地１.２万平方米ꎬ仪器设备原值约２.９亿元ꎮ配套设施完善ꎬ包括ＳＰＦ级药学实验动物中心㊁细胞与分子生物学平台㊁病理与ＰＤＸ药效评价平台㊁分析测试中心等多个公共实验平台ꎮ重点实验室聚焦药用辅料的质量控制与标准提升㊁创新辅料研究㊁药用辅料功能性评价与合理使用㊁药物制剂处方工艺研究㊁药物制剂及辅料分析和评价技术研究㊁靶标的发现/确认与成药性研究等领域ꎮ力争利用３~５年时间ꎬ在上述领域形成多个 国际一流㊁国内领先 的技术平台ꎮ初步建成 以药品制剂为核心ꎬ以药用辅料为抓手ꎬ以体内作用为指标ꎬ以分析评价为支撑 的 全链条㊁贯通式 药物制剂及辅料研究与评价体系ꎮ实验室主任:郝海平ꎬ男ꎬ理学博士ꎬ中国药科大学副校长㊁教授㊁博士生导师ꎮ主要从事药物代谢动力学创新技术ꎬ药物代谢转运分子调控与靶标研究ꎮ美国国家癌症研究所访问学者ꎬ江苏省特聘教授ꎬ首批中组部青年拔尖人才ꎬ江苏省 ３３３高层次人才培养工程 中青年科技领军人才ꎬ教育部新世纪优秀人才支持计划入选者ꎬ第十一届江苏省十大青年科技之星ꎬ国家杰出青年科学基金ꎬ江苏省杰出青年科学基金ꎬ全国百篇优秀博士学位论文奖㊁江苏省青年科技杰出贡献奖㊁江苏省五四青年奖章获得者ꎮ曾担任中国药科大学药学院院长㊁ ２０１１计划 建设办公室主任㊁ 天然药物活性组分与药效 国家重点实验室副主任ꎮ㊀基金项目:国家自然科学基金项目(面上项目㊁重点项目㊁重大项目)(Ｎｏ.８１９７２８９４㊁８１６７３３６４)ꎻ∗同为通信作者㊀作者简介:王雪怡ꎬ女ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:６６４５１７２１２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:孙春萌ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｓｕｎｃｍｐｈａｒｍ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ氯吡格雷注射剂的研究进展王雪怡ꎬ孙平平ꎬ孙春萌∗ꎬ涂家生∗(中国药科大学药学院药剂系ꎬ国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者通常需接受经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)ꎮ手术前一般给予患者氯吡格雷以发挥抗血小板功能ꎬ但由于目前市场中仅存在氯吡格雷片ꎬ而口服起效时间较长ꎬ易于错失临床最佳治疗时机ꎮ因此ꎬ研制氯吡格雷注射剂型具有重要意义ꎬ不仅可以为急性冠脉综合征患者治疗提供一种更灵活㊁有效的用药选择ꎬ还可以提高急诊经皮冠状动脉介入治疗手术的成功率ꎬ降低患者血栓发生率和死亡风险ꎮ本文综述了近年来氯吡格雷注射剂的研发进展ꎬ重点讨论了相关注射剂型的技术特点和应用前景ꎬ为氯吡格雷注射剂的研发提供参考ꎮ关键词:氯吡格雷ꎻ抗血小板ꎻ注射剂ꎻ急性冠脉综合征ꎻ经皮冠状动脉介入治疗中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０１－００３７－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０１.００７ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓＷＡＮＧＸｕｅｙｉꎬＳＵＮＰｉｎｇｐｉｎｇꎬＳＵＮＣｈｕｎｍｅｎｇ∗ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ∗(ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐａｔｉｅｎｔｓｓｕｆｆｅｒｉｎｇａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＣＳ)ｕｓｕａｌｌｙｎｅｅｄｔｏｒｅｃｅｉｖｅｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ(ＰＣＩ).Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙｇｉｖｅｎｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｂｅｆｏｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎｔｏｅｘｅｒｔａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎ.ＨｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｒｅｉｓｏｎｌｙＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＴａｂｌｅｔｓｉｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬａｎｄｔｈｅｏｎｓｅｔｔｉｍｅｉｓｔｏｏｌｏｎｇｓｏｔｈａｔｉｔｉｓｅａｓｙｔｏｍｉｓｓｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔｉｍｅ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｔｉｓｕｒｇｅｎｔｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｎｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ.ＯｎｃｅｍａｒｋｅｔｅｄꎬｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｐｒｏｖｉｄｅａｍｏｒｅｆｌｅｘｉｂｌｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｐｔｉｏｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＣＳꎬｂｕｔａｌｓｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｕｃｃｅｓｓｒａｔｅｏｆｅｍｅｒｇｅｎ￣ｃｙＰＣＩａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈ.ＩｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗꎬｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓꎬｂｒｉｅｆｌｙｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｉｒｔｅｃｈｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎻＡｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔꎻＩｎｊｅｃｔｉｏｎꎻＡＣＳꎻＰＣＩ㊀㊀氯吡格雷(Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎬ化合物１ꎬ见图１)是一种噻吩并吡啶类前体药物ꎬ本身无活性ꎮ口服经肠道吸收后ꎬ８５％的药物被肝脏脂酶快速代谢水解成羧酸衍生物(化合物４ꎬ见图１)ꎬ其余的１５％经过两步细胞色素Ｐ４５０(主要是ＣＹＰ３Ａ４㊁ＣＹＰ２Ｃ１９)两步氧化反应ꎬ生成含有巯基的活性代谢物(化合物３ꎬ见图１)发挥抗血小板作用ꎮ含巯基的活性代谢物可特异性㊁不可逆地和血小板Ｐ２Ｙ１２受体结合ꎬ从而阻断二磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＤＰ)和受体的结合ꎬ阻断ＡＤＰ诱导的血小板聚集ꎬ抑制腺苷酸环化酶ꎬ使环磷酸腺苷(ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬｃＡＭＰ)浓度下降ꎬ发挥抗血小板作用[１－２]ꎮ作为经典的拮抗Ｐ２Ｙ１２受体的抗血小板药ꎬ它和阿司匹林的双联抗血小板治疗已成为防治心脑血管疾病的药物基石ꎬ被广泛用于预防急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者缺血性事件的复发及经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)后支架内血栓的形成ꎮ图１㊀氯吡格雷的代谢途径㊀㊀硫酸氢氯吡格雷片(商品名为Ｐｌａｖｉｘꎬ波立维)是Ｓａｎｏｆｉ和Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ联合开发的第二代Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂类抗血小板药物ꎬ１９９８年６月首次在美国批准上市ꎬ２００１年在中国批准上市ꎬ规格包括每片７５ｍｇ和３００ｍｇꎮ氯吡格雷的常规剂量是每天７５ｍｇꎬ对于ＡＣＳ患者可采用负荷剂量的方法ꎬ即首剂口服３００ｍｇꎬ此后每天７５ｍｇ维持ꎮ单剂量口服氯吡格雷７５ｍｇ后ꎬ氯吡格雷的半衰期为６ｈꎬ活性代谢产物的半衰期约为３０ｍｉｎꎬ患者口服３~７ｄ内可达到稳态血药浓度[５]ꎮ近年来ꎬ中国开展ＰＣＩ的数量逐年上升ꎬ２０１９年已经超过１００万例[６]ꎬ但对ＡＣＳ患者的急诊处置水平和发达国家仍有不小的差距ꎮ在ＰＣＩ手术前给予负荷剂量的氯吡格雷ꎬ可显著减少心血管事件发生率和明显改善患者ＰＣＩ术后的主要心血管预后ꎬ改善手术后缺血ꎮ而目前临床上可以使用的氯吡格雷剂型仅有片剂ꎬ其口服后起效速度慢ꎬ对急需手术治疗的ＡＣＳ患者常面临错失最佳治疗时机的风险ꎻ此外ꎬ患者需要口服较大剂量氯吡格雷才能达到血液中有效药物水平ꎬ在提高抗血小板速度的同时可能带来出血等风险[１０－１１]ꎮ而解决以上问题的关键在于如何建立快速预防支架内血栓形成和剂量过高造成出血风险之间的平衡[７ꎬ１２]ꎮ与口服剂型相比ꎬ直接静脉注射抗血小板药物不仅可以实现临床治疗时的快速起效ꎬ还可以有效缩短停药后的药物作用时间ꎬ能够在兼顾有效性和安全性的前提下为医生提供更多的临床用药选择ꎮ２０１５年３月和６月ꎬＥＭＡ和ＦＤＡ分别批准了一种Ｐ２Ｙ１２受体可逆性抑制剂抗血小板注射剂坎格瑞洛(Ｃａｎｇｒｅｌｏｒ)上市ꎮ坎格瑞洛是首个静脉使用的抗血小板药物ꎬ其具有起效迅速㊁失效快㊁作用可逆等特点ꎬ具有一定的临床优势ꎮ然而ꎬ由于可能引发临床出血并发症ꎬ坎格瑞洛仅被限制作为二线药物用于之前未接受口服Ｐ２Ｙ１２抑制剂患者的ＰＣＩ手术和口服治疗不便的患者[１５]ꎬ其治疗ＡＣＳ的效果还需要更多的临床研究支持ꎮ而氯吡格雷作为目前应用最广泛的Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂ꎬ其注射剂的开发和应用极具临床意义ꎮ近年来ꎬ包括氯吡格雷口服制剂的原研公司Ｓａｎｏｆｉ在内ꎬ有多家公司对氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发(见表１)ꎮ本文将综述国内外氯吡格雷注射剂的研究情况ꎬ介绍其产品特点㊁制剂技术以及临床应用等ꎬ并对此类制剂的药学研究内容进行分析ꎮ表１ 氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发序号项目名称活性成分剂型时间公司阶段１/ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＬｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄｐｏｗｄｅｒ１９９６ＳａｎｏｆｉＦａｉｌ２ＭＤＣＯ－１５７ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ２０１１ＣｙＤｅｘＰｈａｓｅＩ３ＡＳＤ－００２ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＮａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ２０１６ＡｓｃｅｎｄｉａＰｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ４ＪＩＮ－２０１３ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＮａｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ２０１３Ｉｎｔａｓ＆ＪｉａＰｈａｓｅＩ１ 氯吡格雷注射剂型的研制氯吡格雷游离碱及其硫酸氢盐的溶解性具有高度的ｐＨ依赖性ꎬ其在生理条件(ｐＨ７.４)下的溶解度仅为０.００２ｍｇ ｍＬ－１ꎬ随着ｐＨ降低溶解度不断提升ꎬ当ｐＨ为１时溶解度可达７ｍｇ ｍＬ－１[１６]ꎬ但该ｐＨ已不适合于直接注射ꎻ此外ꎬ氯吡格雷为前药ꎬ给药后需在体内被代谢成化合物３(见图１)才具有抗血小板活性ꎮ因此ꎬ氯吡格雷注射剂型的开发重点和难点均聚焦于解决以上两个问题ꎮ１.１㊀氯吡格雷冻干粉针㊀氯吡格雷及其片剂的原研公司法国Ｓａｎｏｆｉ曾投入研发注射用氯吡格雷粉针剂ꎬ以弥补口服氯吡格雷片在临床急救上的不足ꎮ氯吡格雷及其硫酸氢盐单独冻干时ꎬ容易形成不溶性的聚集物ꎬ黏于玻璃壁上ꎮ根据Ｓａｎｏｆｉ公司的专利ꎬ在制剂中加入泊洛沙姆１８８可阻止氯吡格雷及其硫酸氢盐的聚集[１７]ꎮ将氯吡格雷及其硫酸氢盐和泊洛沙姆１８８的水溶液冻干后ꎬ用特定溶剂(由聚乙二醇硬脂酸酯ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５和磷酸缓冲盐调配而成ꎬｐＨ调至４.０以上)复溶后再注射ꎮ专利中还显示ꎬ在冻干粉中采用甘露醇和丙氨酸可提高药物稳定性[１８]ꎮ但最终ꎬＳａｎｏｆｉ研发团队并没有继续该项目的开发ꎬ原因未知ꎮ１.２㊀氯吡格雷β－环糊精包合物注射剂(ＭＤＣＯ－１５７)㊀ＭＤＣＯ－１５７由ＬｉｇａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司的子公司ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发ꎮ早期该项目由ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司开发用于治疗心血管疾病ꎮ２０１１年ꎬＬｉｇａｎｄ从ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司获得开发许可ꎬ并更名为ＭＤＣＯ－１５７[１９]ꎮ同年Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ公司从Ｌｉｇａｎｄ公司获得许可开发用于抗动脉粥样硬化血栓形成ꎬ在美国开始抗血栓治疗的Ｉ期临床试验ꎮＭＤＣＯ－１５７采用了ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ研发的Ｃａｐｔｉｓｏｌ磺基烷基醚环糊精(ＳＡＥ－ＣＤ)与氯吡格雷游离碱形成包合复合物ꎮ药物与ＳＡＥ－ＣＤ的可逆㊁非共价复合可提高其在水溶液中的溶解度和稳定性ꎮ利用ＳＡＥ－ＣＤ可以有效改善氯吡格雷溶解性差的问题ꎬ将氯吡格雷增溶至２０ｍｇ ｍＬ－１ꎬ并且减少溶液中氯吡格雷的化学降解和手性转变[２０]ꎮＭＤＣＯ－１５７的开发旨在其可以与口服氯吡格雷产生相当的抗血小板作用ꎬ从而可以从口服过渡到静脉给药来改善高危ＰＣＩ患者的临床治疗ꎮ然而ꎬ一项２０１２年开展的临床试验(３３位受试者ꎬ氯吡格雷口服制剂作为对照ꎬ随机开放标签交叉试验)结果显示ꎬ虽然健康志愿者的安全性和耐受性良好ꎬ但由于活性代谢物(见图１中化合物３)产生阈值不足ꎬ当静脉给药剂量增加到３００ｍｇ时ꎬ也不能达到足够的血小板抑制作用ꎮＭＤＣＯ－１５７在静脉注射７５㊁１５０和３００ｍｇ剂量组中表现出剂量相关的药效学效应ꎬ但与口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量相比ꎬ静脉注射ＭＤＣＯ－１５７显示短暂而轻微的药效学效应ꎬ巯基活性代谢物的Ｃｍａｘ和ＡＵＣ低于口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量ꎮ而且注射剂的不良反应非常大ꎬ包括输液疼痛㊁头痛㊁头晕㊁血管穿刺部位血肿等[１９]ꎮ１.