药物代谢结合反应
药代药动名词解释
药代药动名词解释一、药代（药物代谢）1. 定义- 药物代谢是指药物在体内发生的化学结构改变。
这一过程主要在肝脏进行，但也可发生在胃肠道、肺、皮肤等部位。
药物经过代谢后，其药理活性可能发生改变，包括活性增强、减弱或消失等情况。
例如，有些药物本身无活性，经过肝脏代谢后转化为有活性的代谢产物才能发挥药效，像前药洛伐他汀，口服后在肝脏水解为有活性的代谢产物而发挥降血脂作用；而有些药物经过代谢后活性降低或丧失，如大多数药物经过Ⅰ相代谢（氧化、还原、水解等反应）和Ⅱ相代谢（结合反应，如葡萄糖醛酸结合、硫酸结合等）后，变为极性更大、更易排出体外的物质，从而失去原有的药理活性。
2. 代谢酶- 参与药物代谢的酶主要是细胞色素P450酶系（CYP），它是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。
其中CYP3A4是人体肝脏和小肠中含量最丰富的CYP酶，参与约50%临床常用药物的代谢，如红霉素、酮康唑等药物可抑制CYP3A4酶的活性，从而影响其他经该酶代谢的药物（如辛伐他汀）的血药浓度，可能导致不良反应的增加；而利福平是CYP3A4的诱导剂，可加速其他经该酶代谢药物的代谢，使药物疗效降低。
除了CYP酶系外，还有一些非CYP酶参与药物代谢，如水解酶、转移酶等。
3. 影响药物代谢的因素- 生理因素：年龄、性别、种族等对药物代谢有影响。
例如，老年人肝脏代谢酶活性降低，药物代谢速度减慢，容易导致药物在体内蓄积，增加不良反应的发生风险；儿童的肝脏代谢功能尚未发育完全，对某些药物的代谢能力也较弱。
性别方面，一般来说女性体内的某些药物代谢酶活性可能与男性有所不同。
不同种族之间，由于基因多态性的存在，对药物代谢的能力也存在差异，如亚洲人群中CYP2C19酶的慢代谢型比例相对较高，在使用经该酶代谢的药物（如奥美拉唑）时，血药浓度可能会高于其他种族，疗效和不良反应的发生率也可能有所不同。
- 病理因素：肝脏疾病是影响药物代谢的重要病理因素。
药物结合反应的名词解释
药物结合反应的名词解释药物结合反应是指在体内，药物与其他物质（如蛋白质、酶、细胞膜等）发生相互作用，从而改变其药物效应和药代动力学特性的现象。
药物结合反应对于药物的药效、毒副作用和排泄代谢等方面都有重要影响。
在本文中，我们将探讨药物结合反应的相关概念和作用机制。
1. 蛋白结合反应蛋白结合反应是最常见的药物结合反应之一。
当药物在体内游离态和蛋白结合态之间发生平衡时，就会引发蛋白结合反应。
蛋白结合通常发生在血浆中的白蛋白、α-酸糖蛋白等蛋白质上。
药物与蛋白质的结合可以降低其自由浓度，从而减少药物的分布容积，延长药物的半衰期。
此外，蛋白结合还可以影响药物的转运、代谢和排泄。
2. 酶促反应酶促反应是药物与体内酶发生相互作用的一种药物结合反应。
药物可以与酶结合，从而阻断或激活酶的活性，影响体内化学反应的进程。
酶促反应常见于药物的代谢过程，特别是肝脏中的细胞色素P450系统。
药物通过与细胞色素P450同种酶结合，会促使酶催化底物的代谢，或者抑制酶的活性，从而改变药物的代谢速率和药效。
这对于血浆药物浓度和个体对药物的反应都有直接影响。
3. 细胞膜结合反应细胞膜结合反应是指药物与细胞膜上的受体或通道结合的现象。
当药物与细胞膜上的受体结合，可以影响受体的激活，从而改变细胞内的信号传递通路，进而调节相关的功能和药物效应。
例如，心脏细胞中的β受体与肾上腺素类药物结合，可以增加心肌收缩力，提高心率。
细胞膜结合反应对于药物的效应和药物选择性具有重要意义。
4. 药物之间的结合反应除了与体内物质的结合反应外，药物之间也可以发生结合反应。
这种药物之间的相互作用对药物的药效和毒副作用可能产生重要影响。
例如，药物A与药物B 结合后形成复合物，可能会减弱药物A的药效，或者增加药物A的排泄速率。
药物之间的结合反应需要充分考虑，以避免潜在的不良相互作用。
5. 药物结合反应的意义药物结合反应对于药物疗效和药物安全性具有重要意义。
了解药物结合反应的机制和影响因素，可以帮助合理用药和调整用药方案。
第二章药物代谢
立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢
取代基的电子效应对水解速度的影响
供电子取代基使酯的水解速率降低 吸电子基团可加速水解代谢的进行
酰胺水解反应的速度较酯慢 ������
������ 出 普鲁卡因 普鲁卡因 在体内可迅速水解 酰胺约60%药物以原型从尿中排
R'
CH2N
CH2R'''
R' R''
CH2 NH CH2
O HC R'''
CH2R''
R' R'''
CH2 NH CH2 ,
R'' R'''
CH2 NH CH2
O HC R'' ,
O HC R'
胺类化合N-脱烷基化和脱胺反应必须有α－H 对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应
速度比仲胺快
2．N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
前药
水解酶在体内广泛分布
水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径
把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作 用后发挥药效的药物
第一节
Ⅱ相代谢
药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内 源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
药物代谢的一相二相反应及影响因素
CYP2D6
Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.
