青霉素、头孢菌素的结构特点
第十章 抗生素资料讲解
图 麦芽酚(Maltol)反应式
色谱法鉴别
（1）薄层色谱法 《中国药典》（2010年版）采用该法对本 类抗生素进行鉴别。
如对硫酸庆大霉素的鉴别方法：取供试品与标准品，分别加 水制成每1ml中含2.5mg的溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述 两种溶液各2μl,分别点于同一硅胶G薄层板（临用前于105℃活 化2小时）上；另取三氯甲烷-甲醇-氨溶液(1:1:1)混合振摇， 放置1小时，分取下层混合液为展开剂，展开后，取出薄层板， 于20-25℃晾干，置碘蒸气中显色，供试品溶液所显主斑点数、 位置和颜色应与标准品溶液主斑点数、位置和颜色相同。
2.光谱法
（1）红外吸收光谱法(IR) 红外吸收光谱是一种专属性 较高的鉴别方法，反映了分子固有的结构特征。各国 药典对收载的β-内酰胺类抗生素几乎均采用了本法进 行鉴别。
（2）紫外分光光度法(UV) 通常利用最大吸收波长鉴 别法，即将供试品溶液配成适当浓度的水溶液，测定 紫外吸收光谱，根据其最大吸收波长或最大吸收波长 处的吸收度进行鉴别。
本类药物的鉴别试验，现版药典采用的方法主要为IR、HPLC 和TLC法。
1.色谱法 利用比较供试品与对照品主峰的保留时间（tR）或斑点的比
移值（Rf）是否一致进行鉴别。HPLC法一般都规定在含量测 定项下的色谱图中，供试品与对照品主峰的保留时间应一 致。
2010版药典对抗生素药物的鉴别试验一般都设立了HPLC法 和TLC法两种方法，规定可在两种鉴别方法中任选一种。
测定法 取供试品适量，精密称定，加流动 相溶解并定量稀释制成每1ml约含1 mg的溶液， 精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图； 另取头孢噻肟对照品，同法测定。按外标法 以峰面积计算供试品中C16H16N5O7S2的含量。
青霉素和头孢菌素
3 G+ 杆菌感染 合用抗毒素,且首次剂量不
宜过大 Why? 4 螺旋体感染 5 放线菌感染 这又是一个重点，和抗菌谱 一样同样归纳为“ 三菌一体
（八）不良反应 高效，低毒 理论基础是什么呢？ 1 局部刺激和赫氏反应 2 过敏反应(重点) 发生率：0.7～10%，过敏
注射因素：注射到了皮下 因此，即使皮试阴性的病
人，注射青霉素后也要注意 观察20 min Ⅴ 高敏性问题
发生机理
主要症状
防治措施 询问过敏史
皮试 为什么
过
皮试适应症
敏
皮试方法
反
假阴性问题
应
高敏性问题
现配现用
避免饥饿用药
避免局部涂抹
注射后 20 min离开
治疗
2.3.3 现配现用 水溶液不稳定
2.3.4 避免病人过分饥饿 2.3.5 避免局部用药 2.3.6 最后，重复一下，由于假 阴性问题的存在，皮试阴性的
β-内酰胺类抗生素
（β-lactams）
青霉素类 青霉素G 半合成青霉素
头孢菌素类 非典型β-内酰胺酶类抗生素
青霉素类
基本化学结构为：6-氨基青霉烷酸 （ 6-APA ） ， 包 括 一 个 噻 唑 烷 环 和 一个β-内酰胺环
6APA
O HH R1 C N C6
C O
H C5
S 1 2C
CH3 CH3
第二代头孢菌素
常用药：头孢孟多、呋辛、洛克
特 点： 1.抗菌谱比第一代广，对G+菌的 作用基本同第一代，对G- 杆菌的 作用增强，但对绿脓杆菌无效 （“ 三菌一体 ”＋G－杆菌）； 2. 对多数β-内酰胺酶更加稳定
第三代头孢菌素 常用药： 头孢噻肟、头孢哌酮、 头孢曲松、头孢他定
药物分析作业
第六章2.试述β-内酰胺类抗生素的结构特点和化学特性结构特点①．分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N 原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。
②．除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。
③．所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基α-为碳都有一个酰胺基侧链。
④．β-内酰胺环为一个平面结构。
但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，⑤．青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S ，5R ，6R 具有活性。
头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R ，7R 。
