生物活性肽抗肿瘤机制研究进展
生物活性多肽合成及其在肿瘤治疗中的作用
生物活性多肽合成及其在肿瘤治疗中的作用随着现代生物技术的发展，越来越多的研究者开始关注一种新型的抗肿瘤治疗方法——生物活性多肽治疗。
与传统的放化疗相比，生物活性多肽治疗具有分子靶向性强、作用时间长、副作用小等优势，因此备受关注。
但是，要进行成功的生物活性多肽治疗，关键在于多肽的合成。
因此，本文将就生物活性多肽的合成技术及其在肿瘤治疗中的作用进行论述。
一、生物活性多肽的合成技术生物活性多肽是指由多个氨基酸残基组成的具有生物学活性的化合物。
从结构上来看，多肽与蛋白质非常类似，都是由氨基酸残基组成的长链分子。
但是，它们的长度不同：通常来说，蛋白质的长度在100个以上，而多肽的长度则在100个以下。
生物活性多肽的合成技术通常分为化学合成和生物合成两种方法。
化学合成主要是通过有机合成的方法，将不同的氨基酸残基逐一连接而成。
这种方法的优点是操作简便、合成速度快、纯度高，但是，存在合成规模较小、费用较高等缺点。
生物合成则是利用微生物、真核细胞等生物体内生产多肽的机制，通过改变DNA序列的方法，让细胞产生所需的多肽。
这种方法的优点是合成规模较大，可以满足大规模生产需求，同时还可以提高多肽的生物活性与稳定性。
二、生物活性多肽在肿瘤治疗中的作用生物活性多肽在肿瘤治疗中的作用主要表现在以下几个方面：1. 靶向肿瘤细胞生物活性多肽可以与肿瘤细胞上的特定受体结合，进而调控肿瘤细胞的生长和分化。
这种作用主要是基于生物活性多肽与受体之间的亲和力和特异性。
通过合理地设计多肽序列，可以让多肽与癌细胞中的特定受体发生结合，从而实现对癌细胞的靶向作用。
2. 抑制肿瘤细胞增殖生物活性多肽可以通过多种途径抑制肿瘤细胞的增殖，例如抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、阻断细胞周期等。
同时，还可以通过抑制血管生成、降低细胞能量代谢等方式对癌细胞发挥作用。
这些作用的发挥机制复杂，但是可以概括为生物活性多肽可以影响癌细胞内部的生物化学过程，从而影响癌细胞的生长、分化和转移。
抗癌生物活性肽作用机制的研究进展
抗癌生物活性肽作用机制的研究进展
张谦;肖瑞;任建军
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2024(30)1
【摘要】肿瘤已成为目前影响人类预期寿命和生存质量的重大疾病之一。
目前关于肿瘤的治疗主要采用手术、放疗、化疗等方法,且已取得一定疗效,但不良反应严重、易产生耐药等问题会影响其临床应用效果。
生物活性肽因具有特异性高、不良反应小、抗肿瘤作用明确等优势而成为有效抗肿瘤药物。
生物活性肽的抗肿瘤作用主要通过促进细胞坏死和凋亡、靶向破坏异常信号通路、抑制肿瘤血管和淋巴管形成以及诱导免疫反应等机制实现。
未来进一步深入研究生物活性肽的作用机制,可以为其临床转化提供帮助。
【总页数】7页(P56-61)
【作者】张谦;肖瑞;任建军
【作者单位】内蒙古医科大学附属医院肝胆胰脾外科;内蒙古医科大学研究生院;内蒙古医科大学内蒙古自治区分子病理学重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R730.5
【相关文献】
1.生物活性肽的抗癌作用及其作用机制研究进展
2.生物活性肽在抗癌领域的应用研究进展
3.生物活性肽抗癌活性及其作用机制研究进展
4.抗癌肽抗癌作用机制的研究进展