３㊀氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)㊀ＡＳＤ－００２是Ａｓ￣ｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发的一种氯吡格雷纳米乳注射剂型ꎮ２０１６年１１月ꎬＡｓｃｅｎｄｉａ公司和ＦＤＡ就氯吡格雷纳米乳注射剂的临床申报工作举行了Ｐｒｅ－ＩＮＤ会议ꎮ２０２０年８月ꎬ乐明药业(苏州)宣布与ＡｓｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ签订合作协议ꎬ获得氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)的开发许可ꎮＡＳＤ－００２作为Ａａｓｃｅｎｄｉａ公司的主要管线产品是利用其ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ纳米乳技术平台开发的ꎬ实现了经典抗血栓药物氯吡格雷的可注射形式ꎮ利用Ａｓｃｅｎｄｉａ的ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ技术可生产稳定的纳米乳ꎬ而无需使用有机溶剂ꎮＥｍｕｌＳｏｌＴＭ采用了传统的高压均质工艺ꎬ通过选择特定的长链甘油三酯和离子型表面活性剂最大限度地减少了助表面活性剂的使用ꎮ纳米乳平均液滴大小约为２００ｎｍꎬ使用大豆油和表面活性剂卵磷脂的专利组合[１６]ꎬ由此产生的水相中的油滴悬浮液在物理上稳定ꎬ并且提高了给药的安全性ꎮ纳米乳剂能够使可溶性差的药物用于多种给药途径ꎬ并且能够潜在地保护活性成分免受化学降解[２１]ꎮ氯吡格雷游离碱为高黏性半固体的油状物ꎬ具有化学不稳定㊁易水解和氧化㊁手性中心的质子不稳定等问题[１６]ꎮ由于手性中心和甲酯基团中存在不稳定的质子ꎬ因此它非常容易发生甲酯基团的外消旋㊁氧化和水解ꎮ根据专利显示ꎬ纳米乳可以有效抑制氯吡格雷从Ｓ对映体(有生物活性)到Ｒ对映体(无任何抗血小板聚集活性)的转化[１６]ꎮ该纳米乳技术将氯吡格雷游离碱分散在油相中制成油/水型乳剂ꎬ即使游离碱在血浆ｐＨ条件下亦很难溶解ꎬ当包含在纳米乳液的油相中ꎬ载药量可达到２０ｍｇ ｍＬ－１以上ꎬ改善了难溶性药物的溶解度低的问题[１６]ꎮ１.４㊀氯吡格雷纳米脂质体混悬剂(ＪＩＮ－２０１３)㊀ＪＩＮ－２０１３是由Ｉｎｔａｓ和Ｊｉｎａ制药公司联合开发的静脉注射氯吡格雷纳米脂质体混悬剂ꎬ活性成分为硫酸氢氯吡格雷ꎬ并采用了Ｊｉｎａ公司专有的ＮａｎｏＡｑｕａｌｉｐ脂质纳米技术进行制备ꎬ该方案能够在不使用有机溶剂静脉注射的情况下制备出具有良好性状的氯吡格雷脂质体制剂[２２－２３]ꎮ据文献报道ꎬ氯吡格雷纳米脂质体混悬液采用全自动高压均质机进行制备ꎬ粒径在２５~１１０ｎｍꎬ辅料包括:大豆磷脂酰胆碱㊁胆甾醇硫酸钠㊁蔗糖㊁缓冲剂[２４]ꎮ２０１５年１０月ꎬ该项目已完成Ⅰ期临床研究(ＬａｍｂｄａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｃ)ꎮ临床前相关药代动力学研究结果显示ꎬ注射氯吡格雷纳米脂质体混悬液的Ｔｍａｘ和Ｃｍａｘ(０.５ｈ和３８.０μｇ ｍＬ－１)ꎬ与口服硫酸氯吡格雷(２ｈ和２０.４μｇ ｍＬ－１)相比具有更短的Ｔｍａｘ和更高的Ｃｍａｘ[２４]ꎬ证实了其在临床急性给药方面的优势ꎮ在一项４８例的健康受试者参与的Ⅰ期临床安全性研究中ꎬ研究者比较了氯吡格雷片剂３００ｍｇ㊁氯吡格雷纳米脂质体混悬液注射剂２５㊁５０和７５ｍｇ剂量的安全性ꎬ结果表明剂量至７５ｍｇ仍安全和耐受[２４]ꎮ在临床研究中发现ꎬ该制剂对口服氯吡格雷无药效的受试者可产生治疗效果[２４]ꎬ与氯吡格雷传统剂型相比ꎬ体现了纳米脂质体混悬剂作为药物递送系统在肠外给药方面具有的一定优势ꎮ２㊀氯吡格雷注射剂开发的探讨近年来ꎬ抗血小板类药物注射剂的开发已经成为行业的研究热点ꎬ而氯吡格雷在临床上迫切需要被开发成一种能快速起效的剂型ꎬ注射剂成为必然首选ꎮ然而由于氯吡格雷自身理化性质及其在体内作用特点的特殊性ꎬ大大提高了将其开发成注射剂型的技术难度[１６]ꎮ首先ꎬ氯吡格雷在中性ｐＨ条件下溶解性极差ꎬ使其与体液接触时易产生沉淀ꎬ从而导致注射痛㊁静脉炎ꎬ甚至可能在给药过程中造成栓塞ꎮ其次ꎬ氯吡格雷游离碱在潮湿和高温的情况下不稳定ꎮ由于氯吡格雷是一种手性分子ꎬ其可以作为Ｒ或Ｓ对映体存在ꎮＳ对映体具有生物活性ꎬ而Ｒ对映体无任何抗聚集活性并且耐受性差[２５]ꎬ在动物体内高剂量引起惊厥ꎮ因手性中心存在不稳定的质子ꎬ氯吡格雷游离碱结构并不稳定ꎬ容易发生外消旋㊁氧化和甲酯基水解[２６]ꎮ化学不稳定性限制了氯吡格雷在处方中水溶液的使用ꎬ使其处方条件局限为含有机溶剂的液体或冷冻干燥固体ꎬ其储存条件限制于低温冷藏或冷冻ꎮ对于难溶药物注射剂的研制ꎬ科研工作者已经给出了多种解决方案[２７]ꎮ目前ꎬ制备处方中含有难溶性碱性药物的静注或口服液体制剂有多种方法ꎬ包括纳米混悬剂㊁通过环糊精及其衍生物制备包合物㊁纳米乳㊁以及在溶液低ｐＨ情况下与强酸形成盐等[２８]ꎬ其中多数已在氯吡格雷注射剂的开发中予以尝试ꎮ然而ꎬ对于纳米混悬液系统ꎬ由于其中纳米级药物颗粒在水中的暴露面积较大ꎬ可能会加速主药的降解[２８]ꎮ此外ꎬ由于水溶液中的游离药物浓度较高ꎬ注射疼痛可能是纳米混悬系统的另一个问题ꎮ对于纳米乳ꎬ其达到稳定需要高浓度的表面活性剂和助表面活性剂并且稳定性受温度和ｐＨ影响[２９]ꎮ环糊精及其衍生物可能引起潜在的肾毒性㊁心动过缓和血压降低ꎬ以及环糊精可能与合用亲脂性药物结合的问题[３０]ꎮ而硫酸氢氯吡格雷等强酸形成的弱碱性盐溶液ｐＨ值较低ꎬ可能导致药物稳定性问题ꎮ当在中性ｐＨ条件下与血液接触时ꎬ药物可能沉淀为游离碱导致注射部位刺激和疼痛ꎮ近年来ꎬ涂家生等[３１]设计开发了采用一种以ｍＰＥＧ－ＰＬＡ为载体的氯吡格雷胶束ꎮ以两亲性嵌段共聚物ｍＰＥＧ－ＰＬＡ和氯吡格雷游离碱通过薄膜分散法制备得到胶束纳米系统ꎬ发挥了胶束高溶解度㊁快速释放㊁药效快等优势ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ聚合物是目前胶束给药系统中最有潜力的载体材料之一ꎬ不仅可以增加难溶性药物的溶解度ꎬ实现较大的载药量ꎬ而且具有良好的生物相容性以及可生物降解性ꎬ不会在体内积蓄而产生毒副作用ꎬ临床安全性高[３２]ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ形成的胶束释放药物的速度较快ꎬ并且胶束主要在肝脏进行代谢ꎬ可以将氯吡格雷携带至肝脏ꎬ经肝药酶进行代谢ꎬ产生活性代谢产物ꎬ实现快速的抗血小板聚集的作用ꎬ满足临床急救的需求ꎬ有望为氯吡格雷注射剂的研制提供一种全新方案ꎮ３㊀小结在面临ＡＣＳ的情况时ꎬ对患者给予氯吡格雷治疗的最佳剂量和时机目前尚无定论且备受争议ꎮ通常ꎬ随着氯吡格雷片剂的给药量增大ꎬ达到预期治疗作用的时间会缩短ꎬ但是过高的剂量会增加氯吡格雷的副作用ꎬ因此ꎬ在提高抗血小板效果的同时需要权衡因高剂量带来的出血风险ꎮ对于ＡＣＳ患者ꎬ临床医生需决定其应在ＰＣＩ前开始氯吡格雷负荷剂量的治疗ꎬ还是将治疗推迟到ＰＣＩ术后ꎮ如果较早开始治疗ꎬ潜在缺血事件发生的风险可能会降低ꎬ可以避免患者出现