药物设计原理和方法(1)
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药物设计原理和方法
– 贝诺酯 – 烟酸肌醇
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
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载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
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CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
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实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
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拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
药物设计药物设计原理和方法
第18页/共71页
适宜衍生化的功能基及衍生化物：
醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰酰胺
第19页/共71页
2.4.1 提高生物利用度的前药
若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利肠道吸收，或克服了首过效应。
第23页/共71页
2.4.2 增加水溶性的前药
有些酸性、碱性或盐类药物因为水溶性很小，不便制成注射剂使用；有些则会影响吸收。一般可将其制成适当的水溶性盐类。
第24页/共71页
2.4.2.1 磺胺嘧啶钠：将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。
第25页/共71页
2.4.2.2 强力霉素盐酸盐：强力霉素微溶于水，制成水溶性好的盐酸盐，供注射用。
第47页/共71页
软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢, 转变成无毒、无活性的代谢物。
第48页/共71页
软药通常是在局部呈现药理作用，若分布或扩散到其他部位时，会迅速代谢失活，从而避免出现不良反应和毒性。
软药所发生的失活过程是单一的低能量和高容量的酶促反应
3.3.1 脂肪族三价等排体最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。
第1页/共71页
3.3.1.1 胆固醇胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物（2）是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。
第2页/共71页
3.3.1.2 抗抑郁药地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等排变换。
药物化学第二章药物设计的基本原理和方法
代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其它新的作 用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产 物可成为新的先导化合物。
代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的 途径之一。
能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分别阻 断核酸的转录或翻译功能， 阻止与病理过程相关的核 酸或蛋白质的生物合成。
第三十三页，共75页。
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞膜
His
吡咯环与S2′结合
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
O Glu
O Ser
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
第十八页，共75页。
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现
异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β -受 体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
虚 拟 库
类
药 原 则
药 代 性
潜 在 毒
质性
专 利 指 导
受 体 结
设 计
构库
第二十七页，共75页。
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，
代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的 途径之一。
能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分别阻 断核酸的转录或翻译功能， 阻止与病理过程相关的核 酸或蛋白质的生物合成。
第三十三页，共75页。
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞膜
His
吡咯环与S2′结合
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
O Glu
O Ser
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
第十八页，共75页。
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现
