青蒿素综述
青蒿素类抗疟药研究进展谭佳佳2009072114 药剂一班摘要：本文叙述了疟疾的危害性，详细介绍了青蒿素的抗疟疾机制，青蒿素的联合用药，以及青蒿素的复方制剂及其出现的抗药性。
关键词：青蒿素抗疟疾抗药性疟疾在夏秋季流行。
在热带亚热带地区，一年四季都可发病。
经疟蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染。
疾病的病原体是疟原虫(plasmodium，spp)。
疟原虫有130余种，主要寄生于人和哺乳动物，少数寄生在鸟类和爬行类动物。
疟原虫有严格的宿主选择性。
侵袭人类的疟原虫有4种：间日疟原虫(plasmodi—um vivax)、三日疟原虫(plasmodium malariae)、恶性疟原虫(plas—modium falciparnm)和卵圆疟原虫(plasmodium ovale)。
恶性疟原虫是东南亚和非洲流行疟疾的主要病原体，是造成患者死亡的主要杀手。
疟原虫生活史可分为有性生殖和无性生殖两个阶段，前者在雌性按蚊体内进行，后者在人体内完成。
人体内无性生殖又分原发性红细胞外期、继发性红细胞外期和红细胞内期(红内期)等阶段[1]。
疟疾主要流行地区是在非洲中部、南亚、东南亚和南美NJk部地区，其中非洲的疫情最为严重[2]。
在我国疟疾主要流行在华南华中的丛林多山地区，但疫情远较非洲为轻。
儿童、孕妇、旅游者和新移民是易患疟疾的高危人群。
恶性疟疾患者如果没有得到及时有效的治疗，病死率非常高。
在热带亚热带地区，恶性疟疾是一种十分可怕的疾病。
全世界有40％左右的人口受到疟疾的威胁，目前治疗疟疾的一线药物首选青蒿素(世界卫生组织推荐)。
黄花蒿(Artemisia annua L．)属菊科草本植物，俗名青蒿，在我国已经有2000余年的药用历史，是提取青蒿素的唯一原料药材。
我国黄花蒿种质资源丰富，种植面积和青蒿素产量占全世界的90％以上。
其中，重庆市是全国黄花蒿的优质产区，种植面积和青蒿素产量分别占全国的70%和80%，是当地的主要经济作物。
据重庆市海关统计，2009年1至9月我国青蒿素成药出口634t，70%出口非洲，30%出口美洲、亚洲和欧洲，为人类防治疟疾做出了巨大贡献。
[3]青蒿素是我国药学工作者在1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离得到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，它是我国在世界上首次研制成功的一种抗疟新药。
在青蒿素的基础上，经过结构改造，又得到蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等衍生物。
青蒿素类药物以其能快速有效地杀灭各种红细胞内期疟原虫和低毒性而成为抗疟首选药。
国内外有大量论文报导该类化合物的化学、药学、药理和临床研究结果。
本文对青蒿素类药物抗疟机制、联合用药予以综述。
1 青蒿素抗疟机制青蒿素及其衍生物被全世界公认为是一种很有效的抗疟新药，但其抗疟作用机制至今仍然不十分明确。
青蒿素的作用机制在早期认为是对红细胞阶段的恶性疟原虫有直接杀死作用。
但后来发现青蒿素及其衍生物的浓度比产生抗疟活性浓度高很多才显示细胞毒作用[4]。
随着对青蒿素抗疟机制进一步研究，发现青蒿素类化合物抗疟作用属于氧化性机制，与疟原虫体内的铁有重要关系。
当青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧基团环分裂产生有破坏生理作用的氧化性自由基[5]。
氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而导致虫体死亡。
近年来，又有很多学者在基因水平上研究，认为青蒿素可能通过阻断疟原虫的PfATP6酶活性而产生抗疟作用。
PfATP6酶原本通过将钙离子排出细胞，来调节人体钙平衡。
当它停止工作时，细胞内钙水平升高，细胞随之凋亡，继而达到抗疟效果。
Eckstein—Ludwig等[6]通过荧光实验证明青蒿素通过阻断疟原虫所在细胞PfATP6酶的活动，引起细胞死亡，从而达到治疗疟疾的作用。
2 青蒿素类联合用药青蒿素能快速杀死各种红细胞内期疟原虫，用药安全范围大，在临床上被作为抗疟的首选药。
但单一使用青蒿素来治疗疟疾时会产生耐药性，为了延缓疟原虫对其产生耐药性，WHO在2006年1月19日发出通知，要求停止生产、销售单一青蒿素制剂或使用青蒿素单一疗法治疗疟疾，故现在临床上多采用复方制剂来治疗疟疾。
现有的复方制剂主要为青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药。
2．1 青蒿素和伯氨喹联合用药青蒿素具有吸收迅速、起效快、分布广、排泄快的特点，能快速有效地杀灭各种红细胞内期疟原虫。
但由于有效血药浓度的时间较短，杀灭疟原虫不彻底，治疗疟疾的复发率高。
伯氨喹属于氨基喹啉类衍生物，对红细胞外期疟原虫与配子体有较强的杀灭作用，为阻止复发、中断传播的有效药物。
