药物化学化学结构和药理活性
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药物的化学结构和药效的关系药物化学
总结词
计算机辅助药物设计利用计算机模拟 技术来预测和优化药物与靶点的相互 作用。
详细描述
这种方法通过建立药物与靶点相互作 用的数学模型，对大量化合物进行虚 拟筛选，快速找出具有潜在活性的化 合物。这大大缩短了新药研发的时间 和成本，提高了成功率。
先导化合物的优化
总结词
先导化合物优化是在找到具有初步活性的先 导化合物后，通过对其化学结构进行修饰和 优化，提高其药效、降低副作用的过程。
总结词
药物分子的极性影响其在体内的吸收、分布和代谢，从而影响药效。
详细描述
药物分子的极性与其化学结构密切相关，极性大小直接影响分 子在体内的溶解度和渗透性。一般来说，极性适中的药物分子 具有较好的水溶性和脂溶性，有利于其在体内的吸收和分布。 此外，药物的代谢过程也与其化学结构有关，某些结构特征可 以促进或抑制代谢酶的活性，从而影响药物的代谢速度和药效 持续时间。例如，某些药物分子中含有羟基或羧基等极性基团， 可以增加其在体内的溶解度和渗透性，从而提高药物的生物利 用度。
总结词
药物分子的电子分布影响其与靶点的相互作 用，从而影响药效。
详细描述
药物分子中的电子分布决定了其与靶点分子的相互作用方式， 如静电、共价键等。药物分子中的电子分布与其化学结构密切 相关，通过改变药物分子的电子分布，可以调整其与靶点的相 互作用，从而优化药效。例如，某些药物分子中的特定基团可 以通过电子转移与靶点分子形成共价键，从而提高药物的稳定 性。
氢键
总结词
氢键是一种相对较弱的相互作用力，但对药物与靶点的结合和药效的发挥具有重要影响。
详细描述
氢键的形成是由于药物分子中的氢原子与靶点分子中的电负性原子（如氧或氮）之间的 相互作用。这种相互作用虽然较弱，但能够使药物与靶点结合更加稳定，从而影响药物 的吸收、分布和代谢等过程。例如，某些药物通过与蛋白质的特定氨基酸残基形成氢键，
药物的化学结构和药效的关系
15
离子通道( ion channel )
绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关 的有选择性开关的多次跨膜通道．
特点
一 具有离子选择性，离子通道对被转运离 子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运 速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的 最快速率的1000倍以上．
2021/1/12
16
二 离子通道是门控 离子通道的活性由通
NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH >
NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
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40
2、解离度对药效的影响
□ 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只 能部分离解
□ 药物的离子型和分子型在体液中同时存在
□ 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞 后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。
□ 与药物结构、理化性质密切相关
□ 其作用与体内特定的受体相互作用有关
□ 同一药理作用类型的药物与某一特定的受体 相结合，在结构上往往具有某种相似性
□ 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药
2021/1物/12 的基本结构（药效结构）
3
药物和受体的相互作用
2021/1/12
4
药物效应动力学
1 药物的基本作用
1 药物的基本作用
22
药物的作用靶点
3 药物的作用机制
44
药物与受体
■以受体为靶点 ■以酶为靶点 ■以离子通道为靶点 ■以核酸为靶点
2021/1/12
7
药物效应动力学-受体
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8
常见与受体有关的药物
受体
药物
离子通道( ion channel )
绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关 的有选择性开关的多次跨膜通道．
特点
一 具有离子选择性，离子通道对被转运离 子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运 速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的 最快速率的1000倍以上．
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二 离子通道是门控 离子通道的活性由通
NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH >
NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
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2、解离度对药效的影响
□ 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只 能部分离解
□ 药物的离子型和分子型在体液中同时存在
□ 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞 后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。
□ 与药物结构、理化性质密切相关
□ 其作用与体内特定的受体相互作用有关
□ 同一药理作用类型的药物与某一特定的受体 相结合，在结构上往往具有某种相似性
□ 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药
2021/1物/12 的基本结构（药效结构）
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药物和受体的相互作用
2021/1/12
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药物效应动力学
1 药物的基本作用
1 药物的基本作用
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药物的作用靶点
3 药物的作用机制
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药物与受体
■以受体为靶点 ■以酶为靶点 ■以离子通道为靶点 ■以核酸为靶点
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药物效应动力学-受体
2021/1/12
8
常见与受体有关的药物
受体
药物
药物化学结构和药效的关系
式更易发挥作用。因此药物应有适宜的解离度.
例：
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(3)电性的影响:
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
《药物化学》离线必做作业答案
浙江大学远程教育学院《药物化学》课程作业答案（必做）绪论、化学结构与药理活性、化学结构与药物代谢一、名词解释：1. 药物化学：药物化学是一门化学学科，由生物学、医学和化学等学科所形成的交叉性综合学科，是生命科学的重要组成部分。
它研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物。
2.先导化合物：通过各种途径或方法得到的具有特定药理活性，明确的化学结构并可望治疗某些疾病的新化合物。
3.脂水分配系数：即分配系数，是药物在生物相中的物质的量浓度与水相中物质量浓度之比，取决于药物的化学结构。
4.受体：使体内的复杂的具有三维空间结构的生物大分子，可以识别活性物质，生成复合物产生生物效应。
5.生物电子等排体：是指一组化合物具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布，可产生相似或相反的生物活性。
6.药效团：某种特征化的三维结构要素的组合，具有高度结构特异性。
7.亲和力：是指药物与受体识别生成药物受体复合物的能力。
8.药物代谢：又称药物生物转化，是指在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
9.第Ⅰ相生物转化：是指药物代谢中的官能团反应，包括药物分子的氧化、还原、水解和羟化等。
10. 第Ⅱ相生物转化：又称轭合反应，指药物经第Ⅰ相生物转化产生极性基团与体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物。
11. 前药：是指生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时的键合后的新化学实体，本身无活性，到达体内经代谢，裂解掉暂时的运转基团，生成原药，发挥生物活性。
12. 内在活性：是表明药物受体复合物引起相应的生物效应的能力，激动剂显示较强的内在活性，拮抗剂则没有内在活性。
13.结构特异性药物：是指该类药物产生某种药效与药物的化学结构密切相关，机理上作用于特定受体，往往有一个共同的基本结构，化学结构稍加改变，引起生物效应的显著变化。
化学结构与药理活性
pH
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
7.0
71.53
28.47
8.0
20.02
79.93
10.0
0.25
99.75
12.0
0.00
100.0
第二章 化学结构与药理活性 第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
3、胎盘屏障和药物分布
第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素 （三） 药物的蛋白结合
药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。 药物与血浆蛋白的结合特点：
1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）； 2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）； 3、药物-蛋白结合物没有药理活性；
药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。 那么解离度又与什么有关呢？
二、药物的解离度
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。 对于酸性药物有： pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
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第一节 化学结构与理化性质
药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数
非解离%
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第二章 化学结构与药理活性 第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
3、胎盘屏障和药物分布
第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素 （三） 药物的蛋白结合
药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。 药物与血浆蛋白的结合特点：
1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）； 2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）； 3、药物-蛋白结合物没有药理活性；
药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。 那么解离度又与什么有关呢？
二、药物的解离度
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。 对于酸性药物有： pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
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第一节 化学结构与理化性质
药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数
药物的化学结构与药理活性
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药动学时相的影响因素
一、药物作用的动力学时相
而L-异构体只药能有物两点在结合体。 内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的
大小。一般情况下，酸性药物随介质pH增大，解离度增
大，分子型药物减少，体内吸收率较低
4.蛋白结合
• 只有游离型的药物才能从血 液向组织转运，从而发挥其 药理活性
蛋白结合
• 结构特异性药物与特定的靶点，通常是生 物大分子（例如受体或酶）发生相互作用 形成药物-受体复合物，才能产生药理作用 ，各种各样的化学键能使这种药物-受体复 合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可 逆的，但在大多数情况下，药物与受体结 合是可逆的。
1．溶解度与生物活性
• 药物发挥最佳活性，必须有一定的 脂溶性和一定的水溶性
2．脂水分配系数与生物活性
• 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药物在 正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值 ，即P＝CO /CW，常用logP表示，logP＝ log（CO/CW） 。
• 如果知道分子中的官能团是酸性还是 碱性，便可预测该分子在给定pH下是 否可以被离子化。如果知道该分子中 官能团的pKa和分子周围环境的pH， 可定量预测分子的离子化程度。
• 例如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.12，在pH 7.4时 ，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血 脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（
决定药理活性的两个基本因素
第3章 药物的化学结构与生物活性的关系(1,2节)
药物的解离度对活性的影响最经典的例子是 巴比妥药物，下表列出巴比妥类药物在体 液（pH7.4）中分子型(未解离形式)的百分 率。
巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液 （pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能 透过血脑屏障，所以无活性。苯巴比妥、 海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在 体液 （pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存 在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具 有活性。海索比妥有近90以分子型存在， 透膜快所以显效最快。
• 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑 屏障，应具有相对较大的脂溶性。例如全 身麻醉药中的吸入麻醉药，麻醉作用与log Ｐ相关，lgＰ在一定范围 内越大，麻醉作 用越强。巴比妥类药物，logＰ在0.5~2.0之 间作用最好。因此，适度的亲脂性（lgＰ 在一定范围内）有最佳药效。
（二）酸碱性与解离度对药效的影响
• 3、药物分子的电荷分布对药效的影响 受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均 匀，而药物的电子云密度分布也不均匀。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结 合，与生物活性有密切关系。如果电荷密 度分布正好和其特定受体相匹配，会使受 体和药物相互接近，相互作用增强，药物 与受体容易形成复合物而增加活性。