β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。
而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。
青霉素类结构： 头孢菌素类结构：化学性质 （1）酸性和溶解性质：青霉素和头孢素分子中的游离羧基具有较强的酸性，能与无机碱或某些有机碱形成盐。
它们的碱金属盐易溶于水，而有机碱盐则易溶于甲醇等有机溶剂，难溶于水。
（2）旋光性：青霉素族分子中含有3个手性碳原子，头孢素族含有2个手性碳原子，故都具有旋光性。
利用这一特点，可对着两种药物进行定性和定量分析。
（3）紫外吸收特性：青霉素在257nm 和264nm 波长处有吸收峰。
头孢素族在260nm 波长处有强吸收。
（4）β-内酰胺环的不稳定性：干燥纯净的青霉素盐稳定，对热也稳定。
青霉素水溶液则不稳定，而且随pH 和温度的变化影响很大，在pH6-6.8时较稳定。
N S RCONH CH 3CH 3COOH O 1234567 1 2 3 4 5 R C O N H C O O HC H 2 R 1 O S 6 7 83.链霉素和庆大霉素的结构特点、鉴别方法的异同点是什么？链霉素的结构链霉胍链霉糖N-甲基-L-葡萄糖胺庆大霉素的结构绛红糖胺2-脱氧链霉胺加洛糖胺鉴别反应链霉素的鉴别方法——麦芽酚反应、坂口反应、N-甲基葡萄糖胺反应庆大霉素的鉴别反应——茚三酮反应、色谱法、光谱法硫酸链霉素和硫酸庆大霉素都可与氯化钡试液反应进行鉴别4.四环素类抗生素药物中可能存在的特殊杂质有哪些？这些杂质对药物的含量测定是否有影响？应如何克服？答：特殊杂质①差向四环素（ETC）②脱水四环素（ATC）③差向脱水四环素（EATC）④金霉素（CTC）等这些杂质对药物的含量测定有影响，应采用高效液相色谱法，分别测定样品和标准盐酸四环素的色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
头孢菌素类
46
临床应用
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用于呼吸道感染 尿路感染 软组织感染 败血症等
47
氨曲南的特点
耐受性好 副作用发生机会少 未发生过敏性反应
与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过
敏反应
为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β内酰胺抗生素的一个新的方向
光照，顺式向反式异构体转化
钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化
为反式异构体 4小时后，可达到95%的损失
需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用
22
头孢噻肟的合成
23
头孢噻肟的抗菌谱
Cefotaxime 对G-活性高于第一代、第二代 Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强
如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子
差向异构化产物会进一步脱水
生成脱水差向异构化产物
58
脱水产物和4位差向异构导致抗菌活性下降
6位羟基和5位H位于处于反式结构，有利于脱水
消去反应的进行 土霉素5位OH，与4位二甲氨基形成氢键，使得4 位差象异构化的过程很难发生
59
碱性 内酯异构化
在碱性条件下，生成内酯结构的异构体
40
舒它西林
双酯结构的前体药物
Ampicillin与Sulbactam
1：1 以次甲基相连形成 口服后迅速吸收 非特定酯酶的作用水解 较高的血清浓度的 Ampicillin和Sulbactam
41
氨曲南
Aztreonam 单环β-内酰胺类抗生素 [2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1（2-氨基-4-噻唑基）-2[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基3-氮杂环丁烷基）氨基]-2氧代亚乙基]氨基]氧代]-2甲基丙酸
抗生素的结构类型与特点
第一节 β-内酰胺抗生素
思考：β-内酰胺类 抗生素的结构特点？
β-内酰胺类抗生素的基本结构母核