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生物活性肽在抗癌领域的应用研究进展
生物活性肽在抗癌领域的应用研究进展尽管近几十年来化疗药物在治疗癌症方面取得了很大的进展，但当前化疗药物存在的问题仍然很多，如存在的毒性、特异性较低以及易产生耐药性，探讨新型疗法成为当前的研究热点。
生物活性肽是一类对生物机体的生命活动有特殊生理功能的肽类化合物，是由二至多个氨基酸组成的二肽或多肽。
它们的生物学功能多样，如免疫调节、抗高血压、抗癌、抗菌、抗炎以及其他作用，其抗癌活性尤为突出，且在很大程度上优于传统的化疗药物，所以成为当今世界范围关注的热点，从而为抗癌新型疗法的研究奠定基础。
[Abstract] Although chemotherapy drugs have made great progress in the treatment of cancer in recent decades，the current chemotherapy drugs are still within many problems，such as the existence of toxicity，low specificity and poor resistence. Therefore，exploring new therapies has become the focus in the current. Bioactive peptide，a kind of life activities of organisms peptide compounds with special physiological functions，is made up of two to moreamino acids，and are called dipeptides or polypeptides. Diverse biological function has been found，such as immune regulation，antihypertensive，anticancer，antibacterial，anti-inflammatory and others. Its anticancer activity especially is the hot spot in the world today. In addition，the peptides have advantages to traditional chemotherapy drugs to a large extent. Also，it lay the foundation for the research of new therapy.[Key words] Chemotherapy drugs；Bioactive peptide；Anticancer；New therapy生物活性肽通常含有2～20个氨基酸残基，其活性随着组成它们的氨基酸不同以及氨基酸排列顺序不同而发生改变。
生物活性肽的抗肿瘤作用及其机理研究进展
生物活性肽的抗肿瘤作用及其机理研究进展
张延坤;张东祥
【期刊名称】《中国生化药物杂志》
【年(卷),期】2006(27)6
【摘要】生物活性肽是一类天然存在于动、植物和微生物等生物体内,或动、植物蛋白质经蛋白酶酶解以及人工化学合成或生物工程方法而得,且具有特殊生理活性的生物物质,具有较显著的抗肿瘤作用.此文介绍了生物活性肽的分类与特性、抗肿瘤作用,并简述了生物活性肽增强机体特异性和非特异性免疫功能、抗自由基与辐射损伤、诱导肿瘤细胞凋亡和直接作用于肿瘤细胞等多种作用机理,并简述了生物活性肽实现抗癌以及临床抗肿瘤药用等内容.