两者联用，即可降低青蒿素的复燃率，又可以弥补伯氨喹对红内期虫体的作用很弱的不足。
两者合用可以根治间日疟疾。
2．2 青蒿素和哌喹联合用药哌喹主要对于抗氯喹性恶性疟有根治作用，但作用缓慢，而青蒿素起效快，两者联合用药，不仅可以提高抗疟的效果，降低了青蒿素的复燃率，也降低了治疗成本，还延缓了疟原虫对哌喹的耐药性，这在临床上有重要的意义。
Brioni R．Moore 等[7]发现哌喹和青蒿素联合用药时，抗寄生虫血症作用显著，感染疟疾的鼠生存时间比单用两药明显延长。
2．3 蒿甲醚和苯芴醇联合用药蒿甲醚为一高效、速效的疟原虫红细胞内期杀灭剂。
用于抗氯喹恶性疟及凶险型疟疾的治疗，显效迅速，近期疗效好。
但它的半衰期短，疔程较长，使用不方便，而且不能阻止其复发。
相反苯芴醇的半衰期长，作用时间持久，可有效地防止其复发，但杀虫的速度和控制临床症状比较缓慢，因而两者在药代动力学和药效学的互补性使其合用比各自单用的效果要好。
两药合理配方制成片剂具有协同抗疟作用，不仅杀虫速度快，而且治愈率高，并将疗程缩短至3天(蒿甲醚5～7天，苯芴醇4天)，并减少了两药使用的剂量，降低了治疗费用。
有研究表明：蒿甲醚一苯芴醇片适用于现场应用，治疗简单易行，对急性元并发症抗药恶性疟疾的治疗是有效安全可靠的。
2．4 蒿甲醚和伯氨喹联合应用蒿甲醚是青蒿素的衍生物，对疟原虫红细胞内期有较强的杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，其临床治愈率可达90％一100％[8]。
蒿甲醚对恶性疟疾有显著的疗效，不良反应小，但其对恶性虐配子体无效，近年来对恶性疟原虫的敏感性开始下降，故其复燃率较高[9]。
伯氨喹能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾的传播，是阻止疟疾复发和传播的主要药物。
它与蒿甲醚联用对恶性疟疾的疗效较好，能有效地降低恶性疟疾的复发率。
李津等[10]在研究蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾时发现，蒿甲醚和伯氨喹联合用药时，其复燃率明显下降。
2．5 青蒿琥酯和伯氨喹联合应用伯氨喹对各型疟原虫的红细胞内期和配子体有较强的杀灭作用，因而可用于控制恶性疟疾的再燃，也用于疟疾的传播，被作为防止疟疾再燃和传播的首选药物。
青蒿琥酯单用与青蒿琥酯和伯氨喹合用作比较时，两者退热时间，临床治愈率和不良反应发生率差异无统计学意义(P>0．05)，而联用比单用的再燃率低(P<0．05)[11]。
2．6 青蒿琥酯和阿莫地喹联合应用阿莫地喹为一种有效的裂殖体杀灭剂，能迅速控制临床症状。
其特点是不良反应较氯奎少，对肝病患者也可用，对儿童应用更为适宜，主要用于治疗疟疾急性发作，控制疟疾症状。
作用较持久，可以使复发推迟。
对恶性疟疾有根治效果，但近年来发现有某些疟疾对本品产生抗药性，使疗效降低，因而需改用其他抗疟药或采用联合用药。
青蒿琥酯为速效抗疟药，有效血药浓度的时间较短，治疗疟疾的复发率高。
青蒿琥酯和阿莫地喹合用，可以延缓阿莫地喹的耐药性，降低青蒿琥酯治疗后的复燃率，又可发挥各自抗疟的特点，起到优势互补作用，提高了抗疟效果。
2．7 双氢青蒿素和磷酸咯萘啶联合应用双氢青蒿素是短效抗疟药，具有高效、速效、低毒特点。
但要5—7天疗程才能获得高治愈率，治疗疗程较长。
磷酸咯萘啶为苯并萘啶的衍生物，对问日疟原虫和恶性疟原虫的裂殖体均有杀灭作用。
陈晓松等[12]研究发现双氢青蒿素片和磷酸咯萘啶针剂联用，则优势互补，综合效果远优于单方用药，使病程缩短，疗效提高，尤适合用于各类凶险重症恶性疟疾的治疗。
2．8 双氢青蒿素和磷酸哌喹联合应用磷酸哌喹与氯喹同属4一氨基喹啉类药，但其效价优于氯喹而毒性低于氯喹，是一类长效抗疟药，3天疗程治愈率可达90％以上，不足之处是单药使用易产生耐药性，特别是在全球多重抗药性蔓延形势下，哌喹的使用受到限制。
双氢青蒿素和磷酸哌喹联合应用既克服了哌喹起效慢的特点，又弥补了双氢青蒿素疗程长的不足。
王善青等[11]研究发现，双氢青蒿素一磷酸哌喹治疗海南岛元并发症恶性疟疾效果好，控制症状快，治愈率高。
青蒿素类药物作为一种全新抗疟药，以其优良的疗效和低毒性而成为全世界最常用的抗疟药。
但其抗疟机制不十分明确，需要我们对这方面进一步研究，以使该类药在抗疟方面取得更好的进展。
为了延长青蒿素类药物使用寿命和减缓耐药性，青蒿素类药物应和其他抗疟药联用是一种必然的选择。
3 青蒿素复方制剂与抗药性青蒿素及其衍生物的抗疟作用具有迅速、高效、低毒、安全，与多数抗疟药无交叉抗性，对各种疟疾都有效。
能迅速缓解临床症状，减轻患者痛苦，能在几小时内清除体内疟原虫，对问日疟、恶性疟和抗氯喹的疟原虫红内期都有杀灭作用，能迅速杀灭疟原虫早期裂殖体和配子体。
青蒿素不可单独使用，如单独使用，容易产生抗药性[14]。
在塞内加尔和法属圭亚那采集的患者血样，疟原虫已开始表现出逃避青蒿素攻击的迹象，出现了抗药性的突变基因。