June 1, 2019
11
CYP Enzyme
1B1 2F1 4A 1A1 2A6
2B6
2E1
1A2
Participation of the CYP Enzymes in Metabolism of Some Clinically Important Drugs
CYP2C9
HOH2C
SO2 H N HN
羟基甲苯磺丁脲 O
迅速被其它酶（醛氧化酶和/或乙醛还原酶） 氧化形成解离型代谢产物苯甲酸类似物
June 1, 2019
23
H3C
N
N
N
Cl
F
CYP3A4
HOH2C
N
N
N
Cl
F
咪达唑仑
咪达唑仑被完全吸收后，半衰期为60到90分钟，给药 浓度下CYP3A4选择性催化其1’位羟化。
曲线，反复扫描，直至曲线不再增高，读取
△A450－490,以下式计算CYP比浓度（1mg蛋白质
所含有的C=YP的摩尔数）：
nmolCYP
△A450－490
mg蛋白质
C蛋白质（mg/ml）×0.091
June 1, 2019
14
CYP亚族活性的测定
选用特定的底物＋酶＋辅酶＋辅因子，37°C 孵育一定时间后，终止反应，除去蛋白质，测 定底物的减少量或产物的生成量。
氯唑沙宗
O O
N H
O OH
OO （S）—华法林
O
OH HO
CYP2C9
OO （S）—6—羟基华法林
药物代谢的基本原理
二、还原反应（Reduction）
H3 C
O H3 C
N
CH3 CH3
H3C
OH
CH3
CH 3 N CH3
15
2.硝基和偶氮化合物的还原
硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。 如氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基 还原代谢成芳伯胺。 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了 亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺 毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期 接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由 体内还原代谢产物的苯羟胺所致。
UDP- 葡醛酸
COOH O OH OH + UDP XR
CH COOH
苄位氧化 H3 C H3 C OH
9
脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于 氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、 酮或羧酸。 类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α 位 的碳原子也容易被氧化。
10
4．脂环的氧化
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。
N CH3 N CH3
H3 CO
O
OH
HO
O
OH
可待因
吗啡
14
1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一 步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形 成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时 可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较 小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α (-)美沙醇。
17
第二节 结合反应
药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代 谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯 胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源 性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、 谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又 称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡ
简述药物代谢反应的分类
简述药物代谢反应的分类
药物代谢反应的分类可以根据药物代谢途径或化学反应类型进行。
一种常见的分类方法是根据药物代谢途径。
根据此方法，药物代谢反应可以分为两类：
1. 相位 I 反应：相位 I 反应通常是氧化、还原或水解等“初步”反应，它们通过引入或暴露药物中的官能团，使药物变得更易于进一步代谢。
这些反应通常是由细胞色素P450酶和其他氧化酶介导的。
相位 I 反应可以将药物转化为活性代谢物，也可以将药物转化为无活性代谢物。
2. 相位 II 反应：相位 II 反应通常是与药物代谢物结合形成水溶性化合物，例如葡萄糖、硫酸化合物或甲酸酯等。
这些反应通常是由转移酶（例如葡萄糖转移酶、硫酸化酶等）介导的。
相位 II 反应通常使药物更易于排出体外，从而增加药物的溶解度和极性。
另一种分类方法是根据化学反应类型。
基于这个分类方法，药物代谢反应可以分为以下几类：
1. 氧化反应：药物中的官能团被氧化或还原。
2. 还原反应：药物中的官能团被还原。
3. 水解反应：药物中的酰基、糖基、脱氧酶等被水解。
4. 脱酰反应：药物中的酰基被去除。
5. 脱氨化反应：药物中的氨基团被去除。