【总页数】4页(P379-382)
【作者】张延坤;张东祥
【作者单位】军事医学科学院,卫生学环境医学研究所,天津,300050;军事医学科学院,卫生学环境医学研究所,天津,300050
【正文语种】中文
【中图分类】Q516;R965
【相关文献】
1.海洋来源生物活性肽的抗肿瘤作用研究进展 [J], 吴继卫
2.青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用机理研究进展 [J], 牛红妹;庞来祥
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生物活性肽在肿瘤治疗中的应用
生物活性肽在肿瘤治疗中的应用引言：近年来，癌症发病率不断上升，成为全球范围内严重威胁人类健康的重大问题。
传统的肿瘤治疗方法如手术、化疗和放射疗法在一定程度上能够控制和减缓肿瘤发展，但仍然存在副作用和耐药性等问题。
而生物活性肽作为一种新型的抗癌治疗手段，具有高效靶向性和较低毒副作用的优势，在肿瘤治疗中逐渐引起了人们的关注。
一、生物活性肽简介生物活性肽是由一连串氨基酸残基组成的多肽链，在机体内扮演着重要的生理调控角色。
它们可以通过与特定受体结合，并通过激活或抑制相关信号通路来调节细胞增殖、分化和凋亡等过程。
由于其特异性结构和功能,生物活性肽在药理学领域被广泛应用,并被认为是开发新型治疗策略的潜在靶点。
二、生物活性肽在肿瘤治疗中的作用机制1. 靶向肿瘤细胞生物活性肽通过与肿瘤细胞表面特异性受体结合，实现对肿瘤细胞的靶向识别和选择性杀伤。
这种特异性结合可以减少对正常细胞的侵害，提高治疗效果并减轻毒副作用。
2. 抑制肿瘤生长和转移一些生物活性肽能够抑制肿瘤细胞的增殖、凋亡抵御和血管生成等关键过程，从而有效控制和延缓癌症的发展。
此外，在抑制肿瘤转移方面，生物活性肽还可以扰乱肿瘤细胞与基底膜之间的相互作用，防止迁移和侵袭。
3. 提高药物递送效率由于其小分子特征，生物活性肽可以在体内快速达到目标组织，并将携带的药物或纳米颗粒等释放到靶区域。
这种针对性的药物递送系统有助于提高治疗药物在肿瘤细胞内的浓度，同时减少对周围正常组织的毒副作用。
三、生物活性肽在肿瘤治疗中的具体应用1. 肿瘤标志物检测和显像目前已有许多针对特定肿瘤标志物的生物活性肽被开发出来，可用于癌症早期诊断、预后判断和治疗监测等。
将这些生物活性肽修饰到核素或荧光探针上，可以通过影像学方法实现对肿瘤的非侵入式检测和定位。
2. 肿瘤组织工程利用合成的生物活性肽或其模拟物可以构建具有特异性细胞黏附功能的人工基质，在体外培养条件下促进肿瘤细胞增殖和转移模型的建立。
海洋生物活性肽生物学和功能特性的研究进展
海洋生物活性肽生物学和功能特性的研究进展广州华银医学检验中心有限公司摘要：目前国际市场上已经出现了含有生物活性肽的产品。
作为新型功能性食品的潜在来源，生物活性肽等生物活性化合物引起了众多研究者的兴趣。
生物活性肽是一种对身体功能有积极影响并可能影响健康的特定氨基酸片段，是由几个至十几个氨基酸通过共价键连接而成的有机物质，虽然不同分子片段的复杂程度有所差异，但生物活性肽的分子质量都在6000Da以下。
本文主要对海洋生物活性肽生物学和功能特性的研究进展进行论述，详情如下。
关键词：海洋生物；活性肽；生物学；功能特性引言近年来，海洋生物活性肽成为研究热点，其抗氧化、抗高血压和抗动脉粥样硬化等生物学特性以及溶解性、起泡性和乳化性等功能特性被广泛关注，这些特性缘于其化学组成和物理结构。