疟原虫抗药性的产生，可能与疟原虫pfmdrl、pfcrt、pfatp6、tctp和cgl0等基因突变有关[15]。
要获得更好的治疗效果，青蒿素必须与别的抗疟药物组成复方，进行联合治疗[16]。
各路科研人员相继合成了一系列青蒿素的衍生物。
双氢青蒿素(dihydroartemisinin)抗鼠疟比青蒿素高1倍。
蒿甲醚对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用。
抗疟作用比青蒿素强10～2O倍。
毒性低，治疗恶性疟、问日疟和脑型疟都有良好效果。
蒿乙醚(artemotil)对红内期疟原虫有强大杀灭作用。
使用方便，可以口服。
青蒿琥酯(arteannuinum succi—nate)和蒿甲醚可以口服和注射，而双氢青蒿素则用于口服和栓剂。
青蒿琥酯还有治疗人类急性白血病作用。
还研制出复方双氢青蒿素和复方蒿甲醚。
蒿甲醚与本芴醇配伍，大大延缓了疟原虫抗药性产生。
1994年军事医学科学院与瑞士诺华公司合作，成功将复方蒿甲醚推向国际市场。
被WHO列入基本药物核心目录，世界上几乎所有受疟疾危害的国家将其列为首选药物。
参考文献：[1]Klonis N，Crespo—Ortiz MP，Bottova I，et a1．Artemisinin activity against plasmodiumfalciparum requires hemoglobin uptake and digestion[J]．Proc Natl Acad Sci USA，201l，108(28)：l1405—10410.[2]O’Meara WP，Mangeni JN，Steketee R，et a1．Changes in the bur—den of malaria in sub—Saharan Africa[J]．Lancet Infect Dis，2010，10(8)：545—555.[3]黄玥、袁玲，青蒿素的化感效应及机理研究[J],贵州农业科学，2011,39（6）:111-113.[4]郑虎．药物化学[M]．第5版．北京：人民卫生出版社，2003[5]颜光美．药理学[M]．北京：高等教育出版社，2004．[6]Eckstein—Ludwig，Webb RJ，van Geothem D，et a1．Artemisinins target the SERCA ofPlasmodium falcipanm[J]．Nature，2009，424(6951)：957—960．[7]Brioni R，Moore，Kevin T．Batty，et a1．Pharmacokinet—ics and Pharmacodynamics ofPiperaquine in a Murine Malarial Model[J]．Antimicrohial Agents and Chemotherapy，2008，52(1)：306—311．[8]杨恒林．东南亚某些地区恶性疟原虫对青蒿素类药物的敏感性监测与临床研究[J]．中国寄生虫病防治杂志，1997，15(10)：55—57．[9]WTO／CID／DMP／TDR，沈大康摘译．青蒿索及其衍生物在抗疟治疗中的应用[J]．国外医学寄生虫分册，1999，11(26)：203—207．[10]李津，肖海，王万明．蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾[J]．中国临床医学，2007，14(5)：736—737．[11]王玉水，帕斯卡尔．青蒿琥酯与伯氨喹联合治疗恶性疟疾的临床研究[J]．天津医学杂志，2008，34(8)：538—538．[12]陈晓松，王世佑．磷酸咯萘啶与双氢蒿素联合治疗非洲重症恶性疟疾的疗效观察[J]．中国寄生虫病防治杂志，2009，18(2)：160—161．[13]王善青．双氢青蒿素一磷酸哌喹和蒿甲醚一本芴醇两种复方对海南岛无并发症恶性疟疾的疗效观察[J]．中国寄生虫学与寄生虫病杂志，2008，26(1)：50—52．[14]李雪平．恶性疟原虫对青蒿素类药物抗药性的研究进展[J]．中国热带医学，2008，8(12)：2250—2253．[15]Valderramos SG，Scanfeld D，Uhlemann AC，et a1．Investigations into the role of theplasmodium falciparum SERCA(pfA TP 6) L236E mutation in artemisinin action and resistance[J]．Antimicrob Agents Chemother，2010，54(9)：3842—3852.[16]Beec D，Sanchez CP，Stein WD，et a1．Genetic predisposition fa—vors the acquisition ofstable artemisinin resistance in malaria parasites[J]．Antimicrob Agents Chemother，2011 55：50—55。