6. 脱甲基化反应：药物中的甲基基团被去除。
需要注意的是，以上分类方法只是对药物代谢反应的常见分类，实际药物代谢可能会涉及多种反应类型的组合。
药物代谢反应
02
药物代谢反应的过程
药物的吸收
01
02
03
04
药物吸收是指药物从给药部位 进入血液循环的过程，是药物
起效的第一步。
药物的吸收速度和程度受到药 物性质、给药方式、生理因素
等多种因素的影响。
口服是最常见的给药方式，但 药物在胃肠道的吸收会受到 pH值、胃肠蠕动等因素的影
响。
其他给药方式包括注射、吸入 、皮肤涂抹等，每种方式都有
体外研究方法
离体代谢研究
利用酶促反应体系或重组酶，模拟人体内的代谢过程，研究 药物在体外环境下的代谢途径和产物。
细胞模型
利用特定细胞系或原代细胞，研究药物在细胞内的代谢过程 ，了解药物对细胞的作用和影响。
计算化学方法
分子对接
通过计算机模拟药物与靶点之间的相 互作用，预测药物在体内的代谢过程 和产物。
药物代谢反应的酶系统
单胺氧化酶
单胺氧化酶是药物代谢反应中的一种 重要酶，能够催化单胺类物质的氧化 反应。
细胞色素P450酶系
细胞色素P450酶系是药物代谢反应 中最重要的一类酶，能够催化多种药 物的代谢反应。
水解酶
水解酶能够催化药物的酯、酰胺等结 构的断裂，从而进行水解代谢。
结合酶
结合酶能够催化药物与葡萄糖醛酸、 硫酸等物质结合，从而进行结合代谢。
饮食因素
饮食可以影响药物的吸收和代谢， 例如食物中的某些成分可以与药 物发生相互作用，影响药物的代
谢反应。
生活习惯
生活习惯如吸烟、饮酒、运动等 也会影响药物的代谢反应。
环境因素
如空气中的污染物、水质等环境 因素也可能对药物代谢产生影响。
04
药物代谢反应与药物疗 效
药物代谢结合反应
同时服用的其他药物可能会与目标 药物竞争代谢酶，从而影响药物的 代谢。
04
药物代谢结合反应的检 测与评估
检测方法
体外实验法
通过体外实验检测药物与蛋白质 的结合程度，如光谱分析法、色
谱法等。
体内实验法
通过给动物或人体注射药物，收 集血液、尿液等样本，测定药物
浓度和游离型与结合型比例。
计算机模拟方法
硫酸结合
药物与硫酸的结合也是常见的药物代 谢结合反应。硫酸结合同样有助于提 高药物的极性和水溶性，对药物的排 泄和消除具有重要作用。
02
药物代谢结合反应的机 制
共价结合
共价结合是指药物与体内某些分子发生化学反应，形成共价 键，从而改变药物的化学结构。这种反应通常需要特定的酶 催化，如乙酰化酶、磺基转移酶等。共价结合反应通常不可 逆，因为共价键的稳定性较高。
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酶的活性与表达
酶的活性
代谢酶的活性越高，药物代谢的速度 越快，代谢产物也越多。
酶的表达量
某些药物代谢酶的表达量会受到遗传 、疾病和药物等因素的影响，从而影 响药物的代谢速率。
环境因素
饮食因素
某些食物或营养素可以影响代谢 酶的活性，从而影响药物的代谢。
生活习惯
吸烟、饮酒、运动等生活习惯也会 影响药物代谢酶的活性，从而影响 药物的代谢。
03
药物代谢结合反应的影 响因素
药物的性质
药物的溶解度
药物的溶解度影响其在体 内的吸收和分布，进而影 响其与代谢酶的结合反应。
药物的分子量
药物的分子量大小与其代 谢速率和代谢产物有关， 分子量较大的药物通常更 难以被代谢。
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该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH
但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物， 例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
.
3
葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
.
虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
.
13
硫酸转移酶的辅助因子
.
14
硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸
某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
.
5
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
6
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
7
葡萄糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
.
12
硫酸结合
硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底 物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS
与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物
生理上，它们涉及甾体激素和神经递质的代谢和清除
硫酸结合的特点是低容量和高亲和性，底物（如酚类化 合物）在低浓度时以硫酸结合为主，高浓度时以葡萄糖 醛酸结合为主
丙酸的手性转化） • Glutathione conjugation（谷胱甘肽结合）
.
1
引言
结合代谢酶是保护机体避免外源性物质潜在毒性的第二 大类酶系
通常，结合途径涉及将一个亲水性基团导入到药物分子 中，例如葡萄糖醛酸
其机理涉及一种酶和一个辅助因子，辅助因子是亲水基 团的来源
辅助因子通常含有一个高能键，例如二磷酸酯键，促进 反应进行
.