目前生物活性肽最常用的制备方法是酶解法，其中应用较多的酶是胃肠酶。
海洋资源是新型功能性成分的良好来源，如多糖、矿物质、维生素、抗氧化剂和多肽等。
海洋生物活性肽可被应用于功能食品、药品或化妆品领域。
1海洋生物活性肽生物活性多肽的来源非常广泛，主要有动物源和植物源。
海洋生物被认为是生物活性肽的重要来源，可以发挥生物功能来预防和治疗各种疾病。
最近的药理学研究报道了海洋生物活性肽的心脏保护、抗肿瘤、抗氧化、抗糖尿病等作用。
海洋衍生生物活性肽是有助于消费者健康的合成成分的替代来源，是营养药品和功能性食品的一部分，得到了市场的广泛认可。
对大鲵肉进行酶解，提取到的大鲵肉酶解肽分子量分布在5kDa以下，具有免疫调节活性和抗氧化活性。
采用体外胃肠消化法从牡蛎蛋白质中提取出分子量为1.60kDa的强抗氧化肽，纯化后能有效地清除自由基，并能有效地防止因羟基自由基所致DNA损伤。
利用酶解法从大眼金枪鱼暗肌中纯化出一种分子量为1222Da的抗氧化肽，可以有效清除自由基并抑制脂质过氧化，还能显著地清除细胞ROS，增强细胞活性。
观察到分子量为928Da的康格海鳗抗氧化肽对自由基有较强的清除作用，比α-生育酚有更强的活性。
生物活性肽的筛选和功能研究
生物活性肽的筛选和功能研究生物活性肽是一类具有生物学功能的小分子肽链，通过与生物体内的靶标分子相互作用，参与调控生物体的生理过程。
它们具有多样的生物活性，如抗菌、抗肿瘤、降血压等，因此在药物开发、农业生物技术以及食品工业等领域发挥着重要的作用。
本文将探讨生物活性肽的筛选方法和功能研究的进展。
生物活性肽的筛选方法主要有三种：化学合成、天然来源和基因工程技术。
化学合成是最常用的筛选方法之一。
通过合成多肽库，利用高通量筛选技术，如蛋白质芯片等，对肽片段进行筛选，筛选出具有特定功能的生物活性肽。
天然来源是筛选生物活性肽的另一种方式。
通过从天然的生物体内提取肽片段，并经过纯化和鉴定，从中筛选出具有特定功能的活性肽。
基因工程技术是通过在基因水平上进行筛选，通过改变肽链中的氨基酸序列来获得具有特定功能的活性肽。
在生物活性肽的功能研究方面，分子生物学和生物化学技术起着重要的作用。
分子生物学技术可以用于揭示生物活性肽的合成途径以及转录调控机制。
基因敲除、转基因和基因表达等技术使得人们可以研究特定生物活性肽在生物体内的功能及其与疾病的关联。
此外，通过使用质谱分析技术，可以对活性肽的结构进行鉴定和表征，从而揭示其与靶标分子的相互作用机制。
近年来，生物活性肽在药物研发领域的应用越来越受到关注。
由于其较小的分子量和较高的生物活性，生物活性肽可以用于替代传统药物开发中的大分子化合物。
同时，与化学药物相比，生物活性肽在体内相对稳定，容易通过肠道吸收，因此被广泛应用于口服给药。
另外，肽药物可以设计成靶向特定细胞或组织，从而减少对非靶细胞的不良影响，降低副作用。
这些优势使得生物活性肽成为了新一代药物研究的热点领域。
生物活性肽的筛选和功能研究不仅在医学领域有重要应用，还在农业生物技术和食品工业中发挥着重要作用。
农业生物技术中的抗菌肽可以应用于植物保护，抵抗恶性病原体的侵袭；抗肿瘤肽可以用于农作物的抗逆性改良。
在食品工业中，一些具有抗菌活性的肽被广泛用作食品防腐剂，并且在保健食品和功能食品中有一定的应用。
生物活性肽的抗癌作用及其作用机制研究进展
·综述·生物活性肽的抗癌作用及其作用机制研究进展康丽花,欧阳晓晖,苏秀兰(内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特)摘要:作为天然多肽类物质之一,生物活性肽目前倍受各行各业的专家等科研人员的关注。