青蒿素综述
青蒿素综述刘兵情(井冈山大学11级药本（1）班学号：111116023)摘要：青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑[1], 是目前治疗疟疾的特效药.本文简要介绍青蒿素的发现过程、药源、生物合成、应用前景和青蒿素及其衍生物药理活性，重点在于介绍青蒿素生物合成过程。
关键词：青蒿素发现过程药源生物合成药理活性前景引言：青蒿素是在科研计划组织下,全国多部门、多学科专家尽心协作、相互配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例[2]。
青蒿素主要有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗吸血虫等药理作用[3]。
青蒿素生物合成三个阶段分为从乙酰辅酶A 到法呢基焦磷酸的“上游”途径、从法呢基焦磷酸到双氢青蒿酸的“中游”途径和从双氢青蒿酸到青蒿素的“下游”途径，其中上游途径青蒿及其他高等植物与酵母等真核微生物完全相同，因而只需在酵母中额外增加一个青蒿素合成代谢支路, 就能让酵母全合成青蒿素。
而中游的酶促反应在酵母中已经完全建立，下游途径的反应条件在酵母中则未建立[4]。
而且青蒿素及其衍生物在抗肿瘤和葡萄膜炎免疫治疗上也具有应用前景。
一．青蒿素药物来源1967 年北京《5·23 抗疟计划》付诸实施, 1969 年1 月北京中医研究院加入5·23 计划,任命屠呦呦为科研组组长, 在全国多个研究单位协作下, 组织植物化学与药理学等专业200 多人参加, 并与中医药工作者密切合作[5].从追索我国历代抗疟方剂入手, 科研组调查了 2 000 种中草药制剂, 从中选出可能具抗疟活性的达640 种. 余亚纲梳理开列了有808 个中药的单子，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等[6]共用约200种国产草药制成380 多种抽提物, 再筛查它们对小鼠疟疾模型的疗效,但实验不易获得明显结果[7]军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物的抑制率虽达60%~80%, 而效力不够稳定[6]继后, 研究组经余亚纲和顾国明复筛, 肯定了青蒿的抗疟作用[8]他们也研究了中药常山,其抗疟作用虽强, 但呕吐的副作用亦强而妨碍推广应用. 转折点出现在黄花蒿的抽提物. 传统中药青蒿包括两个品种: 学名黄花蒿(Artemisia an-nua L.)的抽提物能对小鼠疟原虫的生长显示良好的抑制作用；而学名青蒿(Artemisia apiaceaHance)则无任何抗疟作用[7][9]，继后的实验中, 上述结果未能重复, 这同中医文献的记载相矛盾. 为解开此疑惑, 再深入查阅古代医学文献, 最后在晋朝葛洪著《肘后备急方》中找到“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”的抗疟记录. 惯常煎熬中药的高温抽提法已破坏了抗疟的活性组分；温度高于60 ℃将使青蒿素完全分解. 在较低温度下进行青蒿抽提后, 获得了很满意的效果[7][9][10]，.研究组将青蒿的抽提物分成酸性与中性物部分. 移除了不具抗疟活性且有害的酸性部分, 重点抽提黄花蒿的叶片, 使有效成分的产量提高, 并能大幅度地降低其毒性[6],1971年下半年, 于190次实验失败后, 他们在60 ℃用乙醚萃取, 制成了一种无毒性的第191 号中性抽提物[7].它对感染伯氏疟原虫(Plasmodium berghei) 小鼠以及感染猴疟原虫(Plasmodium cyomolgi) 猴的疟原虫血症(parasitemia) 显示100%的疗效. 此喜讯宣告了青蒿素课题的新突破. 研究组将191 号中性抽提物最先在全体组员身上试服, 确定了其安全性.1972 年 3 月, 向“5·23 计划”南京会议报告了试服的结果. 会后不久, 研究组即远赴海南省安排临床试验. 在选试的21 例疟疾患者中, 感染恶性疟或间日疟(subtertian or tertian malaria)者各占半数. 经治疗后, 患者的发热症状可迅速消失, 血中疟原虫的数目锐减；而接受氯喹的对照组患者则无效.受到临床试验疗效的鼓舞, 研究组再回头专攻青蒿素活性组分的分离与纯化. 钟裕容等通过抽提物的层析, 1972 年11 月8 日成功分离出一种相对分子质量0.282 kD的无色结晶, 测得其分子式为C15H22O5, 熔点156～157 ℃, 即“青蒿素Ⅱ”,后命名为青蒿素(artemisinin).1972 年在得知北京科研组有关青蒿粗提物的信息后, 山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作, 还有云南省药物研究所分别独立进行黄花蒿的提取, 亦获得有效抗疟单体, 各自命名为“黄花蒿素”(山东)及“黄蒿素”(云南). 1974 年初, 上述两种单体被初步确证与北京的青蒿素属相同的药物[6]。
