第十五章杂环化合物祥解
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第十五章-杂环类药物的分析课件
样品：异烟肼+游离肼+对二 甲氨基苯甲醛
测定，对照法定量
.
41
456
.
42
.
43
测定方法：
对照品溶液制备与测定 精密称取
硫酸肼0。2031g，相当于游离肼
50mg，制成1ug/ml的肼标准液。
取50ml量瓶2个，各加肼标准液
5ml。其中一个加对-二甲氨基苯
甲醛试液20ml，
.
44
对-二甲氨基苯甲醛试液的制备： 取20g，加相对密度为1。18的盐 酸172。5ml，用水稀释至 1000ml，即得。
绿奎宁反应的基本机制。
.
61
.
62
硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎宁 反应机制同上，取其水溶液，加溴试 液2一3滴和氨试液lml，即显翠绿色； 加酸成中性变成蓝色；酸性则呈紫红 色。翠绿色可转溶于醇、氯仿中而不 溶于醚。因此中国药典采用此反应鉴 别硫酸奎宁和奎尼丁。
.
63
鉴别方法：取本品约20mg，加水20m1 溶解后，分取溶液5m1，加溴试液3滴 与氨试液1 ml，即显翠绿色。
含 20 g 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）
测定，在 291 nm 的波长处有最大吸收，吸收
度约为0.78。
.
33
三、有关物质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查 异烟肼不甚稳定，游离肼是诱变 剂与致癌物，由原料引入或贮藏 过程的降解。
.
34
薄层色谱法（TLC）（1） ChP
（2000）杂质对照品法
.
45
以对-二甲氨基苯甲醛试液的水
溶液为参比，在456nm处测吸
光度。
另一瓶加丙酮，以含有3%丙酮
的对-二甲氨基苯甲醛试液为参
测定，对照法定量
.
41
456
.
42
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43
测定方法：
对照品溶液制备与测定 精密称取
硫酸肼0。2031g，相当于游离肼
50mg，制成1ug/ml的肼标准液。
取50ml量瓶2个，各加肼标准液
5ml。其中一个加对-二甲氨基苯
甲醛试液20ml，
.
44
对-二甲氨基苯甲醛试液的制备： 取20g，加相对密度为1。18的盐 酸172。5ml，用水稀释至 1000ml，即得。
绿奎宁反应的基本机制。
.
61
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62
硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎宁 反应机制同上，取其水溶液，加溴试 液2一3滴和氨试液lml，即显翠绿色； 加酸成中性变成蓝色；酸性则呈紫红 色。翠绿色可转溶于醇、氯仿中而不 溶于醚。因此中国药典采用此反应鉴 别硫酸奎宁和奎尼丁。
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63
鉴别方法：取本品约20mg，加水20m1 溶解后，分取溶液5m1，加溴试液3滴 与氨试液1 ml，即显翠绿色。
含 20 g 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）
测定，在 291 nm 的波长处有最大吸收，吸收
度约为0.78。
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33
三、有关物质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查 异烟肼不甚稳定，游离肼是诱变 剂与致癌物，由原料引入或贮藏 过程的降解。
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34
薄层色谱法（TLC）（1） ChP
（2000）杂质对照品法
.
45
以对-二甲氨基苯甲醛试液的水
溶液为参比，在456nm处测吸
光度。
另一瓶加丙酮，以含有3%丙酮
的对-二甲氨基苯甲醛试液为参
有机化学第十五章 杂环化合物
+
N
N
NO 2
N
N S O 3H
Br