8胆红素的ຫໍສະໝຸດ 萄糖醛酸结合物.9
葡萄糖醛酸结合物的性质
由于葡萄糖醛酸结合在药物上导入一个带负电荷的大基 团，所以通常导致该药物失去药理活性
但也有例外：吗啡-6-葡萄糖苷酸与阿片受体的亲和性 约为吗啡本身的100倍，但吗啡-3-葡萄糖苷酸是阿片受 体拮抗剂
葡萄糖苷酸极性很大，通常不容易穿过血脑屏障
芳香胺氨基如果存在邻位取代基，则立体位阻通常使其 不能成为NAT1的良好底物
硫酸转移酶催化的最著名的代谢反应是解热镇痛药对乙酰 氨基酚，以及前致癌物N-羟基-2-乙酰胺基芴的硫酸酯化
硫酸酯是良好的离去基团，因此，形成硫酸酯结合物可能 导致产生反应性代谢物
降压药米诺地尔在头皮中能够刺激头发生长，涉及毛囊中 N-氧化物的硫酸酯化
和葡萄糖醛酸结合一样，硫酸酯化通常使底物失活，但有 时也可能导致活化
已经鉴定了至少16种酶，9种属于UGT1家族，7种属于 UGT2家族
这些酶的底物选择范围宽且互相有重叠，差别在于对不 同底物的催化效率和Vmax/Km
但有一些例外，UGT1A1是研究最深入的人体内代谢酶， 是胆红素结合和清除的唯一的酶；UGT1A9催化保泰松 C-葡萄糖醛酸结合；UGT2B7催化吗啡类化合物的葡萄 糖醛酸结合活性最强，3-O-葡萄糖苷酸是主要产物，也 生成6-O-葡萄糖苷酸
.
15
硫酸转移酶的底物：酚羟基化合物
.
16
硫酸转移酶的底物：羟胺和N-氧化物
.
17
乙酰化
乙酰化的主要底物是芳香伯胺、羟胺（氧和氮都可被乙 酰化）和肼
辅助因子是乙酰辅酶A，它是一种硫酯
.
18
乙酰化
该酶也能催化乙酰基从N-乙酰化的羟胺（异羟肟酸）形 成乙酰氧基产物，即乙酰基从氮到氧的转移，该途径不 需要乙酰辅酶A，例如N-羟基-4-乙酰胺基联苯
该途径导致异羟肟酸活化，芳香胺的乙酰氧基衍生物具 有化学反应性，许多是致癌物，例如肉类高温加热产生 的杂环胺
.
19
N-乙酰转移酶
有两种主要的N-乙酰转移酶，NAT1和NAT2，其活性部 位有一个半胱氨酸，被乙酰辅酶A乙酰化
NAT将乙酰基转移到底物上
两种酶底物有重叠，但NAT1优先酸性底物，例如对氨 基苯甲酸和对氨基水杨酸，而NAT2选择性催化磺胺二 甲嘧啶、肼屈嗪、异烟肼
结合反应通常使药物分子加上电荷，从而极性更大，促 进肾排泄
但某些结合途径不增加底物的极性，如甲基化和乙酰化， 但这两种途径通常降低药理活性
.
2
葡萄糖醛酸结合
葡萄糖醛酸与药物结合是最常见的结合代谢途径，一方面 由于其底物广泛，另一方面由于该途径常常占较大比例
所涉及的酶称为葡萄糖醛酸转移酶，辅助因子是UDPGA
4
药物的葡萄糖醛酸结合物类型
葡萄糖醛酸结合最常见的底物是含羟基化合物，即醇、 酚和羧酸，结果生成O-葡萄糖苷酸
➢ 醇和酚的葡萄糖苷酸称为醚型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛 酸之间由醚键联接
➢ 羧酸的葡萄糖苷酸称为酯型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛酸 之间由酯键联接
芳香伯胺、脂肪叔胺、氨基甲酸酯、磺酰胺能够生成N葡萄糖苷酸
结合代谢途径
• Glucuronidation（葡萄糖醛酸结合） • Sulfation（硫酸结合） • Acetylation（乙酰化） • Methylation（甲基化） • Amino acid conjugation（氨基酸结合） • Chiral inversion of 2-arylpropionic acids（2-芳基
但吗啡-6-葡萄糖苷酸通过自身分子折叠使极性变小， 容易穿过血脑屏障
酯型葡萄糖苷酸有一定的化学反应性，能够与蛋白发生 共价结合，是导致一些药物特异质反应的原因
.
10
吗啡的葡萄糖醛酸结合物
.
11
葡萄糖醛酸转移酶
葡萄糖醛酸转移酶UDPGTs有两个基因家族，即UGT1和 UGT2
催化化合物的亲核基团进攻UDPG，发生SN2反应，取 代尿苷二磷酸基团