β-内酰胺类抗生素结构特点： 1. 都具有一个四元的β-内酰胺环； 2. 除了单环β-内酰胺以外，其他的β-内酰胺类抗生 素都是β-内酰胺环与另外的五元环或六元环稠和； 3. β-内酰胺环羰基α-C上都有一个酰胺基侧链； 4. 这些稠合环都不共平面，青霉素沿着C-5—N-1， 头孢菌素沿着C-6—N-1轴折叠。
抗生素定义
• 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰 物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀 灭或抑制作用的药物。
• 抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； • 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； • 免疫抑制、刺激植物生长作用。
• 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品 工业方面。
第一节 β-内酰胺抗生素
青霉素和头孢菌素 的结构特点是什么？
青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S， 5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对 构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰 胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。
抗菌药物结构与作用的关系
取代活性降低
O
R NH
H
H
三个手性中心
S
是活性必需的
ON
OH H
O
羧基是保持活性的必需基 团，简单酯化可失活，但 有时也可做成前药
四元环及五元环的 骈合是活性必需的
此二个甲基不 是活性必需的
变为硫代酸或酰胺可不 失活，还原成醇失活
三、药物结构与作用关系-头孢菌素类 头孢菌素类 1、天然头孢菌素
2、半合成头孢菌素
三、药物结构与作用关系-头孢菌素类
O
O +
NH3
H N
H
H
S5
76
4
O
O
8
N
1
2
3
O OH
头孢菌素 C的结构特点
O CH3 O
头孢菌素C
母核由β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。
稳定性 “四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小
比青霉素更稳定
由于抗菌活性远低于其半合成头孢菌素，所以在临床 上几乎没有应用
三、药物结构与作用关系-头孢菌素类
各代头孢菌素特点
一代 对G+作用强大，对β-内酰胺酶不稳定，较易产生耐药性
二代
对G+作用与一代相似，对β-内酰胺酶稳定性强于一代， 对G-有抗菌活性
三代 对G+作用弱于一代，对G-作用强大，对β-内酰胺酶稳定
四代
对G+和G-作用强大，对β-内酰胺酶稳定
三、药物结构与作用关系-头孢菌素类
D-丙氨酰-D-丙氨酸
青霉素
HH
RCOHN
S CH3
O
N
CH3 COOH
三、药物结构与作用关系-青霉素类
革兰阳性菌细胞壁肽聚糖
青霉素及头孢
4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
羧苄西林 （Carbenicillin） 替卡西林（ticarcillin）
磺苄西林（sulbenicillin） 阿洛西林（azlocillin） 哌拉西林（piperacillin） 美洛西林（mezlocillin）等。
特点：
①不耐酸，不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效； ②对大多数G- 菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； ③对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的 感染，如烧伤创面感染
克拉维酸（clavulanic acid,棒酸） 舒巴坦（sulbactam） 他唑巴坦（tazobactam） 1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱；
3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染
-内酰胺类抗生素
（-lactam antibiotics）
南阳医专药理学
β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有 β-内酰胺环的一大类抗生素.