异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β -受 体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
虚 拟 库
类
药 原 则
药 代 性
潜 在 毒
质性
专 利 指 导
受 体 结
设 计
构库
第二十七页，共75页。
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，
药物设计有哪些原理
药物设计有哪些原理
药物设计有以下几个原理：
1. 靶点理论：药物设计的核心是选择恰当的靶点，即参与疾病发生的关键分子或信号通路。
通过深入了解疾病的分子机制，可以设计出能够干预靶点功能的药物分子。
2. 结构活性关系（SAR）：药物设计需要考虑药物分子的结构与生物活性之间的关系。
通过毒理学、药代动力学等研究手段，分析不同结构药物分子的生物活性，从而优化药物分子的结构。
3. 顺序和构象选择：药物分子的顺序和构象选择非常重要。
通过合成多种结构类似但构象不同的药物分子，并进行活性评价，可以筛选出具有较好生物活性的分子。
4. 毒理学和药代动力学：药物设计需要考虑分子的毒理学和药代动力学特性。
毒理学研究可以帮助预测和评估药物的潜在毒副作用，药代动力学研究则可以分析药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
5. 配体模型和分子对接：药物设计常常利用配体模型和分子对接技术，预测和研究药物分子与靶点之间的相互作用。
通过计算和模拟，可以发现与靶点相互作用强烈的化合物，并进行合理的结构优化。
6. 合理性和可行性评价：药物设计需要对候选药物进行合理性和可行性评价。
这包括药物的生物可利用性、稳定性、药效和
药物化学合成的可行性等方面的考虑。
7. 临床前评价和优化：在药物设计的初级阶段，进行临床前评价和优化是非常重要的。
这包括体内外活性评价、毒性评估、ADME（体内吸收、分布、代谢和排泄）和药物化学特性评估等，为进一步的临床研究提供有价值的信息和线索。
以上是药物设计中常用的原理，通过合理运用这些原理，可以有效地设计出具有理想药效和良好安全性的药物分子。
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
药物设计的原理及方法
药物设计的方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
第三章药物设计的基本原理和方法
第三章：药物设计的基本原理和方法概述药物设计是指根据疾病的病理生理过程，以及分子水平的生命科学创新为基础，运用计算机辅助药物设计、合成药物、验证药物效果等多学科交叉的理论和方法，研制出具有筛选性和靶向性的新型药物。
本文讨论药物设计的基本原理和方法。
药物设计的原则选择恰当的靶点药物和其所要治疗的疾病之间的关键是选择恰当的靶点，即在细胞或器官层级上与特定分子相互作用的新型化合物。
药物的靶点可能是酶、激素受体、离子通道、转录因子或其他蛋白质等。
确定可行的物化特性新型药物也需要具有一些物化特性，如良好的溶解性、合理的分布系数、合适的药代动力学和毒性水平等。
这些特性需要在药物设计的早期考虑，以保持最高程度的药物有效性和安全性。
靶向性药物设计需要有靶向性，即新型药物必须与目标分子更具选择性，从而降低其他细胞和蛋白质的影响和干扰。
可逆性新型药物必须保证可逆性，即能够与目标分子迅速结合和解离结合，这样可以防止药物不必要的堆积和不良反应的产生。
耐药性新型药物还必须克服耐药性的问题，这可以通过合理的药物配伍、合理的剂量和临床监测来达成。
药物设计的方法高通量筛选技术高通量筛选技术可以根据药物与目标之间的相互作用来筛选出优化的药物分子。
这种方法可以在速度快、成本低、提高药物筛选的效率等方面起到重要作用。
分子模拟分子模拟是基于分子动力学原理的计算机模拟方法，可以模拟药物分子与靶点结合的过程，从而预测和分析药物的性能。
这种方法具有速度快、全面性和准确性高的特点。
分子对接技术分子对接技术是模拟药物分子在目标分子表面的结合情况，通过计算从而找到最优的药物结构。
这种方法可以在改善药物生物利用度、减少药物副作用、提高药物特异性等方面发挥重要的作用。
三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）是指通过分子构象学、药理、计算化学等多方面综合分析药物分子构效关系的方法。
通过建立与三维分子结构有关的统计和数学模型，从而预测药物分子与靶标分子的结合方式和药效，以此优化药物的结构和性能。
药物设计的基本原理和方法 PPT
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
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N N O R N CH3
例2:影响立体性 如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置,则变换碳链长度可 引起活性强度的变化,甚至活性的翻转. 胆碱能受体激动剂:双季铵离子 作用强度随亚甲基链的长度变化而改变.当n=5或6时,为胆碱能受体激动剂 ,具有扩张血管和降低血压作用;当n=10时,药理作用翻转,成为胆碱受体 拮抗剂.
10 9
OH
7
化或消除后活性 没有显著降低
4
四元环氧或 O 类似结构是 必需的
苯基或类似 物是必需的
3'
2'
O OH O 除去 活性略减 O
H AcO
OH 使游离或成可羟 基化酯是必需的
除去OAc基活性 降低;某些酰基 增加活性 酰基是必需的,某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
§2.1 相似性原理
例2:雌二醇的开环类似物 雌二醇(Estrsdiol)C,D环的开环类似物阿仑雌酚(Allenestrol)仍是雌二醇 受体激动剂,分子中的羟基和羧基在优势构象的空间位置与雌二醇的3,17-二 羟基相对应.
OH O
OH
HO Estradiol
HO Allenestrol
例3:色满卡林开环修饰 : 开环的分子操作有时也会导致活性降低.色满卡林(Cromakalim)为钾离子通 道开放剂,具有降压活性.将其分子中的4-吡咯酮环开环后,活性降低60%. 这可能是由于分子的柔性增大不利于结合的缘故.