B r2/H 2 S O 4
H+
+
N
N
B r 2 /CCl 4
OH -
Br Br
N
K MnO 4 /H +
CO 2 H
N
CO 2 H
H 2/P t N H
易发生亲电取代和氧化
5
8
N
易发生亲核取代和还原3
N +C3 H I
N
+ N C3 H I N
N
Br
+Br2 NH 2 N
1、亲电取代——困难：发生在β 位
混 酸 P hH室 温 P hN2O
混 酸
N2O
3 0 0 ℃ /1 天
N
N
H2SO4/H+g
220℃
N
N
SO3H
C3H N
H 2SO 4/K N3 O
100℃
C3H
C3H N
N2 O C3H
Br2/HcA Br NH 2 N
N—氧化物 δ+
NH 2 N
δ+
N
N+
吡唑和咪唑的分子聚合和互变异构：
b.p
水溶性
N
188
N
H N 263
N H
11 易溶
N
N
H
H
N
N
二聚体
N HN
N HN
N N
H
多聚体
嘌呤
N
N
N
NH
N
N
H 9—H
NH2
N
芳香杂环化合物
CH3
CH3
R'=(CH3)2CHCH2CH2(CH2CHCH2CH2)CH2C=C CH2
伊沙匹隆
OR
S
H3C
N
CH3 HO
H3C
OH
H3C CH3
CH3
O OH O
Epothilone A(R=H) ；B(R=CH3)
1993年被发现的一种高效抗癌物质
第一节 分类和命名
一 分类
杂环
单杂环
稠杂环
N
1
嘧啶
pyrimidine
3.若有多个不同杂原子时，则按O、S、 NH、N的先后顺序编号
43
5 1 N2 N H
4 N3
5
2
S
1
吡唑 pyrazole
噻唑 thiazole
4.有些有特定名称的稠杂环母体的编号 是固定的
5 6
7 8
4 3
2
N
1
67
1N 5 N
2
98
N4
3
N
H
喹啉
quinoline
5 氧化和还原
和苯环相比，不易被氧化，优先被还原
吡啶Ｎ-氧化物
在过氧化物条件下生成
亲电取代反应比较容易，也能进行亲核取代
反应，并且取代反应都发生在a位或γ位。
? 衍生物
二 喹啉和异喹啉
喹啉
异喹啉
奎宁（金鸡钠碱），是最早，也是最重 要的抗疟药物，至今仍广泛用于临床。
化学性质
1 亲电取代 主要发生在C-5与C-8
N O
异噁唑
isoxazole
六元环
4
5
3
6N 2
1
吡啶
十五章杂环化合物
N原子 sp2杂化
p sp2
H
H
H
O
H 呋喃
H
H
H
S
H 噻吩
p电子数 = 4n+2规则
H
H
H
NH
H 吡咯
• 五个原子含有六个π电子，富电子芳杂环， • 芳香稳定性不如苯环 • 亲电取代反应比苯
3．化学反应
比苯容易发生亲电取代反应 主要进入 α-位 活性：吡咯 ＞ 呋喃 ＞ 噻吩 ＞＞ 苯
1）卤代反应：
环状封闭的大π键，π电子数为6，符合4n+2规则 吡啶具有一定的芳香性
2．吡啶的 化学性质 （1）碱性 与质子酸成盐
+ HCl N
吡啶与路易斯酸作用，形成盐
N Cl 或 H 吡啶盐酸盐
HCl N
+ SO3 N
+ CrO3 N
N
（ SO 3 ）
N-磺酸吡啶
N
（一种温和的非质子性磺化试剂）
SO3
Cl2
O
-40℃
Br2 , 室温
S
AcOH
O Cl + Cl O Cl
S Br
78%
II
I2 , KI 或 HgO
N
IN I
H
H
2）硝化反应：
OO CH3COCCH3
+ HNO3
-5℃以下
O CH3CONO2 + CH3COOH
CH3COO-NO2+
O
-5~ -30℃
CH3COO-NO2+
S
Ac2O , -10℃
O CHO
Ag(NH3)2+
CH3COONa (CH3CO)2O
p sp2
H
H
H
O
H 呋喃
H
H
H
S
H 噻吩
p电子数 = 4n+2规则
H
H
H
NH
H 吡咯
• 五个原子含有六个π电子，富电子芳杂环， • 芳香稳定性不如苯环 • 亲电取代反应比苯
3．化学反应
比苯容易发生亲电取代反应 主要进入 α-位 活性：吡咯 ＞ 呋喃 ＞ 噻吩 ＞＞ 苯
1）卤代反应：
环状封闭的大π键，π电子数为6，符合4n+2规则 吡啶具有一定的芳香性
2．吡啶的 化学性质 （1）碱性 与质子酸成盐
+ HCl N
吡啶与路易斯酸作用，形成盐
N Cl 或 H 吡啶盐酸盐
HCl N
+ SO3 N
+ CrO3 N
N
（ SO 3 ）
N-磺酸吡啶
N
（一种温和的非质子性磺化试剂）