梗死或再狭窄的情况ꎻ但如果血管造影显示需进行冠状动脉搭桥手术ꎬ那么负荷剂量氯吡格雷产生的抗血小板作用会使此手术方案复杂化ꎬ需推迟手术时间ꎮ然而ꎬ对于ＡＣＳꎬ推迟手术可能严重威胁患者的生命安全ꎮ因此ꎬ开发快速起效的氯吡格雷注射剂型ꎬ可以有效填补ＡＣＳ急诊手术用药方面的空白ꎬ其临床价值显而易见ꎬ具有广阔的开发前景ꎮ多年来ꎬ全球范围内对氯吡格雷注射剂的研究十分活跃ꎬ本文所综述的研究为氯吡格雷注射剂型的开发提供了丰富的研究案例ꎮ但是ꎬ目前国内外尚无氯吡格雷注射剂型获准上市ꎬ大部分研究还处于临床前或临床Ⅰ期阶段ꎬ制备稳定性良好和副作用低的氯吡格雷的静脉注射剂仍面临较大挑战ꎮ随着相关研究的继续深入进行ꎬ新技术和新方法的日臻完善ꎬ相信氯吡格雷注射剂的开发会迎来新的突破ꎮ参考文献:[１]㊀ＤＡＮＳＥＴＴＥＰＭꎬＲＯＳＩＪꎬＢＥＲＴＨＯＧꎬｅｔａｌ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓＰ４５０ｃａｔａｌｙｚｅｂｏｔｈｓｔｅｐｓｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｐａｔｈｗａｙｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｏａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎꎬｗｈｅｒｅａｓｐａｒａｏｘｏｎａｓｅｃａｔａｌｙｚｅｓｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｍｉｎｏｒｔｈｉｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｉｓｏｍｅｒ[Ｊ].ＣｈｅｍＲｅｓＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１２ꎬ２５(２):３４８－３５６. [２]ＳＡＶＩＰꎬＰＥＲＥＩＬＬＯＪꎬＵＺＡＢＩＡＧＡＭꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｂｉｏ￣ｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅａｃｔｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔａｓｉｓꎬ２０００ꎬ８４(５):８９１－８９６.[３]ＰＲＩＣＥＭＪꎬＡＮＧＩＯＬＩＬＬＯＤＪꎬＴＥＩＲＳＴＥＩＮＰＳꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｔｅｌｅｔｒｅａｃ￣ｔｉｖｉｔｙａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｏｕｔｃｏｍｅｓａｆｔｅｒｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒ￣ｖｅｎｔｉｏｎ:ａｔｉｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＧａｕｇｉｎｇＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｗｉｔｈａＶｅｒｉｆｙＮｏｗＰ２Ｙ１２ａｓｓａｙ:ＩｍｐａｃｔｏｎＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄＳａｆｅｔｙ(ＧＲＡＶＩＴＡＳ)ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１１ꎬ１２４(１０):１１３２－１１３７. [４]胡君茹ꎬ姜华ꎬ刘效栓.阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的研究进展[Ｊ].中国药房ꎬ２０１３ꎬ２４(８):７５０－７５３.[５]ＦＤＡ.Ａｐｐｒｏｖｅｄｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔｓ:ＰＬＡＶＩＸ(ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅｔａｂ￣ｌｅｔｓ)[ＥＢ/ＯＬ].(１９９７－１１－１７)[２０２１－１０－２０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｎｄａ/ｐｒｅ９６/０２０８３９＿ｓ０００.ｐｄｆ. 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[１０]ＶＯＮＢＥＣＫＥＲＡＴＨＮꎬＴＡＵＢＥＲＴＤꎬＰＯＧＡＴＳＡ－ＭＵＲＲＡＹＧꎬｅｔａｌ.Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎꎬｍｅｔａｂｏｌｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆ３００－ꎬ６００－ꎬａｎｄ９００－ｍｇｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅｓｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ:ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＩＳＡＲ－ＣＨＯＩＣＥ(ＩｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙＳｔｅｎｔｉｎｇａｎｄＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃＲｅｇｉｍｅｎ:ＣｈｏｏｓｅＢｅｔｗｅｅｎ３ＨｉｇｈＯｒａｌＤｏｓｅｓｆｏｒＩｍｍｅｄｉａｔｅＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＥｆｆｅｃｔ)Ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００５ꎬ１１２(１９):２９４６－２９５０.[１１]ＹＵＳＵＦＳꎬＭＥＨＴＡＳＲꎬＺＨＡＯＦꎬｅｔａｌ.Ｅａｒｌｙａｎｄｌａｔｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａ￣ｔｉｏｎꎬ２００３ꎬ１０７(７):９６６－９７２.[１２]ＭＥＨＴＡＳＲꎬＹＵＳＵＦＳꎬＰＥＴＥＲＳＲＪꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌａｎｄａｓｐｉｒｉｎｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ:ｔｈｅＰＣＩ－ＣＵＲＥｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＴｈｅＬａｎｃｅｔꎬ２００１ꎬ３５８(９２８１):５２７－５３３.[１３]ＢＨＡＴＴＤＬꎬＳＴＯＮＥＧＷꎬＭＡＨＡＦＦＥＹＫＷꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｉｔｈｃａｎｇｒｅｌｏｒｄｕｒｉｎｇＰＣＩｏｎｉｓｃｈｅｍｉｃｅｖｅｎｔｓ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１３ꎬ３６８(１４):１３０３－１３１３.