青蒿素生物合成研究进展综述
有关青蒿素近年研究综述
有关青蒿素近年研究综述【摘要】：青蒿素是目前我国唯一的得到国际承认的具有自主知识产权的抗疟新药。
因此在我国的研究领域占有很特别的地位。
近些年，随着青蒿素的发现，国内外的各个研究组织分别对其及其衍生物，在不同的方面进行了很多的研究与实验。
本文便是对有关青蒿素的分离提取,合成制备,作用用途等方面的研究作简要说明。
【关键词】：青蒿素，提取，制备。
【正文】青蒿素是目前我国唯一的得到国际承认的具有自主知识产权的抗疟新药。
因此在我国的研究领域占有很特别的地位。
青蒿入药最先现于马王堆三号汉墓出土的帛书《五十二方书》上，大约是在公元前168年左右。
后发现在《神农本草经》、《大观本草》、《本草纲目》等均有记录。
青蒿素最先是于1972年在研究青蒿治疗疟疾等病特性时从青蒿中分离出来的活性物资。
近些年，随着青蒿素的发现，国内外的各个研究组织分别对其及其衍生物，在不同的方面进行了很多的研究与实验。
现便对有关青蒿素的分离提取,合成制备,作用用途等方面的研究作简要说明。
1、青蒿素的理化性质简要介绍青蒿素的分子式是C5H22O5，有7个手性中心，分子量为282.34，化学名称为（3R,5As,6R,8As,9R,12S,12aS）八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃{4,3-J}-1,2-苯并二塞平-10-酮。
它是一种无色针状晶体，熔点为156~157`C。
它是一种含有过氧基的新型倍半菇内酯。
所以由于其具有特殊的过氧基团，其对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。
它易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇和乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。
2、青蒿素的分离提取与合成制备目前，随着研究的深入，从各个方面萌生出了各种制备青蒿素的方法，以下简要介绍一下获得青蒿素的传统与新型方法。
2．1分离提取方法2.2.1传统提取方法所谓提取对象主要是针对天然药用成分比如青蒿等植物。
一般是用试剂以浸渍，渗滤，煎煮等方法对天然药物的化学成分进行抽提。
青蒿素综述
青蒿素综述刘兵情(井冈山大学11级药本（1）班学号：111116023)摘要：青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑[1], 是目前治疗疟疾的特效药.本文简要介绍青蒿素的发现过程、药源、生物合成、应用前景和青蒿素及其衍生物药理活性，重点在于介绍青蒿素生物合成过程。
关键词：青蒿素发现过程药源生物合成药理活性前景引言：青蒿素是在科研计划组织下,全国多部门、多学科专家尽心协作、相互配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例[2]。
青蒿素主要有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗吸血虫等药理作用[3]。
青蒿素生物合成三个阶段分为从乙酰辅酶A 到法呢基焦磷酸的“上游”途径、从法呢基焦磷酸到双氢青蒿酸的“中游”途径和从双氢青蒿酸到青蒿素的“下游”途径，其中上游途径青蒿及其他高等植物与酵母等真核微生物完全相同，因而只需在酵母中额外增加一个青蒿素合成代谢支路, 就能让酵母全合成青蒿素。
而中游的酶促反应在酵母中已经完全建立，下游途径的反应条件在酵母中则未建立[4]。
而且青蒿素及其衍生物在抗肿瘤和葡萄膜炎免疫治疗上也具有应用前景。
一．青蒿素药物来源1967 年北京《5·23 抗疟计划》付诸实施, 1969 年1 月北京中医研究院加入5·23 计划,任命屠呦呦为科研组组长, 在全国多个研究单位协作下, 组织植物化学与药理学等专业200 多人参加, 并与中医药工作者密切合作[5].从追索我国历代抗疟方剂入手, 科研组调查了 2 000 种中草药制剂, 从中选出可能具抗疟活性的达640 种. 余亚纲梳理开列了有808 个中药的单子，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等[6]共用约200种国产草药制成380 多种抽提物, 再筛查它们对小鼠疟疾模型的疗效,但实验不易获得明显结果[7]军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物的抑制率虽达60%~80%, 而效力不够稳定[6]继后, 研究组经余亚纲和顾国明复筛, 肯定了青蒿的抗疟作用[8]他们也研究了中药常山,其抗疟作用虽强, 但呕吐的副作用亦强而妨碍推广应用. 转折点出现在黄花蒿的抽提物. 传统中药青蒿包括两个品种: 学名黄花蒿(Artemisia an-nua L.)