SO3
Cl2
O
-40℃
Br2 , 室温
S
AcOH
O Cl + Cl O Cl
S Br
78%
II
I2 , KI 或 HgO
N
IN I
H
H
2）硝化反应：
OO CH3COCCH3
+ HNO3
-5℃以下
O CH3CONO2 + CH3COOH
CH3COO-NO2+
O
-5~ -30℃
CH3COO-NO2+
S
Ac2O , -10℃
O CHO
Ag(NH3)2+
CH3COONa (CH3CO)2O
第十五章+杂环化合物
号时，把连有氢原子的杂原子编号为 ， 号时，把连有氢原子的杂原子编号为1，并使其余 杂原子的位次尽可能小 。
CH3
4
N3
N 2 1
4 –甲基咪唑 甲基咪唑
（3）如果环上有多个不同杂原子时，按氧、硫、 ）如果环上有多个不同杂原子时，按氧、
氮的顺序编号
H 3 C
4
N
3
H 3 C
5
S
1
2
4,5–二甲基噻唑 二甲基噻唑
+
H2 O
吡啶的硝化反应需在浓酸和高温下才能进行， 吡啶的硝化反应需在浓酸和高温下才能进行，硝基 主要进β-位 主要进 位。
（3）磺化反应 ）
+
O N
+ SO 3
C2H4Cl2 室温三天 O SO 3H
+
N
+
N H
N
+
SO3Biblioteka -C2H4Cl2100 ℃
N H
SO3H
+
N
吡咯,呋喃对酸很敏感，强酸能使它们开环聚合， 吡咯 呋喃对酸很敏感，强酸能使它们开环聚合，常用温和的非质子 呋喃对酸很敏感 磺化试剂：吡啶与SO 的加成物。 磺化试剂：吡啶与 3的加成物。
4
N3
4 5
N3 S1
2
O
S
N H
5
N1
2
呋喃 噻吩 吡咯 (furan) (thiophene) (pyrrole)
咪唑 (imidazole)
H
噻唑 (thiazole)
4 5
N3 N1
2
O
吡喃 (pyran)
6
N
吡啶 (pyridine)
杂环化合物
COOH
△
N
N
② 吡啶与过氧酸作用，生成N-氧化吡啶。
+ N
H2O2
CH 3COOH
65oC
N+
O-
吡啶N-氧化物易发生亲电取代和亲核取代反应，
且都发生在2或4位。
NO 2
HNO 3 H2SO4
N+
O-
90oC
亲电取代
+
N
O-
PCl 3
NO 2
N
NH2 H2 / Ni
或 Fe / H + N
( 1 ) PhMgBr
（二）杂环母核的编号
1、含一个杂原子的单杂环 从杂原子开始编号并兼顾取代基。
1
H
N
5
2
43
1H-pyrrole
吡咯
1
O
52 43
furan
呋喃
1
6 N 2α
5 4
3β
COOH
3-吡啶甲酸 β-吡啶甲酸
1
S
52 43
thiophene
噻吩
1 6N2 53
4
pyridine
吡啶
1 6O2 53
4
4H-pyran
isoxazole
异噁唑
1
S
52 4 N3
1,3-thiazole
噻唑
4、有特定音译名称的稠杂环
（1）一般按相应芳环的编号方式编号
7 1H
6
N
2
5 4
3
吲哚
54
6
3
7
N2
81
喹啉
5 6
7 8
4 3
N2 1
有机化学第十五章杂环化合物
第十五章 杂环化合物 糠醛经催化加氢转化为四氢糠醇，具有醇和醚的性 质，是优良的溶剂。
糠醛用KMnO4的碱溶液或用Cu或Ag的氧化物为催化 剂，用空气氧化生成糠酸。
糠醛作为溶剂，可选择性地从石油、植物油中萃取其中的 不饱和组分和含硫化合物。如从润滑油中萃取芳香烃等以精致 润滑油。在合成橡胶工业中用于提纯丁二烯和异戊二烯。
第十五章 杂环化合物 六元单杂环吡啶的结构与苯环很相似，氮原子与碳原子 处在同一平面上，原子间是以sp2杂化轨道相互交盖形成六个 σ键，键角为120°。环上每一原子还有一个电子在p轨道上， p轨道与环平面垂直，相互交盖形成包括六个原子在内的分 子轨道。π电子分布在环的上方和下方。每个碳原子的第三 个sp2杂化轨道与氢原子的s轨道交盖形成σ键。氮原子的第三 个sp2杂化轨道上有一对未共用电子对。 由于这些杂环化合物都是闭合的 共轭体系，所以环中的单、双键都不 同程度地趋向平均化，单键比普通单 键短，双键比普通双键长。
第十五章 杂环化合物 教学指导 杂环化合物的分类和命名法 杂环化合物的结构 杂环化合物的性质
第十五章 杂环化合物 教学目的： 了解一些常见的重要杂环化合物物理和化学性质； 熟悉杂环化合物命名规则； 掌握呋喃、吡咯及其衍生物的物理和化学性质。 教学难点：