研究发现众多具有抗癌活性的生物活性肽的抗癌机制并不相同,包括诱导凋亡、诱导细胞周期停滞、抑制血管生成、抑制肿瘤干细胞、抗增殖、抗氧化等等。
本文将详细叙述近几年研究发现的具有抗癌活性的生物活性肽及其作用机制。
关键词:生物活性肽;细胞凋亡;细胞周期;血管生成中图分类号:文献标识码:文章编号:()RESEARCH PROGRESS OF B I OACT I VE PEPT I DES ANT I CANCER FUNCT I ON AND I TS MECHAN I SM OF ACT I ONInn er Mo ng o lia Me d i c al U ni vers ity Ho hh o t C hinaAbs tr ac tKey wo r ds1 概述目前在全世界范围内癌症仍然是影响人类健康的首要问题虽然关于癌症治疗的一些方法已经取得了可观的疗效在临床中的应用已经相当成熟但是传统的放化疗伴有一些无法克服的毒副作用长期使用可致癌细胞出现多重耐药性使得传统治疗药物的疗效更差另外增加剂量其毒副作用更加明显所以研发具有高特异性高效性低毒性的抗癌药物成为热点目前关于生物活性肽的研究日益引起关注生物活性肽是一类天然存收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金作者简介:康丽花女内蒙古医科大学级在读硕士研究生通讯作者:苏秀兰教授博士研究生导师内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心在于动物植物等生物体内的具有多种特殊生理功能的多肽类物质目前我们主要通过酶解法制备并通过色谱超滤等方法来分离纯化生物活性肽再通过质谱法对其结构进行鉴定自然界中存在的生物活性肽多种多样其生理功能也各不相同而且其与生物体内的多种生理调节体系如内分泌和免疫系统密切相关此外研究表明生物活性肽具有抑制细菌生长抗高血压抑制血栓形成抗癌等功能生物活性肽不仅具有抗癌活性而且具有低毒性弥补了传统放化疗药物的不足发现具有抗癌活性的生物活性肽是开发新型的低毒性抗癌药物的新策略另外由于生物活性肽的本质特征与传统的化疗和小分子靶向治疗相比生物活性肽毒性小而且具有靶向性作用因此生物活性肽有望作为治疗癌症的一种新型辅助药物增强化疗的疗效并减少其毒副作用不同的生物活性肽抗癌作用机制不同包括诱导凋亡诱导细胞周期停滞抑制血管生成抑制肿瘤干细胞抗增殖抗氧化等等本文对具有其中一些抗癌作用机制的相关生物活性多肽进行详细的叙述2 通过诱导癌细胞凋亡机制抗癌的生物活性肽细胞凋亡又称程序性细胞死亡是一种生理性死亡方式通过各种凋亡信号激活并降解其特异性底物从而使得细胞凋亡生物体的正常发育与细胞凋亡密切相关肿瘤的发生与多种基因的改变环境因素的变化及微生物如细菌和病毒的感染有关而抗凋亡基因过度表达或促凋亡基因受抑制将使正常细胞凋亡不足导致细胞的过度生长甚至发生癌变目前研究较多的凋亡相关基因是家族该家族可分为促凋亡蛋白家族包括和等和抗凋亡蛋白家族包括和等抗癌活性肽是苏秀兰等用人胃癌细胞免疫山羊从其脏器中分离获得该方法已获得发明专利等人研究发现抗癌生物活性肽能诱导肝癌细胞凋亡等通过有关和顺铂联合治疗荷人胃癌裸鼠模型的研究发现和顺铂联合治疗能抑制并通过和免疫组化法证实联合治疗能诱导蛋白和表达随着剂量的增加蛋白和表达增强这表明通过调节肿瘤相关基因诱导癌细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