• 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） • 电性参数（Electronic parameters） • 立体参数（Steric parameters ）
Hansch方法的一般操作过程
• 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 • 用可靠的定量方法测活性。 • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常 数。 • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个 显著相关的方程。 • 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并 预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的 受体模型，研究除活性以外的其它药代动力学定 量关系。
《药物化学习题》-2010下
《药物化学习题》第二章化学结构与药理活性1．SAR2．Pharmacophoric Conformation3．药物的解离度与生物活性有什么关系?4．什么是药物的疏水键?第三章化学结构与药物代谢1．Drug Metabolism2．Phase I Biotransformation3．Phase II Biotransformation4．Soft Drug软药5．试举两例药物经代谢后活化的例子。
6．简要说明药物代谢对药物研究的作用。
第四章新药研究概论1．Molecular Drug Design2．Lead Compound3．Prodrug4．Soft Drug5．何谓药物分子设计?其过程可大致分为哪两个阶段?简述药物分子设计在新药研发中的重要性。
6．天然生物活性物质是先导物的重要来源，举例说明由此获得先导物并对其进行优化的研究过程有哪些特点。
7．何谓前药原理?前药应具备哪些特征?制备前药的一般方法有哪些?8．举例说明前药修饰可以达到哪些目的。
第五章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药1．简述苯二氮卓类药物的构效关系。
2．巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂?3．写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。
4．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。
第六章麻醉药1．Anesthetic Agents2．Local Anesthetics3．Structurally Nonspecific Drug4．Structurally Specific Drug5．根据化学结构将局部麻醉药分为哪几类?各类有哪些主要代表药?6．以对硝基甲苯为原料合成Procaine Hydrochloride，写出反应式，说明主要反应条件。
7．简述Procaine的化学稳定性，在配制注射液时应注意哪些问题?8．简述局麻药的构效关系。
第七章阿片样镇痛药1．Analgesics2．试写出Methadone的化学结构式及化学名，并说明它如何能保持与Morphine相似的构象。
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（四） 药物从体内的消除
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
二、影响药物到达作用部位的因素
• 主要受两大因素的制约. • 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结
构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离 度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能 团之间的距离和立体化学. • 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子 与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互 作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除 特征,决定了药物的生物利用度.
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三 药物的水溶性
1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性
越大。
2 解离 离子-偶极键
3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势
（2）分配系数分析法
分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度 大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为 水溶性，大于0.5的为水不溶性的。
第一节
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化学结构与理化性质
• 一、药物的分配系数
C org
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
• 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准， 即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与 在水相中物质浓度Cw之比。
• 常用其对数lgP表示
• 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反 应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药 物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范 德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。
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• 影响药物作用的强度。（药理作用强弱取决于 游离药物浓度）
• 影响药物作用的持续时间。
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• 巴比妥类最适lgP在2左右
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• p是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配 系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织 和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水 溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于 它们的化学结构.
• 由于药物的化学结构可看成各取代基按一定的方式的组合
• 药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂水分配系数. 这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用 部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治 疗,
• 相反,如果药物分布的部分离作用部位很远,则作用部位的 血药水平就难以达到所需的治疗浓度.
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（三）药物的蛋白结合
=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40） =3.47
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二、药物的解离度
• 很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物 在体液中可以以非解离形式[脂溶性的]和解 离形式存在[水溶性的].由于消化道上皮细胞 具有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸 或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物 的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们 的解离度有关.
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概述
药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想 跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接 联系是非常困难的. 药物从给药到产生药效可分为三个阶段：
药剂相: 主要涉及到药物的释放. 药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除. 药效相 : 主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用.