N NC O
O OH CH3 CH3 NC
N
O OHபைடு நூலகம்
O
CH3 CH3
烃链同系化, §2.1.3 烃链同系化,环的大小改变及环位置异构体 烃链同系化:烃链的增长或缩短会影响化合物的疏水性,改变分配 系数,导致体内药动学性质的变化.同时还会影响立体性,以及引 起占位性的位阻,影响分子的构象. 例1:影响疏水性 3-(2-烷氧基-3-哌嗪基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶是M1受体激动剂 .当由甲氧基变换到丁氧基时,化合物的疏水性增大,与受体 的亲和力(Ki)从850 mol/L降低至17mol/L.提示较大的烷 基有利于激动作用.
相似性原理 拼合原理 药物设计的经典原理和方法 生物电子等排原理 前药原理 软药原理 此外还有导向原理,基于受体结构的设计,基于配体分子的设计等.
除去乙酰基或 乙酰 氧基活性 没有显著变化, 某些类似物有逆 O N-酰基必需 转MDR作用 NH O
13 2
还原后 活性略增 酯化,差向异构 AcO O
O O N R
Comp. H -O-Ph -CH2-Ph -NH-Ph -S-Ph
相对镇痛作用 1 12 20 80 1.5
例2: 产生相反的生物效应
O HN O N H H HN O
O F N H
OH N N N N H N
SH N N N H H2N N
OH N N N N H H2N
SH N N N H
相似性原理在药物分子设计中始终占有突出的位置,应用最为广泛 ,也因此形成了许多原理和假设,指导着新药设计和构效关系的研究. 与分子的多样性不同的是,相似性原理在很大程度上不需要以了解 药物作用靶标的分子结构为前提,即使不清楚先导物的作用机理,也可 根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换,实现分子的优化操作. 当然,在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的生物活 性.这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的,在与生物靶标 结合时,分子的大小,结构,形状(构型或构象)的不同,都会导致不 同的活性.但这并不影响相似性原理在药物设计中的广泛应用.
药物分子设计:以理性的构思和科学的策略方法,构建具有 预期药理活性的新化学实体(NCE). 药物设计 剂型设计 :确定剂型,给药途径,处方组成,单元剂量等. 剂量设计:用药剂量,频率和疗程等.
新药研究:在确定拟进行系统的临床前试验并进入临床研究 的活性化合物(候选药物,Drug candidate)之前为研究阶段. 新药创制 新药开发:确定候选药物之后的工作为开发阶段.
S Cl
OH O N O NH2
Tenidap
CH3SO2
NH2SO2 O O N N CF3
NH2SO2
CH3 O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
"万络" 风波: 事因: 2004年8月25日,FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上, 公布了一个惊人的研究结果:大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3 倍. 9月上旬,Merck对这一研究结果进行了强烈抗议.默克认为,这项研究的方法不科 学,采取了回顾性分析方法,而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验. 结果: 但最终Merck还是很无奈地于2004年9月30日将作为 "重磅炸弹"来到世上的 Rofecoxib从全球市场上撒出.它的退出当然也会引起轩然大波.宣布消息的当天 Merck股价随即应声大跌,重挫逾25%.万络事件使Merck痛失25亿美元市场,全球 裁员5100人,并面临一场严重的信任危机.标准普尔公司因此将Merck信用等级从 AAA级下调到AA- 级,并称今后两年Merck的损失将超过75亿美元,相当于年销售 总额的1/3.几十年来,Merck是道琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公 司,被视为领导和权威的偶像,16次获得《财富》杂志"美国十大最受推崇公司" 称号.
先导化合物的发现(Lead discovery): 对所设计的化合物进行搜集和制备,然后通过活性筛选,对达到所设定的活性 指标的化合物,定为入选的苗头化合物(Hit),再经不同模型的评价和提高活 性强度的标准,以及化合物的结构类型和知识产权等多种因素考虑,在苗头化合 物中确定先导化合物. 先导化合物(Lead Compound):指对特定靶标和模型具有明确药理活性的化 合物.
CH3 O N N O N
CH3 N
N CH3 Ondansetron
N
Cilansetron
例3:平喘药麻黄碱的修饰 合环操作也可能引起活性发生质的变化.如将平喘药麻黄碱(Ephedrine)环 合成芬美曲秦(Phenmetrazine),无支气管解痉作用,而是食欲抑制剂.