用等研究发现多糖的一种生物活性成分岩藻多糖能抑制肝癌细胞生长其主要作用机制是上调并下调和从而诱导肝癌细胞凋亡增强抑制其生长年等从骨螺科的红螺亚科中提取的溴化吲哚衍生物能诱导结肠直肠癌细胞凋亡其作用机制主要是通过上调和同样也是在年等从芦笋嫩枝中提取了一种甲醇提取物并证实其能诱导人类结肠癌细胞和转移细胞凋亡其主要作用机制是通过激活死亡受体从而导致和激活从而使得癌细胞凋亡等研究发现从茜草植物中提取的一种大叶茜草素能够诱导多种癌细胞凋亡其作用机制与其本身具有的细胞毒性相关该毒性诱导线粒体凋亡从而使得癌细胞凋亡等通过质谱分析法发现光敏钉肽能够鉴定并描述家族相互作用位点家族是凋亡信号通路的关键位点通过研究的稳定α螺旋结构域并以家族的相互作用位点为靶向能够改变细胞的凋亡程序为癌症的治疗提供了新的策略3 通过诱导细胞周期停滞机制抗癌的生物活性肽细胞周期调控依赖于以下物质的周期性变化包括其中出现在期主要存在于期分为分为两组一组为家族包括和另一组为蛋白包括和细胞周期调控的关键部位就是其检测点不同的调节因子作用于不同的检测点上述各种调节因子的异常表达都可能导致细胞周期异常甚至发生癌变例如的过表达的异常表达如的突变基因失活等等等通过研究对人类胃癌细胞增殖的抑制作用证明了的抗癌特性可通过调节一些相关的细胞周期调节蛋白细胞周期蛋白和的基因表达来实现能显著降低细胞周期蛋白的表达并显著增加和的表达并通过调节细胞周期的关键检测点期来控制细胞增殖等研究发现岩藻多糖也能通过诱导检测点阻滞从而抑制肝癌细胞生长另外发现用岩藻多糖处理过的癌细胞中和表达下调进一步证明了岩藻多糖能通过诱导细胞周期停滞来抗癌等从骨螺科的红螺亚科中提取的溴化吲哚衍生物也能诱导结肠直肠癌细胞的细胞周期停滞该提取物能使细胞周期阻滞在等通过基因芯片技术证明了用处理后两种肿瘤抑制基因即周期蛋白依赖性激酶抑制剂和抑制生长并诱导损伤的α基因的表达显著增加从而高效地抑制癌细胞的基因外显子α编码区域相互作用抑制新生血管的形成从而抑制肿瘤的生长等研究发现一个从内皮一氧化氮合成酶提取的能有效地抑制内皮细胞的形态和运动并在活体内有抗血管生成的特性能使诱导的绒毛尿囊膜血管生成减弱最近等研究发现了一种能够在离体状态下结合癌细胞的一种明胶酶抑制多肽和绿色荧光蛋白融合物它能以肿瘤的脉管系统为靶向在术前和邻近手术时使用靶向治疗肿瘤很有效另外研究还证实了抗明胶酶治疗能有效地抑制小鼠异种移植瘤的生长5 通过其他方式抗癌的生物活性肽生长4 通过抑制肿瘤血管生成机制抗癌的生物活性肽世纪年代提出肿瘤生长依赖于新生血管的形成肿瘤的发生发展和转移与血管的生长密切相关当肿瘤生长到时如果没有血管为其提供营养肿瘤细胞将无法继续生长另外新生血管的形成与正负调节因子如血管生长素血管内皮细胞生长因子表皮生长因子胰岛素样生长因子凝血栓蛋白血管抑素生长抑素和金属蛋白溶解酶等等的表达相关正常组织的血管正负调节因子处于动态平衡状态而肿瘤组织中血管正调节因子过表达负调节因子受抑制血管呈过度增生状态这就为肿瘤的持续生长创造了有利环境等研究发现在结直肠癌病人的血小板中和表达增加因肿瘤生长时需氧量增加而这种缺氧状态恰恰能诱导新生血管形成的正调节因子大量释放从而促进新生血管的形成最近以血管生成为靶向通过抑制新生血管的形成治疗癌症已经取得了很大的进展等研究发现的一种新型的混合物能抑制表皮生长因子受体血管内皮生长因子受体和胰岛素受体的酪氨酸激酶活性在离体状态该多激酶抑制剂能够引起结肠癌细胞凋亡等研究发现乙酸肝素蛋白聚糖结合肽通过与血管内皮生长因子肿瘤的发生与的氧化损伤有关锰超氧化物歧化酶是位于线粒体内的主要抗氧化酶等研