成纤维细胞生长因子21的研究进展

成纤维细胞生长因子21的研究进展徐 琳 (综述),周 博,孙宏志(审校)(西安交通大学医学院,西安710061)中图分类号:R587 文献标识码:A 文章编号:1006 2084(2010)19 2918 04摘要:随着2型糖尿病发病率的增加,寻找一种更加安全有效的治疗药物已成为全球关注的问题,成纤维细胞生长因子21(FGF21)的代谢调节功能与胰岛素类似,并在很多方面优于胰岛素,因此FGF21有望成为代替胰岛素治疗糖尿病的新药。

FGF21在2型糖尿病的动物模型中有较强的作用,主要作用于脂肪组织和胰腺,可以改善与肥胖有关的高血糖和高血脂,并在饥饿和酮症时发挥关键的调控作用。

关键词:脂肪细胞;糖尿病;胰岛素;代谢;肥胖Research P rogress and C li n i ca lO bs ervati on of Fibroblast G row th F actor21 X U L i n,ZHOU B o,SU NH ong zh i.(X i!an J i aotong Universit y School ofM edicine,X i!an710061,Ch i na)Abstract:A s the i n ci dence rate of t ype2d iabetes i n creases,a more s afe and effecti ve treat m ent hasb een an is sue of g l obal con cern.The m etabo lic f unction of fi b rob l ast gro w t h f actor21(FGF21)i s si m il ar tothat of i nsu li n,but b etter t h an i n s u li n i n m any w ays.Theref ore,FGF21i s p robab l y a ne w an ti d i abetic drug i n rep lace of i nsuli n therapy.FGF21has a strong effect on t h e an i m alm odels of type2d i ab etes,m ai n ly acti ng on ad i pose ti ssue and pancreas.It can i m p rove t h e ob es i ty rel ated hyperg l yce m i a and hyperli p i d e m ia and playa k ey role i n the regu l ation of starvati on and k etosis.Th i s pap er revi ew s the research p rogress and cli n i ca lobservati on of FGF21.K ey words:Ad i pocyt es;D iabetes;Insuli n;M etabo li s m;Ob es i ty成纤维细胞生长因子21(fi b rob last gro w th factor21,FGF21)是成纤维细胞生长因子家族的一名新成员。

FGF21在肝脏中特异性表达,通过作用于脂肪组织及胰腺来降低血糖、三酰甘油、胰高血糖素,改善胰岛 细胞的功能,从而预防饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗。

此外,FGF21也被证明可作为一种主要的内源性调控因子,在禁食和酮症时起着关键的调控作用。

因此,作为一种不依赖胰岛素的血糖调节因子,目前已被看作治疗2型糖尿病的种个潜在的新型治疗因素。

1 FGF21的超级生长因子家族成员目前已经发现成纤维细胞生长因子(fibroblastgro w th factors,FGFs)有23个成员(哺乳动物有22个),可以细分为7个亚家族[1],参与体内多种生理、病理过程,如血管生成,创伤愈合,神经发育,肿瘤的发生、发展等[2]。

多数FGFs(FGF3~8、10、15、17~19、21~23)的N末端具有典型的信号序列分泌蛋白。

然而,FGF19(位于染色体11q13)亚家族的成员(包括FGF21[3]和FGF23[4 6])与所有其他FGF蛋白存在两个方面的差异。

首先,它们通过全身性的激素样效应来发挥作用;其次,它们没有或极少有有丝分裂效应。

因而,FGF19(鼠类FGF15的人类直系同源基因)主要在肠中表达,但在啮齿动物[7]和人类[8]中都可调控肝细胞内胆汁酸的合成;FGF21主要在肝脏中表达,并影响不同肥胖动物模型中的代谢参数[9];FGF23在骨组织中生成,并通过作用于肾脏来调节磷酸盐和维生素D的代谢[10]。

人类FGF21基因定位在19号染色体中,编码一种含有209个氨基酸的长链蛋白(该蛋白带有一个氨基末端信号肽),其在分裂后形成181个氨基酸长度的成熟蛋白。

近期人体试验结果表明,人类和小鼠FGF21有75%的序列同一性。

因此,这些结果引起了关于FGF21的临床意义的讨论。

2 F GF21的信号机制FGFs与存在于细胞表面的生长因子受体(FG FRs)结合,将信号传递到细胞内。

FGFRs有4种基因型(FGFR1~R4),同是一种跨膜蛋白质,主要由三个部分组成:即胞外段、跨膜区和胞内段。

与多数生长因子受体一样,FGFR s都是酪氨酸激酶型受体,在与配体结合后发生二聚体化,从而激活酪氨酸激酶,导致下游信号活化,包括MAPKs、RAF1、AKT1及STATs[11]。

FGF不能直接与FGFR相互作用,需要通过硫酸乙酰肝素来有效地激活FGFR信号。

FGF19对肝素/硫酸乙酰肝素的弱亲和力使之能够避免处于细胞外基质中,从而能够作为一种内源性因子发挥作用(尽管自分泌或旁分泌作用可能仍然存在)。

FGF21不能与肝素特异性结合,在肝素的参与下,也不能与可溶性FGFRs结合,需要 K lotho参与才能稳定地结合FGFR,从而有效激活FGF的信号转导[12,13]。