杂环化合物命名规则；
呋喃、吡咯及其衍生物的物理和化学性质。 教学重点： 呋喃、吡咯及其衍生物的物理和化学性质。
第十五章 杂环化合物 2.吡咯及其衍生物 吡咯与呋喃相似，亲电取代也必须在缓和的条件下 进行，在酸性条件下同样极易发生开环、聚合反应。 溴化：
第十五章 杂环化合物 根据环数的多少分为单杂环和多杂环；单杂环又可根据 成环原子数的多少分为五元杂环及六元杂环等；多杂环可分 为稠杂环、桥杂环及螺杂环，其中以稠杂环较为常见。
第15章 杂环化合物
54
6
3
7
N2
81
异喹啉
isoquinoline
[命名] 音译名
（Imidazole）
H N
（ Thiophene）
O
S
S
H
H
N
NN
N
N
吡咯 呋喃
（Pyrrole）（Furan）
噻吩 噻唑 咪唑 吡唑
（ Thiazole）
（Pyrazole）
N N
N
吡啶Pyridine
喹啉Quinoline
异喹啉Isoquinoline
CH3COONO2
O
- 5~30oC
O NO2
(35%)
CH3COONO2
N H
OH-,5oC,Ac2O
N NO2 + H (83%)
NO2
N H
(7%)
当呋喃或吡咯环上连有吸电子基团时，环的稳定性
增 加，可用一般方法硝化。
O2N
N H
CCH3 O
HNO3 H2SO4
O2N
N H
CCH3 + O
N H
吡啶N
P
N
SP2
N 吡咯N
P
H
SP2
C
呋喃O(噻吩S)
P
P
SP2
SP2
“多π”芳杂环———六个电子由五个原子分配，每个碳 原子的电子云密度比苯环高，故亲电取代比苯容易。
H
O
S
N
2.33 10-30C.m 1.70 10-30C.m 6.03 10-30C.m
N原子
给电子共轭>> 吸电子诱导。
吡啶N：吸电子诱导+吸电子共轭
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N
8
CH3 9
1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮
1,3,7-thimethylpurine-2,6-dione
8. “标氢”或“指示氢”的标记方法：当环上已经含有最多数目的非累 积双键时，成环的饱和原子所连接的氢原子称为“标氢”或“指示氢”。当 杂环母核上连有标氢时，应给标氢尽可能低的编号，且将标氢用位次加H (斜体大写)的形式写在母体名称的前面。例如：
N H
1
1
1
吡唑
咪唑
噻唑
噁唑
异噁唑
pyrazole
imidazole
thazole
oxazole
isoxazole
★ 含 两 个杂原子的六元单杂环
N N2
1
哒嗪 pyridazine
N3
N
1
嘧啶 pyrimidine
4
N
N
1
吡嗪 pyrazine
5N
5
4
H N
N33
6 NNH1 1 2
哌嗪 pyperazine
N H
1H-吡咯 1H-pyrrole
N
2H-吡咯 2H-pyrrole
O
2H-吡喃 2H-pyran
O
共
4H-吡喃
轭
4H-pyran
双
键
N H
1H-吲哚 1H-indole
N
3H-吲哚 3H-indole
9.“额外氢” 或“外加氢”，的标记方法：当环上不含有最多数目的非累 积双键时，多出的饱和氢原子称为“额外氢”或“外加氢”。当杂环母核上 连有额外氢时，要标明其位次和数目，全饱和时位次可略。例如：
PhCO 5 4
6 7
3
N
12
N H
NH2
SO3H
I
N
OH
2-氨基-5-苯甲酰基苯并咪唑
7-碘-8-羟基喹啉-5-磺酸
2-amino-5-benzoylbenzimidazole 7-iodo-8-hydroxuquinoline-5-sulfonic acid
O
PhCO
1
N
65
N7CH3
3
O 2 N4
★ 五元及六元稠杂环
4 5
6 7
3
2
N1 H
吲哚 indole
Байду номын сангаас
4 5
3 2
6
O1
7
苯并呋喃
benzofuran
4 5
3 2
6
S1
7
苯并噻吩
benzothiophene
4 5
6 7
N3
2
N H1
苯并咪唑 benzoimidazole
5 6
7 8
4 3
N1 2
喹啉 quinoline
5 6
7 8
4 3