[１４]ＲＯＬＬＩＮＩＦꎬＦＲＡＮＣＨＩＦꎬＴＥＬＬＯ－ＭＯＮＴＯＬＩＵＡꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａ￣ｃｏｄｙｎａｍｉｃＥｆｆｅｃｔｓｏｆＣａｎｇｒｅｌｏｒｏｎＰｌａｔｅｌｅｔＰ２Ｙ１２Ｒｅｃｅｐｔｏｒ–Ｍｅ￣ｄｉａｔｅｄＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＰｒａｓｕｇｒｅｌ－ＴｒｅａｔｅｄＰａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＡＣＣ:Ｃａｒｄｉｏ￣ｖａｓｃｕｌａｒＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓꎬ２０１４ꎬ７(４):４２６－４３４.[１５]ＳＣＨＮＥＩＤＥＲＤＪꎬＡＧＡＲＷＡＬＺꎬＳＥＥＣＨＥＲＡＮＮꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ￣ｎａｍｉｃｅｆｆｅｃｔｓｄｕｒｉｎｇｔｈｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃａｎｇｒｅｌｏｒａｎｄｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ[Ｊ].ＪＡＣＣ:ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓꎬ２０１４ꎬ７(４):４３５－４４２.[１６]ＨＵＡＮＧＪＪ.Ｓｔａｂｌｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅｆｏｒｏｒａｌａｎｄｐａｒｅｎｔｅｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ:ＵＳ２０１６１５２７９８４８[Ｐ].２０１８－２－６.[１７]ＡＬＥＭＡＮＣꎬＢＲＥＵＬＴ.Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｂａｓｅｄｏｎａｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙａｃｃｅｐｔａｂｌｅｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｏｒｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｓａｌｔ:ＷＯ００１０５３４Ａ１[Ｐ].２０００－３－２.[１８]ＳＡＮＯＦＩꎬＢＯＵＬＯＵＭＩＥＣꎬＢＲＥＵＬＴꎬｅｔａｌ.Ｓｔａｂｌｅｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ:ＷＯ１９９６ＦＲ０１７０６[Ｐ].１９９７－０５－１５. [１９]ＣＯＬＬＥＴＪ－ＰꎬＦＵＮＣＫ－ＢＲＥＮＴＡＮＯＣꎬＰＲＡＴＳＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ(ＭＤＣＯ－１５７)ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｏｒａｌｃｌｏｐｉ￣ｄｏｇｒｅｌ:ｔｈｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒＡＭＰＨＯＲＥｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡｍＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｒｕｇｓꎬ２０１６ꎬ１６(１):４３－５３.[２０]ＭＯＳＨＥＲＧＬꎬＷＥＤＥＬＲＬꎬＪＯＨＮＳＯＮＫＴꎬｅｔａｌ.Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｃｏｎｔａｉ￣ｎｉｎｇｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌａｎｄｓｕｌｆｏａｌｋｙｌｅｔｈｅｒｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎａｎｄｍｅｔｈｏｄｓｏｆｕｓｅ:ＵＳ２０１５００２５２４３[Ｐ].２０１５－０１－２２.[２１]杨鹏飞ꎬ陈卫东.纳米乳提高难溶性药物生物利用度的研究进展[Ｊ].中国药学杂志ꎬ２０１３ꎬ４８(１５):１２３８－１２４４.[２２]ＡＬＥＭＡＮＣꎬＢＲＥＵＬＴ.Ｐｏｌｙｏｘｙｌ６０ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌｆｒｅｅｎａｎｏｓｏｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔＴａｃｒｏｌｉｍｕｓ:Ｐｈａｒｍａ￣ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬｓａｆｅｔｙꎬａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｉｎｒｏｄｅｎｔｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１０ꎬ１０(３):３２５－３３０.[２３]ＳＨＥＩＫＨＳꎬＡＬＩＳＭꎬＡＨＭＡＤＭＵꎬｅｔａｌ.ＮａｎｏｓｏｍａｌＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢｉｓａｎｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｏＡｍｂｉｓｏｍｅ ｆｏｒｆｕｎｇａｌｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１０ꎬ３９７(１/２):１０３－１０８.[２４]ＡＬＩＳＭꎬＳＨＥＩＫＨＳꎬＡＨＭＡＤＡꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅ－ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＰｈａｓｅＩＣｌｉｎｉｃａｌＳｔｕｄｙｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＬｉｐｉｄＳｕｓｐｅｎｓｉｏｎ:ＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙＩｎ￣ｊｅｃｔｅｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｕｌｔｓｉｎＦａｓｔｅｒＯｎｓｅｔｏｆＡｃｔｉｏｎａｎｄＤｏｓｅ－Ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰｌａｔｅｌｅｔＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＣｌｉｎＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１５ꎬ３(１):１０３９.[２５]ＲＥＩＳＴＭꎬＲＯＹ－ＤＥＶＯＳＭꎬＭＯＮＴＳＥＮＹＪ－Ｐꎬｅｔａｌ.Ｖｅｒｙｓｌｏｗｃｈｉｒａｌｉｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｒａｔｓ:ａｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｉｎ￣ｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ[Ｊ].ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓꎬ２０００ꎬ２８(１２):１４０５－１４１０.