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸 头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
抗生素
第一节 β-内酰胺类 一、青霉素
• 青霉素的发现：
英国伦敦圣玛丽医院的细菌学家亚历山大· 弗莱 明( Alexander Fleming) 在1928年9月的一天早 上发现发现了一个没有加盖的葡萄球菌培养皿内长 出了青霉菌团――稀释800倍仍有杀菌能力。
小
结（二）
7、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 8、青霉素的主要不良反应： 过敏反应 最严重不良反应：过敏性休克 首选抢救药物： 肾上腺素
（一）碳青霉烯类
青霉素2014.9.15
药理特性
抗菌谱和青霉素相仿，但抗菌作用较差，其对 青霉素酶稳定，因产酶而对青霉素耐药的葡萄 球菌对本类药物敏感，但甲氧西林耐药的葡萄 球菌对本类药物耐药。
适应症
主要用于除甲氧西林以外的产青霉素酶的葡萄球 菌感染，如败血症、脑膜炎、呼吸道感染、软组 织感染等 也可用于溶血性链球菌或肺炎链球菌与耐青霉素 葡萄球菌的混合感染。
2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结。
3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高 钠血症。 4.赫氏反应：用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时， 出现症状加剧的现象。
预防措施
1.询问过敏史；
2.皮试
3.注射后观察30 min；
4.准备抢救药品及器材。
青霉素的缺点
对酸性水溶液不稳定，只能注射给药，不能口服。
甲氧西林
特点：甲氧西林(Methicillin)为耐青霉素酶青霉素，其抗菌 作用方式与青霉素相仿，但不为青霉素酶水解破坏，对产 青霉素酶金黄色葡萄球菌有良好作用。 药理特性：对革兰阳性菌和奈瑟菌属有抗菌活性，但对青 霉素敏感的葡萄球菌、各种链球菌和脑膜炎球菌的抗菌作 用不及青霉素。 应用：主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的各种感染，如败 血症、呼吸道感染、脑膜炎、软组织感染等，也可用于化 脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感 染。肺炎球菌、化脓性链球菌、其他链球菌或对青霉素敏 感的葡萄球菌感染则不应采用该品治疗。
青霉素类抗生素
主要内容
一、结构特点 二、抗菌作用机制 三、分类及特点
一、青霉素类结构特点
青霉素自20世纪40年代投入使用以来，一直是应用广泛 和重要的一类抗生素，基本结构如图所示，由母核6APA和侧链组成。
青霉素类 6-氨基青霉烷酸
主要结构特点 ：
抗生素2-头孢菌素
第一代头孢菌素
•构效关系：
（1） 7-位酰胺侧链引入亲脂性基团，噻吩、含 位酰胺侧链引入亲脂性基团，噻吩、 氮杂环，同时在3 位上引入杂环，可增强抗菌活性， 氮杂环，同时在3-位上引入杂环，可增强抗菌活性， 也可相应扩大抗菌谱； 也可相应扩大抗菌谱； 位酰胺侧链α 位引入亲水基团， （2）7-位酰胺侧链α-位引入亲水基团， —SO3H、—NH2、—COOH，可增强抗菌活性，增强对 COOH， SO NH COOH 可增强抗菌活性， 酶的稳定性。 酶的稳定性。 同时在3 位上连接—CH Cl、 同时在3-位上连接 CH3、—Cl、和含氮杂环，不 Cl 和含氮杂环， 仅增强口服吸收，也可相应扩大了抗菌谱，对革兰氏 仅增强口服吸收，也可相应扩大了抗菌谱， 阴性菌和绿脓杆菌有效。 阴性菌和绿脓杆菌有效。 如头孢氨苄。 如头孢氨苄。
一、基本结构及结构特点 二、β-内酰胺抗生素的作用机理 三、青霉素类 四、头孢菌素类 五、其他的β-内酰胺抗生素 六、β-内酰胺酶抑制剂
四、头孢菌素类