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（二）药物向生物作用部位的分布
• 药物进入血液后,必然要找到一条道路到达生物作用部位. 身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的亲合力 不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影 响.药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的 理化性质,
• 如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离 常数,
π x lgX P-lgH P（表2-2）
π>0,表示取代基具有疏水性， π＜0 ，表示取代基具有亲水性
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
n
lgPlgP H
xi
Π值具有加和性，化合物分子的分配系数等 于各母体的分配系数与各取代基π值之和。
1
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以布洛芬ibuprofen为例
1苯+6甲基+1羧基+2分支
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• 药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道 中的吸收。
• 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈 分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨 酸类）。
• 弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨 苯砜、地西泮和麻黄碱）
• 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃 中也易吸收。
• 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐 类和磺酸类药物消化道吸收差。
一、药物的转运 除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少的 问题.此外,药物随血液循环流经各组织器官时,会 在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药 物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿排 出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循 环重新进入血液循环.经过这样的转运过程,最终只 有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体相互 作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过程对 于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化药物 的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有很大 的意义.
关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行 为的理解，也有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力 相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力， 影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。
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第一节 药物动力相的构效关系
过程分类
药剂相
药动相
药效相
发生的过程
药物的释放
吸收分布代谢和排泄 药物-受体的相互作用
研究目的 优化处方和给药途径 优化生物利用度 优化所需的生物效应
药物以其化学结构为基础，由此表现一定的理化性质，从而决定药物的药动学 行为；药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互 作用，产生药效。因此，药物化学的研究范畴与药动相及药效相密切相关。
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二、影响药物到达作用部位的因素
• 主要受两大因素的制约. • 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结
构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离 度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能 团之间的距离和立体化学. • 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子 与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互 作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除 特征,决定了药物的生物利用度.
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三 药物的水溶性
1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性
越大。
2 解离 离子-偶极键
3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势
（2）分配系数分析法
分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度 大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为 水溶性，大于0.5的为水不溶性的。
第一节
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化学结构与理化性质
• 一、药物的分配系数
C org
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
• 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准， 即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与 在水相中物质浓度Cw之比。
• 常用其对数lgP表示
• 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反 应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药 物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范 德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。
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• 影响药物作用的强度。（药理作用强弱取决于 游离药物浓度）
• 影响药物作用的持续时间。
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• 巴比妥类最适lgP在2左右
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• p是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配 系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织 和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水 溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于 它们的化学结构.
• 由于药物的化学结构可看成各取代基按一定的方式的组合
• 药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂水分配系数. 这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用 部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治 疗,
• 相反,如果药物分布的部分离作用部位很远,则作用部位的 血药水平就难以达到所需的治疗浓度.
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（三）药物的蛋白结合
=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40） =3.47
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二、药物的解离度
• 很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物 在体液中可以以非解离形式[脂溶性的]和解 离形式存在[水溶性的].由于消化道上皮细胞 具有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸 或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物 的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们 的解离度有关.
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概述
药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想 跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接 联系是非常困难的. 药物从给药到产生药效可分为三个阶段：
药剂相: 主要涉及到药物的释放. 药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除. 药效相 : 主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用.
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（二）药物向生物作用部位的分布
• 药物进入血液后,必然要找到一条道路到达生物作用部位. 身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的亲合力 不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影 响.药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的 理化性质,
• 如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离 常数,
π x lgX P-lgH P（表2-2）
π>0,表示取代基具有疏水性， π＜0 ，表示取代基具有亲水性
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
n
lgPlgP H
xi
Π值具有加和性，化合物分子的分配系数等 于各母体的分配系数与各取代基π值之和。
1
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以布洛芬ibuprofen为例
1苯+6甲基+1羧基+2分支
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• 药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道 中的吸收。
• 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈 分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨 酸类）。
• 弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨 苯砜、地西泮和麻黄碱）
• 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃 中也易吸收。
• 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐 类和磺酸类药物消化道吸收差。
一、药物的转运 除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少的 问题.此外,药物随血液循环流经各组织器官时,会 在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药 物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿排 出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循 环重新进入血液循环.经过这样的转运过程,最终只 有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体相互 作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过程对 于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化药物 的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有很大 的意义.
关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行 为的理解，也有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力 相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力， 影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。
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第一节 药物动力相的构效关系
过程分类
药剂相
药动相
药效相
发生的过程
药物的释放
吸收分布代谢和排泄 药物-受体的相互作用
研究目的 优化处方和给药途径 优化生物利用度 优化所需的生物效应
药物以其化学结构为基础，由此表现一定的理化性质，从而决定药物的药动学 行为；药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互 作用，产生药效。因此，药物化学的研究范畴与药动相及药效相密切相关。