OH NH2 CH3 Ephedrine
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系列化合物,评价活性和吸 收,建立结构与活性关系(SAR).通过构效分析,不仅可揭示化合物的作用机 理,更可指导设计合成,提高优化效率. 分子的相似性:分子结构相似(相对分子量,分子式,功能基团,分子骨架, 原子类型和位置,分子构象,范德华表面和分子力场等)的化合物简称为类似物. 通常说来,类似物具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架. / / 分子的相似性与多样性,是两个相互联系而又对立的概念.多样性系指结构多 种多样,意味着分子不相似性,所以相似性结构不可能是多样的. 为了发现苗头物或先导物,开始设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性, 这虽然很难(尤其组合化学和平行合成更为突出),但非常必要. 为了优化先导物,就应体现有控制地相似性和一定限度内的多样性,在不改变 或丢失药效基团的前提下尽可能地体现多亲性.
靶标的确定 模型的建立 新药设计与研究 先导化合物的发现 先导化合物的优化
靶标的确定:过去谈到药物设计研究的方法和途径时,往往仅提两后者. 而现今的新药设计与研究的起点,已经由过去的化学驱动转变为生物学主导.一方面 是由于后基因组时代陆续提供丰富和新颖的靶标;另一方面是选择病种和靶标,除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外,大都是为了市场的需求和回收投入的经济因素. 因为新颖的靶标意味着新的作用环节和机理,这样的新药往往有较强的市场竞争力, 当然也要承担相当的风险以及激烈的竞争.
O NH CH3 Phenmetrazine
§2.1.2.2 开环 环状物的开环,伴以分子剖裂的操作,常见于天然活性产物的结构简化和修饰 ,同时也是确定药效团的过程.
例1:镇痛药吗啡的修饰 从吗啡到芬太尼不仅简化了结构,而且不含手性中心,活性也提高了80倍.
NCH3
O N
C2H5
N HO O Morphine OH Fentanyl
OH O OH O OH H3C N CH3 b a H3C N O CH3 O NH2
CH3
O OH N NC
O OH N O
例2:5-HT3受体拮抗剂 : 受体拮抗剂 昂丹司琼(Ondansetron)广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐等副作用的5-HT3受 体拮抗剂.将其吲哚环和环已酮环再稠合成环,得到的西兰司琼(Cilansetron) 活性提高10倍.
§2.1.2 合环与开环
饱和链环合成环状物,或环状物开环成链状分子,均改变了分子的形状,构象 和表面积,会影响与受体的识别和结合,也影响药代动力学性质.
§2.1.2.1 合环
将链状结构连接成环的分子设计,目的是限制分子的构象,减少低能构象体数目,有助于提高选择性 .此外,还可用合环操作来推断药物的药效构象. 例1:苯丙醇胺修饰 苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)具有β受体阻断,奎尼丁样,降压和局麻等多种作用,这是因为它是 柔性分子,有多种低能构象,可与不同受体结合的缘故.通过不同的合环方式,可生成不同的构象限 制体,从而提高化合物的选择性.如将叔丁基环合到苯环上(a),则成为苯并氮氧杂环辛烯,为强 效β受体阻断剂,将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物,活性只为环状物的25%;若将连接胺基的亚甲基 环合到苯环上(b),得苯并二氢吡喃化合物,再经适当修饰,则消除了β受体阻断作用,为钾离子通 道开放剂,具有降压活性.
影响: 接踵而至的是,这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应, 随后不久,2005年4月7日,Pfizer也迫于无奈将该公司销售正旺的王牌 药物 Valdecoxib撒出市场,同时,FDA又要求Pfizer在 Celecoxib的包装 盒上重新加印黑框警告,以提醒购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险. 更为雪上加霜的是,FDA认为"心血管风险"是NSAIDs的"类效应" . FDA NSAIDs 为此,FDA要求布洛芬,萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公 司使用新的产品说明更加强调,说明该类药品有影响心脏健康和引发可 致命胃肠出血的副作用.但该类传统药物阿司匹林不在此令范围之内.