[２６]ＡＧＲＡＷＡＬＨꎬＫＡＵＬＮꎬＰＡＲＡＤＫＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＳｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｄｉｃａｔｉｎｇＨＰＴＬＣｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｐｈａｔｅａｓｂｕｌｋｄｒｕｇａｎｄｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ[Ｊ].Ｔａｌａｎｔａꎬ２００３ꎬ６１(５):５８１－５８９. [２７]ＡＵＧＵＳＴＩＪＮＳＰꎬＢＲＥＷＳＴＥＲＭＥ.Ｓｏｌｖｅｎｔｓｙｓｔｅｍｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｅ￣ｌｅｃｔｉｏｎｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ[Ｍ/ＯＬ].ＮｅｗＹｏｒｋ:Ｓｐｒｉｎｇｅｒꎬ２００７.[２８]ＭＥＲＩＳＫＯ－ＬＩＶＥＲＳＩＤＧＥＥＭꎬＬＩＶＥＲＳＩＤＧＥＧＧ.Ｄｒｕｇｎａｎｏｐａｒ￣ｔｉｃｌｅｓ:ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇｐｏｏｒｌｙｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ[Ｊ].ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２００８ꎬ３６(１):４３－４８.[２９]纪倩ꎬ陈敬华.纳米乳的研究进展及应用[Ｊ].今日药学ꎬ２０１７ꎬ２７(１２):８５９－８６４.[３０]ＪＡＭＢＨＥＫＡＲＳＳꎬＢＲＥＥＮＰ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｆｏｒ￣ｍｕｌａｔｉｏｎｓＩＩ:ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎꎬｂｉｎｄｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔꎬａｎｄｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎｅｆ￣ｆｉｃｉｅｎｃｙ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０１６ꎬ２１(２):３６３－３６８.[３１]涂家生ꎬ孙春萌ꎬ孙平平.氯吡格雷的注射剂型㊁制备方法及用途:２０１９１０９８５９８２.７[Ｐ].２０２０－０４－２４.[３２]ＳＡＬＡＡＭＬＥꎬＤＥＡＮＤꎬＢＲＡＹＴＬ.Ｉｎｖｉｔｒｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ４－ｓｔａｒｍｉｃｅｌｌｅｓ[Ｊ].Ｐｏｌｙｍｅｒꎬ２００６ꎬ４７(１):３１０－３１８.。
医院合理用药会议-PPT
规格
销售金额及排名
2018年第四季度销 售金额及排名
20mg*42片/盒
338,523、06 1 233,652、35 1
3、75mg*1瓶/瓶
222,894、80 2
50mg*30粒/盒
177,098、94 3
50mg*1瓶/瓶
132,290、50 4 104,235、30 3
0、5g*12片/盒
647,701、25 1 270,043、40 7 425,085、60 2 507,669、60 1 362,117、58 3 362,281、36 3 313,012、95 4 425,158、64 2 234,399、44 5 358,863、89 5 230,405、27 6 228,578、28 8 204,110、50 7 159,264、60 10 191,002、47 8 213,828、39 9 176,332、80 9 340,267、20 6 140,511、08 10
药物排名
药品名称
科室排名 1 2 3 4 5 6 7 8 910医师排名1源自2 3 4 5 6 7 8 9 10
六
吸入用七氟烷(基) 1ml*120ml/瓶 科室与医生 肝胆外科 普外科东
耳鼻咽喉头颈外科 心胸外科 微创外科 东院妇科 泌尿外科 骨一科关节 骨二科脊柱
西乳腺甲状腺外科
陈桂英 高华 夏广丰 游锦 李书 张建平 张平峰 汤帆 梅韶静 刘丹
(基)破伤风人免疫球蛋白 注射用鼠神经生长因子<恩经复> 门冬胰岛素注射液<诺与锐>(高危)
5g:21000iu*1支/支 400,613、22
50ml:10g*1瓶/瓶
387,612、00
波立维与阿司匹林联合治疗进展型脑梗死的疗效观察
波立维与阿司匹林联合治疗进展型脑梗死的疗效观察曹化;郭建一;居克举【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2008(021)005【摘要】目的探讨波立维与阿司匹林联合治疗进展型脑梗死的临床疗效.方法 92例进展型脑梗死患者随机分为联合治疗组和对照组(各46例),两组在常规治疗的基础上,联合治疗组患者用波立维75 mg和阿司匹林150 mg每天1次,对照组单用阿司匹林150 mg每天1次.在治疗前及治疗30 d时进行神经功能缺损程度评分,以及凝血功能和血液流变学检测.结果联合冶疗组总有效率(93%)明显高于对照组(74%)(P<0.05).联合治疗组和对照组治疗后红细胞比容、血小板聚集率及联合治疗组全血高切、低切黏度、血浆比黏度及全血黏度均较治疗前显著降低(均P<0.05),联合治疗组治疗后的血小板聚集率明显低于对照组(P<0.05).而凝血指标两组治疗前后对比均无统计学意义.联合治疗组治疗期间出现脑出血2例,无其他不良反应.结论波立维与阿司匹林联合治疗进展型脑梗死疗效较好,但有出血不良反应.【总页数】3页(P384-386)【作者】曹化;郭建一;居克举【作者单位】223300,江苏淮安,南京医科大学附属淮安市第一人民医院神经内科;223300,江苏淮安,南京医科大学附属淮安市第一人民医院神经内科;223300,江苏淮安,南京医科大学附属淮安市第一人民医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R743.32【相关文献】1.波立维联合阿司匹林对进展型脑梗死患者神经功能缺损和D-二聚体及凝血功能的影响 [J], 谭荣任;2.疏血通与阿司匹林联合治疗进展型脑梗死疗效观察 [J], 钟姗倍;吴兴裕;梁海;陈冬清;何志明3.波立维联合阿司匹林对进展型脑梗死患者神经功能缺损和 D-二聚体及凝血功能的影响 [J], 谭荣任4.波立维联合阿司匹林治疗进展型脑梗死的临床分析 [J], 车特;宋贺楠;刘秀芳;刘巍;牛忠君;王师5.波立维联合阿司匹林治疗进展型脑梗死的疗效及对患者神经功能缺损和凝血功能的影响 [J], 高达因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
恩必普联合波立维治疗进展型脑梗死疗效观察
2010 年第 22 卷第 3 期 Vol. 22 No. 3, 2010
与单用泼尼松治疗的 对照 组比较, 缓 解率 显著提 高, 复发 率 降低[ 2] 。现 代药理研究, 温肾药可促 进肾血流量 增加及肾 小 球滤过率的增加, 还可对 抗激 素对胸 腺及 脾脏的 抑制 作用, 并能促进肾上腺肥大, 故温补肾阳药 能在一定程 度上减弱 外 源激素对具有免疫功能的淋巴组织及 肾上腺的抑 制作用[ 3] 。 激素停药调养期, 中 药治 疗宜健 脾益 气, 对机 体免疫 系统 具 有双向调节作用, 有利于肾病的治 疗。虽然不能 直接使肾 病 缓解, 但可改善肾病 患儿 免疫状 态, 降低 合并 感染和 复发 机 会。而贯穿始终的活 血祛 瘀药, 如黄 芪、党参、益 母草 等, 能 降低血脂和纤维蛋白含量, 扩张血管 , 起到 活血化瘀、改善 微 循环的作用[4] ; 清 热利湿 药, 如沙 参、知母、黄 柏、竹叶、白 茅 根能减少皮质激素所引起的医源性柯兴氏 征, 从 而减少长 期 应用激素带来的副作用。