的抽提物能对小鼠疟原虫的生长显示良好的抑制作用；而学名青蒿(Artemisia apiaceaHance)则无任何抗疟作用[7][9]，继后的实验中, 上述结果未能重复, 这同中医文献的记载相矛盾. 为解开此疑惑, 再深入查阅古代医学文献, 最后在晋朝葛洪著《肘后备急方》中找到“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”的抗疟记录. 惯常煎熬中药的高温抽提法已破坏了抗疟的活性组分；温度高于60 ℃将使青蒿素完全分解. 在较低温度下进行青蒿抽提后, 获得了很满意的效果[7][9][10]，.研究组将青蒿的抽提物分成酸性与中性物部分. 移除了不具抗疟活性且有害的酸性部分, 重点抽提黄花蒿的叶片, 使有效成分的产量提高, 并能大幅度地降低其毒性[6],1971年下半年, 于190次实验失败后, 他们在60 ℃用乙醚萃取, 制成了一种无毒性的第191 号中性抽提物[7].它对感染伯氏疟原虫(Plasmodium berghei) 小鼠以及感染猴疟原虫(Plasmodium cyomolgi) 猴的疟原虫血症(parasitemia) 显示100%的疗效. 此喜讯宣告了青蒿素课题的新突破. 研究组将191 号中性抽提物最先在全体组员身上试服, 确定了其安全性.1972 年 3 月, 向“5·23 计划”南京会议报告了试服的结果. 会后不久, 研究组即远赴海南省安排临床试验. 在选试的21 例疟疾患者中, 感染恶性疟或间日疟(subtertian or tertian malaria)者各占半数. 经治疗后, 患者的发热症状可迅速消失, 血中疟原虫的数目锐减；而接受氯喹的对照组患者则无效.受到临床试验疗效的鼓舞, 研究组再回头专攻青蒿素活性组分的分离与纯化. 钟裕容等通过抽提物的层析, 1972 年11 月8 日成功分离出一种相对分子质量0.282 kD的无色结晶, 测得其分子式为C15H22O5, 熔点156～157 ℃, 即“青蒿素Ⅱ”,后命名为青蒿素(artemisinin).1972 年在得知北京科研组有关青蒿粗提物的信息后, 山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作, 还有云南省药物研究所分别独立进行黄花蒿的提取, 亦获得有效抗疟单体, 各自命名为“黄花蒿素”(山东)及“黄蒿素”(云南). 1974 年初, 上述两种单体被初步确证与北京的青蒿素属相同的药物[6]。
青蒿素的合成与应用研究综述
循环使用ꎬ萃取相用活性炭脱色ꎬ过滤ꎬ回收溶剂ꎬ然后得到浓
溶液ꎬ再冷却结晶得到青蒿素粗晶物ꎬ再用乙醇重结晶得到青
蒿素成品ꎮ 此方法有收率较高ꎬ 成本较低ꎬ 步骤较少ꎬ 操作简
单ꎬ安全等优点ꎮ 溶剂汽油法:取一定量的青蒿枝叶干粉ꎬ用 ８
８６
山 东 化 工
ＳＨＡＮＤＯＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＹ
２０１９ 年第 ４８ 卷
青蒿素的合成与应用研究综述
于德鑫ꎬ刘乃仲ꎬ何 帅ꎬ石 敏ꎬ张艳芬 ∗
( 菏泽学院ꎬ山东 菏泽 ２７４０１５)
摘要:２０１５ 年屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖ꎬ将中药青蒿素推向了世界ꎮ 以青蒿素为基础的联合疗法被世界卫生组织推荐为疟疾
早在 １９８３ 年国外的化学家 Ｈｏｆｈｅｉｎｚ Ｗ 等 ２ 通过化学研究
发现了青蒿素的化学合成方法ꎬ以( － ) － ２ － 异薄勒醇为原料ꎬ
利用光氧化反应引进氧基得到中间体ꎬ再经过环合反应合成了
最终产物ꎮ 合成倍半萜内酯ꎬ主要有两个限速步骤:倍半萜母
核的折叠和环化ꎻ含过氧桥的倍半萜内酯的形成程ꎮ １９８６ 年ꎬ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｍａｎｙ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ. Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒꎬｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙꎬｓｙｎｔｈｅｓｉｓꎬｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ
ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄꎬｔｏ ｄｅｖｅｌｏｐ ｆｏｒ ｉｔｓ ｆｕｒｔｈｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ.
生产ꎬ此类方法明显增加了青蒿素植物的有效利用率ꎮ 碱水提
取酸沉淀法:取一定量的青蒿枝叶干粉加入乙醇搅拌浸提ꎬ得
青蒿素研究进展
青蒿素研究进展一、本文概述青蒿素，源自中国传统草药青蒿（Artemisia annua L.），自20世纪70年代初被发现以来，已成为全球抗击疟疾的重要武器。