6. 稠杂环有其固定的编号顺序（p466），一般从一端开始依次编号，共用 的碳原子一般不编号；注意使杂原子尽可能取较小的编号，并遵守杂原 子的优先顺序（p466 吩噻嗪） 嘌呤和异喹啉的编号是特例（p465）
7. 杂环母核的名称和编号确定后，可将取代基的名称连同位置编号以词头
或词尾的形式加在杂环名前和名后（p466-467)
稠（环）杂环 桥（环)杂环
丁公藤碱
螺（环）杂环
巨杂环
氮穴类化合物
杂环多面体
卟吩环系
大环醚
河豚毒素
二、 命 名
基本原则：
以IUPAC组织1979年制定的规则为标准，以具有特定俗名和半俗名的 45个杂环化合物为命名的基础，以我国的“音译法”为原则对杂环化合 物进行命名
（一） 特定杂环母核的命名规则
1. 单杂环母核编号一般从杂原子开始，顺着环依次编号；（p465) 2. 环上有取代基时，编号应使有取代基的碳原子的位次尽可能最小；(p466) 3. 若同一环上有多个杂原子时，应使杂原子的位数和尽可能最小；(p465) 4. 混多杂杂环化合物应按 O > S > —NH— > —N= 优先顺序编号；(p465)
三元杂环 四元杂环 五元杂环 六元杂环 七元杂环 八元杂环 大环杂环
常见杂环为 五元杂环 六元杂环
4. 根据杂原子数目分类
含一个杂原子
N3
4
N
N
5N N3
N
N2
N
S
H 含二N个杂原子
1
O
N
N
N
N
同多杂1杂环（含一种杂原1 子的多杂杂环）
含多个杂原子 混多杂杂N环（含两种以上杂原子的多杂杂环）
O
N
S
★ 含 一 个杂原子的五元单杂环
4
3
5
2 5
2
N H
N H
1
NO H
吡咯
呋喃
pyrrole
furan
3
2
NS H
噻吩 thiophene
★ 含 一 个杂原子的六元单杂环
4 3
4
5
3
N 2
1
6 N N C2H3
1
吡啶 pyridine
N
N H
CH3
六氢吡啶(哌 啶) piperidine
Et
3
ON
N2
1
异喹啉 isoquinoline
4
1 N5N6 5
3
7
NH 2
2
6N 4NN
3 79
8N 1 H
7H-嘌呤 purine
5
4
6
3
7 8
9
N
2
H1
咔唑 carbazole
9 8
10
N
1 2
7 6
N
5
3 4
吩嗪 phenazine
8
9
1
7
2
6 5
N
10
3 4
吖啶
acridine
10
9 H1
8
N
2
H 四氢呋喃(THF) tetrahedrofuran
4
5
3
6 NO 2
H1 2H-吡喃
2H-pyran
★ 含 两 个杂原子的五元单杂环
43
5
N2
N
H
1
5
4
4
5 N3 N NH2 H1
3
4
N2
5
4 4
N
3NN33
4
55
O
1
S1NH21
22 5
4 3 N3
4
4N 3
3
5
2
5
N2
NO2 5
NO2
O1
1
H
N
N
H
O
NN 发 烟 H2NSO4
SN
HgSO 4
250℃
N
H
N
O
N H
N
5. 根据环的数目分类
N H
S
NH2
单环杂环
NN
N
N
O
N
N
三聚氰胺 H2N-C≡N (氰胺）
H2N N NH2
N
二环O杂环 芳稠杂环（苯环N与杂环稠合） H
N
多环杂环 稠杂环（杂环与杂环稠合）
6. 根据多环的连接方式分类
Heterocyclic Compounds
有机化合物的基本类型
链状化合物 环状化合物
(C)n
纯碳环化合物 成环原子均为碳原子的环状化合物
杂环化合物 含有非碳成环原子的环状化合物
(C)n
杂原子
Z
常见杂原子为 N、O、S
第一节 分 类 和 命 名
一、 分 类
1. 根据是否有芳香性分类
芳杂环
N H
N H
NN
SS
符合Hückel规则 的平面型芳香性
杂环 NN
OO
NN 脂杂环
NN O
O
O
NN HH
NN
N
OO O
H
N
N
NN
2. 根据环状大π键的π电荷密度分类
富π芳杂环
S
O
N H
N H
具有斥电子
Π6 5
型电子结构的芳杂环
芳
杂
环
缺π芳杂环
N
N N
N N
NN
具有吸电子
Π6 6
型电子结构的芳杂环
N
N
3. 根据环的大小分类
7 6
S
5
3 4
吩噻嗪 phenothiazine
5. 只有一个杂原子的单杂环也可采用希腊字母表示法，从杂原子的邻近碳原子
依次编号；（p465-466)
COOH
H3C O CH3
N
α,α'-二甲基呋喃 α,α'-dimetylfuran
γ-吡啶甲酸 γ-pyridinecarboxylic acid