对照组 36
261 3? 51 9 221 0 ? 51 1 171 6? 41 6
411 9? 81 6
511 3 ? 91 9
591 6 ? 101 4
注: 与对照组比较, * : P < 01 05。 21 2 两组疗效比较 见表 2。表 2 显示, 治疗组的疗效优 于 对照组( P < 01 05) 。
/ 临床神经功能 缺损 程度评 分标 准0 与/ 日 常生 活活 动能 力 后第 11、21 天的 神经 功 能、日常 生 活能 力均 有 不 同程 度 改
第二季度科室院感会议内容
第二季度科室院感会议内容1. 会议的背景1.1 疫情形势的变化说实话，疫情这东西真是让人有点摸不着头脑。
尤其是第二季度，情况比之前复杂了不少，新的病毒变异株开始出现了。
会议上，我们聊了这些变化对医院感染控制的影响。
总的来说，就是提醒大家，要时刻保持警惕，做好防护。
1.2 院感管理的现状院感管理工作可是重中之重。
医院的每一位员工都要了解当前的院感控制措施，并且严格执行。
会议中，我们总结了过去几个月的工作成果，也发现了不少问题，比如说消毒液的使用不规范，人员防护不到位等。
大家在这方面得多下功夫。
2. 主要议题讨论2.1 防控措施的落实我们开会的时候，把防控措施逐条拿出来检查了一遍。
比如说，手卫生、佩戴口罩、体温监测这些基本措施要做到位。
还有些小细节，比如说，洗手的时间得足够长，最好是唱一首歌的时间那么久，这样才能彻底杀菌。
2.2 培训和教育培训工作也是这次会议的一个重要部分。
院感知识普及必须跟上。
我们制定了一系列培训计划，目的是让每位员工都能熟悉最新的院感管理规范。
会议中还强调了定期考核的重要性，确保大家都能掌握相关知识。
3. 问题和对策3.1 发现的问题会议中，大家讨论了不少问题，比如有的科室的消毒措施执行不到位，有的医生在处理感染病人时防护措施不够严密。
大家对这些问题都表现得很重视，毕竟院感控制可关乎每个人的健康。
3.2 改进措施对于发现的问题，我们提出了相应的对策。
首先，要加强对医务人员的监督和检查。
其次，定期更新和完善院感管理方案，确保其科学性和实用性。
最后，要建立健全的反馈机制，让大家能及时反映问题，解决问题。
4. 未来的展望4.1 提高院感管理水平展望未来，我们希望能进一步提高院感管理的水平。
要通过不断的培训和实践，让每个员工都能自觉维护医院的感染安全。
我们相信，只要大家齐心协力，就一定能把院感控制工作做好。
4.2 加强团队合作最后，会议上还提到团队合作的重要性。
院感控制不仅仅是一个科室的事，而是整个医院的事。
不稳定型心绞痛应用波立维联合针灸治疗期间的护理对策
不稳定型心绞痛应用波立维联合针灸治疗期间的护理对策发表时间：2013-06-05T16:31:39.887Z 来源：《医药前沿》2013年第11期供稿作者：林燕虹罗卓卿黄少娅[导读] 如果患者存在呼吸急促、心肾阳虚、心脾两虚等症，则需要对患者天突穴、丰隆穴等进行施针。
林燕虹罗卓卿黄少娅 (广东省普宁市人民医院广东普宁 515300) 【摘要】目的：通过对波立维联合针灸治疗不稳定型心绞痛期间实施护理，从而根据护理疗效总结护理方案。
方法：对比分析法是将应用波立维联合针灸治疗不稳定型心绞痛患者期间实施护理措施的效果与未实施护理的治疗效果进行观察，从而比较治疗的不同疗效的方法。
本文采用这种方法对我院心血管内科自2011年2月～2013年1月收治的80例不稳定型心绞痛患者实施波立维联合针灸治疗的方案，其中按照随机抽取法将其分为比较组与观察组，比较组的患者仅接受波立维联合针灸治疗，观察组的患者在接受波立维联合针灸治疗的基础上对患者实施护理，从治疗疗效观察两组患者恢复情况。
结果：观察组患者相较于比较组患者而言，治疗疗效要好很多，患者心绞痛程度得到很大程度上的缓解。
结论：对不稳定型心绞痛在治疗基础上实施护理，有利于患者有效配合治疗方案，提高了患者的治疗效果，缩短了恢复期，缩短了住院时间，具有良好的临床应用效果。
【关键词】不稳定型心绞痛波利维联合针灸护理【中图分类号】R473.6 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2013）11-0272-02 1 一般资料与方法1.1 一般资料选择我院心血管内科2011年2月～2013年1月收治的80例不稳定型心绞痛患者，对其实施波立维联合针灸治疗的方法，其中按照随机抽取法将其分为比较组与观察组，比较组的患者仅接受波立维联合针灸治疗，观察组的患者在接受波立维联合针灸治疗的基础上对患者实施护理，每组患者各40例。
其中比较组患者男性有28例，女性有12例，年龄在45～69岁之间，平均年龄为（57.31±3.55）岁。
2017第三次药事会议记录(word文档良心出品)
五河县中医院药事会会议记录会议主持人：王本堂时间：2017.9.20 下午：3:30地点：十一楼会议室记录：程果会议主要内容：1 总结2017前三季度的药事会工作；2 部分药品两票采购不到，用量也少，通过会议停止采购：3通过第三季度应急采购目录;4 新药及医用耗材遴选。
会议记录：王本堂院助：今天会议的主要有四项内容，第一项就是总结2017前三季度的药事会工作，第二项是讨论部分药品两票采购不到，用量也少，通过讨论停止采购；第三项是通过第三季度的应急采购药品目录；最后一项新药及医用耗材遴选。
下面先请万立夏主任把前三季度的药事会工作大家总结一下：万立夏主任：上半年我们主要的工作有：1、积极与临床沟通，监督、指导麻精药品和抗菌药物合理和规范化使用。
2、规范药品采购积极与药品配送公司沟通，按照省两票制文件规定医院对于没有两票的药品除妇科、儿科及急救、麻精药品外，一律实行两票入库。
3、编辑《医院药讯》两期，指导临床合理用药，公示每季度各科室抗菌药物和输液使用情况。
4、审核遴选临床申请新购入的药品。
5、中药药事管理工作组积极对医院采购的中药饮片和颗粒剂进行质量监督和检查，清退一批质量不合格中药。
6、处方点评工作组每月对门诊输液处方、抗菌药物使用处方、中药注射剂处方、口服中成药处方和中药饮片处方进行点评，并将点评结果报医务科。
7、特殊管理药品管理工作组每季度检查该种药品的购入、调剂、使用、保管及安全情况。
存在问题：1、药品不良反应和器械不良事件报告不及时。
2、未能对住院病历及时进行点评。
王本堂主任：万主任对前三季度工作总结得比较全面，值得提出的是关于医用耗材这块，临床反应不少耗材涨价，而且供应不及时，在这点上，药剂科要把好关。
还有就是要进一步规范高值耗材领用和采购流程，做到资质齐全、领用合法。
第二项是按照程序，淘汰一部分两票无法供应，用量较少，或者存在一品多规的药品。
万立夏主任：我根据今年的采购情况，事先列出了我们经常采不到或者一品多规的药品，我给大家读一下。
医路护航患位思考座谈会会议总结
医路护航患位思考座谈会会议总结医路护航患者思考座谈会会议总结近日，在XX医院举行了一场名为“医路护航患者思考座谈会”的会议。
此次会议旨在促进医患沟通、加强医疗服务质量，提高患者满意度。
与会者包括医生、护士、患者及其家属代表等，共同探讨了如何改善医患关系、优化医疗服务等问题。
以下是会议的总结。
与会者一致认为，医患关系的改善是当前医疗领域亟待解决的问题。
医患双方应本着相互尊重、理解与信任的原则，建立良好的沟通渠道。
医生应耐心倾听患者的需求和疑虑，积极与患者交流，解答他们的问题，提供专业的医疗建议。
同时，患者也应主动与医生沟通，积极配合医疗工作，共同制定治疗方案，提高治疗效果。
会议中提出了提升医疗服务质量的一些建议。
医院应加强医护人员的培训，提高专业水平和服务意识。
医生和护士要热情周到地对待患者，让他们感受到关怀和尊重。
同时，医院也应加强管理，提供良好的就诊环境，缩短患者等待时间，提高医疗效率。