由于其独特的抗疟效果和相对较低的副作用，青蒿素在全球范围内得到了广泛应用，特别是在疟疾疫情严重的地区。
然而，随着研究的深入和临床应用的广泛，青蒿素的研究也面临着新的挑战和机遇。
本文旨在全面概述青蒿素的研究进展，包括其提取工艺、作用机制、临床应用以及面临的挑战等方面，以期为青蒿素的深入研究和临床应用提供参考和借鉴。
在提取工艺方面，本文介绍了青蒿素的提取方法、纯化技术和质量控制等方面的研究进展，包括传统提取方法、现代提取技术以及新型提取技术等。
这些技术的进步为青蒿素的大规模生产和质量控制提供了有力保障。
在作用机制方面，本文综述了青蒿素抗疟作用的分子机制、信号通路以及与其他药物的协同作用等方面的研究。
这些研究不仅有助于深入理解青蒿素的抗疟机理，还为开发新型抗疟药物提供了理论依据。
在临床应用方面，本文总结了青蒿素在疟疾治疗中的临床应用效果、适应症以及不良反应等方面的研究成果。
同时，还探讨了青蒿素在其他疾病领域的应用潜力，如抗肿瘤、抗炎等。
在面临的挑战方面，本文分析了青蒿素研究中存在的问题和困难，包括资源短缺、耐药性、药物相互作用等。
这些问题的解决需要科研工作者和临床医生的共同努力和智慧。
本文旨在全面概述青蒿素的研究进展，以期为推动青蒿素的深入研究和临床应用提供参考和借鉴。
通过不断的研究和创新，我们相信青蒿素将在全球抗击疟疾和其他疾病的战斗中发挥更加重要的作用。
二、青蒿素的来源与提取青蒿素，这一在全球范围内广受瞩目的药物，其来源与提取过程充满了科学与探索的魅力。
它来源于菊科植物青蒿，这是一种在中国及亚洲其他地区广泛分布的植物。
自古以来，青蒿便在中医理论中占据了一席之地，被用于治疗各种疾病。
然而，青蒿素的提取和发现，则是现代科学与传统医学相结合的产物。
青蒿素的发现及发展历程
青蒿素的发现及发展历程青蒿素是一种高效的抗疟药物，被广泛应用于疟疾的治疗和预防。
它的发现和发展历程可以追溯到20世纪70年代，以下是对其发现和发展历程的详细描述：1. 发现青蒿素的起源：青蒿素的起源可以追溯到中国古代的《本草纲目》中，其中记载了青蒿具有治疟疾的功效。
然而，直到20世纪70年代，青蒿素的抗疟活性才被科学界重新发现。
2. 青蒿素的重新发现：1971年，中国中医药研究院的科学家屠呦呦等人开始对青蒿进行研究，他们通过提取青蒿的有效成分，发现了其强大的抗疟活性。
这项研究成果引起了国际关注，并被认为是疟疾治疗领域的重大突破。
3. 青蒿素的化学结构研究：随后，科学家们对青蒿素的化学结构进行了深入研究。
1972年，屠呦呦等科学家成功地从青蒿中分离出了青蒿素，并确定了其化学结构。
这项研究为进一步的药物研发奠定了基础。
4. 青蒿素的药理学研究：为了更好地了解青蒿素的药理学特性，科学家们进行了大量的实验和临床研究。
他们发现，青蒿素具有广谱的抗疟活性，能够有效杀灭疟原虫。
此外，青蒿素还具有抗炎、抗病毒和免疫调节等多种药理作用。
5. 青蒿素的临床应用：在经过大量的临床试验后，青蒿素被证实是治疗疟疾的有效药物。
1979年，中国正式批准青蒿素作为治疗疟疾的药物，并开始大规模生产和应用。
随后，青蒿素被广泛应用于全球范围内的疟疾治疗和预防工作中。
6. 青蒿素的发展和改进：为了提高青蒿素的疗效和减少副作用，科学家们进行了大量的研究和改进工作。
他们开展了青蒿素的合成研究，寻找更有效的衍生物。
此外，还进行了青蒿素与其他药物的联合应用研究，以增强疗效。
7. 青蒿素的国际合作与推广：青蒿素的发现和发展成果得到了国际社会的广泛认可。
国际组织和各国科学家积极参与了青蒿素的研究和推广工作。
此外，为了提高青蒿素在贫困地区的可及性，国际合作机构还提供了技术支持和药物供应。
8. 青蒿素的未来发展：青蒿素的发现和发展为疟疾治疗提供了重要的药物基础。
青蒿素的抗疟疾作用研究综述
青蒿素的抗疟疾作用研究综述在全球范围内，疟疾是一种严重的传染病，每年造成数以百万计的死亡和患病人数。
青蒿素作为抗疟疾药物的代表，发挥着重要的作用。
本文旨在综述青蒿素的抗疟疾作用及其相关研究进展。
第一部分：青蒿素的发现和历史青蒿素是由中国中药青蒿（Artemisia annua）中提取得到，其功效在中国传统医学中已有几百年的历史。
在20世纪70年代，青蒿素的抗疟疾作用被重新发现，并得到了国际学术界的广泛关注。
第二部分：青蒿素的化学结构和药理学特点青蒿素属于二萜类化合物，其主要化学结构为棕榈酸内酯环和内酯环上的过氧基。
青蒿素通过干扰疟原虫的血红蛋白降解和抑制其繁殖，具有强大的抗疟疾作用。
此外，青蒿素还具有抗炎、抗氧化、免疫调节等多种药理学特点。
第三部分：青蒿素的药物研发与临床应用青蒿素和其衍生物已经被用于疟疾的治疗和预防。
通过合成改良和药物组合的方式，研究人员不断提高青蒿素的药效和药代动力学特性，以应对耐药性增强的疟原虫。
此外，青蒿素还展现出对其他一些寄生虫、细菌和肿瘤细胞的活性，为进一步的药物研发提供了有益的借鉴。
第四部分：青蒿素的耐药性问题与解决方案尽管青蒿素在疟疾治疗中发挥着重要作用，但由于长期使用和滥用，疟原虫对青蒿素出现了耐药性。
因此，寻找解决青蒿素耐药性的途径成为当前研究的热点。