（一）头孢菌素的一般特征 来源： 1、来源： 头孢菌素（ 头孢菌素（Cephalosporin）是由与青霉素近 ） 缘的真菌属的顶头孢菌产生的天然抗生素。 顶头孢菌产生的天然抗生素 缘的真菌属的顶头孢菌产生的天然抗生素。 有头孢菌素C 三种，其中头孢菌素C 有头孢菌素 C、P、N 三种 ， 其中头孢菌素 C 的 抗菌谱广， 毒性小， 抗菌谱广 ， 毒性小 ， 由此发展了一类头孢菌 素抗生素。 素抗生素。
（二）半合成头孢菌素的发展概况
对革兰氏阳性菌（包括耐药金葡菌） 第一代头孢菌素 对革兰氏阳性菌（包括耐药金葡菌）作用 强于第二、三代，对革兰氏阴性菌作用差， 强于第二、三代，对革兰氏阴性菌作用差，临床使用较多的 是头孢噻吩、头孢唑啉（注射用） 头孢氨苄（口服） 是头孢噻吩、头孢唑啉（注射用），头孢氨苄（口服）。 对多数革兰氏阴性菌有明显的抗菌作用， 第二代头孢菌素 对多数革兰氏阴性菌有明显的抗菌作用， 强于第一代弱于第三代。对绿脓杆菌无效，对酶非常稳定。 强于第一代弱于第三代。对绿脓杆菌无效，对酶非常稳定。 临床常用头孢孟多和头孢呋辛。 临床常用头孢孟多和头孢呋辛。 对革兰氏阴性菌作用强，对绿脓杆菌、 第三代头孢菌素 对革兰氏阴性菌作用强，对绿脓杆菌、肠 杆菌属有较强的杀菌能力。临床常用头孢他啶，头孢哌酮， 杆菌属有较强的杀菌能力。临床常用头孢他啶，头孢哌酮， 头孢曲松。 头孢曲松。 抗菌作用很强， 位上又具甲氧亚胺基团， 第四代头孢菌素 抗菌作用很强，7-位上又具甲氧亚胺基团， 对酶的稳定性强。对绿脓杆菌的作用强于第三代。 对酶的稳定性强。对绿脓杆菌的作用强于第三代。
青霉素类和头孢菌素类抗生素的合理应用
青霉素类和头孢菌素类抗生素的合理应用发表时间：2009-07-22T08:48:10.013Z 来源：《中外健康文摘》2009年第16期供稿作者：李海燕 (黑龙江五大连池风景名胜区自然保护区人民医院 1[导读] 青霉素类和头孢菌素类抗生素是敏感菌的首选防治药物，也是临床抗生素的主导药物。
【关键词】青霉素类头孢菌素类抗生素青霉素类与头孢菌素类同样具有β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素，主要作用于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白，选择性地与青霉素结合蛋白共价结合，抑制转肽酶功能，从而干扰细菌细胞壁的合成，使新生的细胞壁产生缺陷而发生溶菌。
具有抗菌谱广、临床疗效突出，抗菌作用强、组织体液浓度高、不良反应相对较轻、安全性好等特点，在临床上得到广泛应用。
1 青霉素类1.1应用青霉素类抗生素作用较强，有较好疗效，毒性较低，且价格低廉，对多数敏感阳性菌及压氧菌具有抑制作用，对青霉素G及不同的盐敏感对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、革兰阴性厌氧杆菌；抗葡萄球菌青霉素对除类似青霉素C抗菌谱外，还有葡萄球菌产霉菌株；革兰阳性菌与青霉素C相似，对粪链球菌较不敏感；抗甲单孢菌青霉素对革兰阳性菌、消化球菌、消化链球菌、韦荣球菌属。
1.2不良反应过敏反应青霉素类药物的主要不良反应是过敏反应，较常见的症状是皮疹、哮喘、血清病型反应，药物热、严重者可致过敏性休克。
过敏性休克常发生于用后或连续用药中，常不可预料。
毒性反应大剂量注射青霉素可引起毒性反应，主要表现为肌肉阵挛、昏迷(青霉素脑病)、发热等，老年人、婴儿多见。
肌注区可发生周围神经炎；偶可引起精神病发作。
高血钾症、高血钠症应用青霉素钾盐或钠盐后，如用量过大可发生高钾血症或高钠血症。
限钠、限钾患者用时应注意计算。
二重感染治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白色念珠菌感染，严重者舌苔呈棕色甚至黑色。
1.3注意事项用前询问病人有无药物过敏史，如病人有青霉素过敏史或属过敏体质者应慎用，用药前应作皮试、凡开始用药或过去用过而间隔已有7日(儿童为3日)以上者，均应试验。