此外，为了满足不同患者的需求，医院还应提供个性化的医疗服务，例如开设绿色通道，为急危重症患者提供及时救治。
会议还探讨了如何加强患者的自我管理能力。
与会者一致认为，患者应提高自身的健康素养，学会科学合理地管理自己的疾病。
医生和护士应向患者传授相关知识，帮助他们更好地了解疾病的发展和治疗方法。
患者也应积极主动地参与治疗过程，按时服药、定期复查，并遵循医生的建议和指导。
只有医患共同努力，才能取得更好的治疗效果。
会议还就医疗纠纷的解决提出了建议。
与会者认为，医患纠纷的发生往往是由于沟通不畅、信息不对称等原因造成的。
因此，医院应建立健全的医疗纠纷处理机制，及时解决患者的投诉和疑虑，减少纠纷的发生。
同时，对于已经发生的医疗纠纷，应采取公正、公平、公开的方式进行调解和解决，为双方提供一个和解的机会。
此外，加强医患信任建设也是预防医疗纠纷的重要手段，通过加强医患沟通，建立良好的医患关系，减少纠纷的发生。
会议还对医疗服务的品质和效果进行了评估。
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因心脏病不幸逝世的明星
2007年6月23日，相声表 演艺术家侯耀文因心肌梗
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2006年12月20日，相声大师马 季在家中突发心脏病，面色惨 白，病情非常严重，急救医生 当即采取了胸部按压等，终因
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• 常用药物：美托洛尔、比索洛尔 • 用法：静脉＋口服 • 尽早＋最大剂量
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逆转心脏重构防治心衰：ACEI
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冠心病发病轻重不同，治疗不同
具体治疗请咨询您的医生
轻微的冠脉病变一 般可以不做PCI治 疗，通常以药物治 疗为主
狭窄较重的冠脉 病变需要做PCI 治疗
有些更复杂更特殊的病 变需要进行外科手术， 如心脏外科搭桥术
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心肌梗死入院后的一般治疗
• 止痛药（吗啡） • 严格卧床 • 吸氧 • 心电监护 • 抗缺血治疗：硝酸酯类药物（硝酸甘油）
• 双重抗血小板治疗（氯吡格雷75mg+阿司匹林）PCI术 后至少12个月是减少复发风险的关键
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出院后，出门散心可以吗？
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定期随访是巩固前期治疗成果的关键一环
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2005年7月2日在《四渡赤水》、 《开国大典》、《重庆谈判》 等影视作品中扮演过84次毛泽 东的特型演员古月，死于心肌
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冠心病是人类的“第一杀手”
• 我国每年有260万人死于心血管疾病 • 每12秒就有1人被心血管疾病夺去生命
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目录
• 冠心病小常识 • 冠心病的治疗 • 出院后的关护
–心电图、24小时心电图、心脏超声、冠脉CT等检查
• 介入诊断方法 ： 金标准
–冠脉造影，血管内超声， FFR，OCT
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冠心病的治疗
生活方式干预
药物治疗 如抗血小板药等
冠心病
经皮冠状动脉介入治疗 （PCI）
外科治疗 如搭桥术
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生活方式干预
• 戒烟 • 健康饮食 • 控制体重 • 适量运动 • 减轻生活压力 • 减少饮酒
– 胸痛 – 气促，出汗 – 头晕、恶心、呕吐 – 心律失常、心悸
• 猝死
– 猝死是指未能预期到的突然死亡
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导致冠心病的罪犯——血小板
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认识冠心病的危险因素！
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诊断冠心病的方法
• 常规诊断方法
临床诊断
–危险因素
–典型症状：胸闷、胸痛、气促等
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冠心病治疗的基础药物有哪些？
基础性药物治疗： • 阿司匹林+氯吡格雷75mg双联抗血小板
• β-受体阻滞剂 • ACEI • 他汀类降脂药
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防治血栓事件的重要武器：抗血小板治疗 阿司匹林 + 氯吡格雷75mg
抗血小板药物是冠心病病人治疗的重要武器， 必须坚持使用
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Байду номын сангаас
减低心肌耗氧改善远期预后： β-受体阻滞剂
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什么是冠心病？
• 冠心病就是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称
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认识心脏、冠状动脉
• 心脏=人体强而有力的泵 • 冠状动脉=心脏的氧气和养料的输送通路
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冠心病有哪些类型？
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冠心病的主要症状
• 心绞痛
– 胸痛：常为压迫性、胸闷或烧灼感，疼痛可延伸 至颈部及手臂。
• 心肌梗死
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出院后坚持药物治疗的小贴士
• 什么药 • 何时吃 • 如何停 • 换药吗 • 检测什么 • 药比饭重要
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急性期有效的药物或支架手术治疗相当 于修好了路，但能否继续保持“畅通”， 关键还在于“养护”
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抗血小板药物
• 主要的抗血小板药物有：阿司匹林、氯吡格雷75mg等（其 中阿司匹林需要长期服用）
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不做PCI手术就代表病情不严重吗？
不对！
• 冠心病患者是否进行PCI手术取决于众多因素，包括患者本身的病 变血管、全身情况，以及经济因素等。如果因这些因素而未能进行 PCI手术，绝不意味着这些患者的病情就不严重。
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出院后，是不是就万事大吉了？