这可能是FGF21不具有促有丝分裂功能的原因。

K lotho(一种有41%氨基酸同一性的蛋白质)已被证明是FGF19和FGF21所必需的生物活性蛋白[14,15]。

对小鼠3T3 L1细胞的研究(主要表达FGFR1,较小程度上表达FGFR2)表明, K lotho分别与这两种受体共同组成一个预制复合体,在其活化后促进FGF21的结合[16]。

若干报道表明,FGFR1 3的#c∃受体结合亚型表现出对 K lotho特殊的亲和力,所以它可作为一个内源性受体作用于FGF21[14 16]。

尽管FGF19和FGF21都可以与 K l o tho FGFR4复合物结合,但只有与FGF19结合才可以产生有效的受体活性[14]。

K lotho在肝脏、胰腺、脂肪细胞中的选择性表达[17],解释了FGF21对脂肪细胞及胰脏细胞作用的特异性。

通过评估连续地截掉FGF21蛋白的氨基或羧基末端的结合力,证明羧基末端区域对 K lotho的结合以及氨基末端对FGFR的活化都是非常重要的[18,19]。

这个结论对选择性受体激动剂潜在的未来前景意义重大,并有助于无肽配体的发展。

尽管已明确 K lotho是FGF21发挥功能不可缺少的辅助因子,但关于FGF21的作用机制还需要进一步研究。

3 FGF21对动物的影响已有动物实验研究指出,通过增加转运蛋白1, FGF21能促进小鼠3T3 L1细胞和人前体脂肪细胞摄取葡萄糖[10],降低血糖和三酰甘油水平。

因而, FGF21不仅可以逆转肝脂变和胰岛素抵抗,还可以减轻体质量约20%[20,21]。

尽管FGF21有降低血糖的影响,但并没有出现低血糖事件增加的报告,而且FGF21不会引起体质量增加。

转运蛋白1的增加可能难以解释低血脂或体质量减轻的影响;在小鼠中注射FGF21后转运蛋白1开始增加,但这个增加的幅度并不大,且仅限于脂肪组织[10]。

在胰腺中, FGF21对糖脂毒性和细胞因子诱导的胰岛细胞凋亡有局部保护作用,但不是主要机制,因为它不能解释在动物模型中观察到的体质量减轻及肝脏脂变减少的现象。

基于注射FGF21的小鼠表现出能量消耗增加及呼吸熵指数降低,近期提出了关于FGF21的作用方式的许多可能的机制[20]。

一份研究报告指出,在肝脏中涉及脂肪酸氧化作用的基因表达增高,而涉及新生脂肪形成的基因表达降低,在脂肪组织中涉及解耦联、脂肪分解和脂肪生成的基因均伴随增加,这种协调变化可能导致无效循环和能量消耗均增加。

但是,FGF21处理导致了在67个细胞因子中只有两个蛋白(瘦素和胰岛素)显著降低。

因此,FGF21的抗肥胖作用可能不是通过循环因子的变化来介导的。

另一项研究用FGF21处理相同的小鼠品种[21],使体质量降低了相同的程度。

这个作用主要通过降低肥胖及增加脂肪消耗来完成,并没有影响总热量的摄取。

此外,肝脏脂肪生成的基因表达减少。

然而,与Coskun等[20]提出的结果相反,呼吸熵指数没有改变,体力活动却显著增加。

除了胰岛素的增敏作用,FGF21还在饥饿的生理反应中发挥重要作用,并且最近认为,FGF21是启动酮体生成的主要因素[22 24]。

转录因子过氧化物酶增殖子活化受体 (perox iso m e pro liferator acti v ated recepto r ,PPAR )可以促进循环FGF21水平的生成,从而促进脂肪分解作用及脂肪酸释放入循环中,然后脂肪酸被肝脏摄取并转化成酮体[23]。

最新研究指出,FGF21的表达具有可塑性,能在多种细胞类型中被诱导,包括脂肪细胞[26,27]和肌肉细胞[28,29],同时应用FGF21和PP AR 激动剂可以导致小鼠3T3 L1细胞中对葡萄糖摄取的协同作用。

此外,在禁食和高脂饮食时均可发现,FGF21在肝脏和脂肪组织中的表达均提高[25]。

在有遗传性肥胖的小鼠的肝脏和脂肪组织中FGF21的mRNA水平均增加[26]。

这可能说明,增加的FGF21表达可在肥胖症诱导的代谢改变中形成一个防护路径。

4 人类FGF21的体外作用及体内表达迄今为止,还没有在人类活体中关于FGF21的作用发表研究,因此结论只能来源于人类细胞的体外研究和不同组群的交叉横断面分析。

这些研究结果与动物模型中获得的数据相比后,表现出了显著的差异。

例如,小鼠FGF21可以促进小鼠3T3 L1细胞中的脂肪分解[10,23],而人类FGF21在无刺激的(基础的)条件下没有表现出脂肪分解作用,但在高水平的浓聚物中可使激素诱导脂肪分解衰减。

人类脂细胞可表达FGFR1、FGFR2及 K lotho,并且清晰地对FGF21产生应答。