基于对耐药机制的深入了解，研究人员不断寻求新的联合用药方案、药物修饰和药物靶点的创新，以克服青蒿素耐药性问题。
第五部分：青蒿素的应用前景和发展方向随着抗疟疾药物的研发和青蒿素的应用，全球疟疾的发病率和死亡率已经得到显著降低。
然而，疟疾仍然是一个全球性的公共卫生问题。
因此，进一步的研究和创新是至关重要的。
未来的方向包括进一步了解青蒿素的作用机制、开发新的治疗方法、寻找新的抗疟疾药物和加强国际间的合作与交流。
结论青蒿素作为抗疟疾药物，已经取得了显著的成绩。
然而，在青蒿素耐药性的挑战下，寻求新的解决方案至关重要。
我们期待通过持续的研究和创新，为全球范围内疟疾的预防和治疗做出更大的贡献。
青蒿素简介
理化性质青蒿素（Artemisinin）是从复合花序植物黄花蒿（Artemisia annua L.，即中药青蒿）中提取得到的一种无色针昆明地区青篙素标准品红外光谱图状晶体，化学名称为（3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃〔4,3-j〕-1,2-苯并二塞平-10（3H）-酮。
分子式为C15H22O5，属倍半萜内酯，具有过氧键和6-内酯环，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三噁结构单元，这在自然界中十分罕见，分子中包括有7个手性中心，它的生源关系属于amorphane类型，其特征是A，B环顺联，异丙基与桥头氢呈反式关系。
制备熔点为156-157℃，[a]D17=+66.3°（C=1.64氯仿）。
易溶于氯仿、丙酮、乙酸青蒿素的化学结构(2张)制备化学合成化学合成青蒿素难度极大，1986年，中国科学院上海有机所以R(+)一香草醛为原料合成了青蒿素，国外也有类似工作，反应以(-)- 2-异薄勒醇为原料，通过光氧化反应引进过氧基，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。
但过程均过于复杂，尚未显示出商业的可行性。
[23-25]青蒿素化学合成途径生物合成萜类化合物的生物合成途径非常复杂，对于青蒿素这一类低含量的复杂分子的生物合成研究更是如此。
用以下三种途径可生物合成青蒿素：（1）通过添加生物合成的前体来增加青蒿素的含量；（2）通过对控制青蒿素合成的关键酶进行调控，或者对关键酶控制的基因进行激活来大幅度增加青蒿素的含量；（3）利用基因工程手段来改变关键基因以增强它们所控制酶的效率。
[26]对于倍青蒿素生物合成途径半萜内酯的合成，其限速步骤一是环化和折叠成倍半萜母核的过程，另一个限速步骤为形成含过氧桥的倍半萜内酯过程。
研究人员通过放射性元素示踪法对青蒿素的生物合成途径进行了研究，认为青蒿素的生物合成可以从法尼基焦磷酸出发，经耗牛儿间架（germacrane）、双氢木香交酯（dihydrocostunodile）、杜松烯内酯（cardinanolide）和青蔷素B（arteannuin B），最终合成青蒿素。
青蒿素从中国传统药方到全球抗疟良药
青蒿素从中国传统药方到全球抗疟良药1. 本文概述青蒿素是从中国传统药物青蒿中提取的抗疟药物，它的发现和应用为全球疟疾耐药性难题提供了有效的解决方案。
自20世纪70年代青蒿素问世以来，它及其衍生物、复方在抗疟临床中得到广泛应用，成为疟疾肆虐地区的救命药。
青蒿素的发现者屠呦呦因此获得了诺贝尔生理学或医学奖、国家最高科学技术奖以及“共和国勋章”等荣誉。
本文将详细介绍青蒿素从中国传统药方到全球抗疟良药的历程，包括其发现、研发、应用以及对世界疟疾防治的影响。
2. 青蒿素的历史渊源青蒿素的发现和应用是中国传统医学与现代科学技术相结合的伟大成果。
其历史渊源可以追溯到古代中国，特别是在《肘后备急方》一书中，记载了一种以青蒿为主要原料的药方，用于治疗疟疾。
这种药方的发现，为后来青蒿素的提取和应用奠定了基础。
在20世纪60年代末，中国科学家屠呦呦领导的研究团队在研究传统中草药的过程中，注意到了青蒿的抗疟效果。
通过对古代药方的深入研究和现代科学技术的应用，屠呦呦团队成功从青蒿中提取出了有效成分——青蒿素。
这一发现不仅极大地改善了疟疾的治疗效果，还为全球抗疟事业做出了巨大贡献。
青蒿素的发现，是中医药传统知识与现代科学技术相结合的典范。
它不仅体现了中华民族对世界医学宝库的贡献，也展示了中国科学家的创新精神和卓越才能。
青蒿素的成功提取和应用，不仅挽救了无数生命，还促进了中西医学的交流与融合，为全球医学发展开辟了新的道路。
3. 青蒿素的科学发现青蒿素的发现，是一场源于中国传统药方的科学探险。
1969年，中国面临全球范围内疟疾疫情的挑战，特别是恶性疟的高发病率和死亡率，使得寻找新的抗疟药物成为迫切的需求。
在此背景下，中国中医研究院（现为中国中医科学院）接受了抗疟药物研究的艰巨任务。
屠呦呦带领的团队深入研究了大量中国古代医药文献，从中筛选出2000多种可能具有抗疟活性的中草药。
他们通过反复试验，筛选出青蒿作为重点研究对象。
在历经数百次的失败后，屠呦呦团队终于发现了青蒿中的有效抗疟成分——青蒿素。