究发现一个脂蛋白类似肽能通过上调抗氧化酶抑制卵巢上皮癌细胞增殖和肿瘤发生等研究发现了源于抗凋亡蛋白的末端区域的一种融合肽是一种能够特定地诱导癌细胞坏死的裂解肽诱导的细胞凋亡与半胱天冬酶和受体相互作用的蛋白激酶不相关能使癌细胞迅速失去质膜的完整性能快速诱导等离子膜断裂从而诱导肿瘤细胞坏死在最近的研究中等研究发现残基两亲性α螺旋酰胺具有很强的抗癌活性而且其螺旋度对其生物活性来说至关重要研究证实可通过氨基酸替代的方法调节多肽的螺旋度增加抗活性降低对正常细胞的细胞毒性并因此改善该多肽的特异性从而使其更加有效地治疗癌症等研究发现抗癌活性肽通过抑制胃癌干细胞的增殖来抑制胃癌细胞的增殖能加速衍生细胞的时间依赖性凋亡从而诱导癌细胞坏死发挥其抗癌作用等从抗菌肽中提取出一种具有抗癌活性的十一氨基酸多肽类似物并通过对其序列进行修改获得抗菌活性最强的然后从中提取出四种十一氨基酸多肽和它们均具有抗癌活性和抗菌活性其中肽的抗癌活性最强且溶血活性最低并证实了破坏细胞膜是这些抗菌肽的杀伤性机制之一等从魁蚶中提取出一种新型抗癌多肽通过氨基酸分析得知富含和通过质谱法对的二级结构进行分析发现其具有α螺旋α折叠β转角和无规卷曲离体细胞毒性试验表明具有强烈的选择性的抗癌活性其对和细胞系的生长均具有抑制作用其抗癌机制正在研究中等研究发现一种抗菌肽具有抗癌活性其作用机制是当进入细胞内后定位到线粒体并降低线粒体的电势结果导致线粒体肿胀破裂使得细胞内水平降低从而导致细胞坏死总之不同生物活性肽的抗癌作用机制不同有些生物活性肽可通过多种作用机制抗癌而有些生物活性肽的抗癌机制还未知仍需进一步的研究此外我们可以通过人为的加工来增强或减弱生物活性肽的活性使其更有助于疾病的治疗从而研发出更高效更特异的抗癌生物活性肽等通过研究依赖性生物活性肽的活性证明了通过改变溶菌肽的组氨酸含量来改变其值从而改变溶菌肽的细胞杀伤力和细胞毒性等通过研究相思子凝集素蛋白的胰蛋白酶消化肽的抗癌活性证明了其抗癌活性有赖于其阴离子片段这也表明活性肽的化学结构对其活性至关重要因此通过研究生物活性肽结构及其功能来研发更具抗癌活性的生物活性肽渴望发现对肿瘤细胞靶向性强毒副作用弱的新型抗肿瘤活性肽6 展望寻找具有高特异性高效性低毒性的抗癌药物是目前攻克癌症的最大挑战目前关于具有抗癌活性的生物活性肽的研究已经取得了重大突破生物活性肽的种类十分丰富作用也各不相同如何有效地分离提纯出能为临床所用的生物活性肽就显得十分重要另外生物活性肽的作用机制不同其对各种疾病的特异性和有效性也不同所以进一步的研究生物活性肽的抗癌作用机制并确定其特异性治疗的疾病也至关重要随着分子生物学的发展以及不同的制备分离纯化鉴定生物活性肽的技术改进以及新技术的研发我们将能更高效地研究生物活性肽的抗癌活性及其作用机制随着我们对生物活性肽作用机制的认识我们将能够研发出专一高效地抑制肿瘤的生物活性肽用于临床预防与治疗肿瘤参考文献C A C an cer J C lin61C u rr Pha r m Des16C an cer C h e m o th er Pha r ma co l66C e ll De athD i s 5O n co l o gy R epor t s23C hin J L a bD iagn14C e ll & Bi osc i e n ce 4JH ua z h o ng U ni v S c i T ec hn o l o g Me d S c i34ma r in e d r ug s11Int er nati o nal J o u r nal o f O n co l o gy43Bi oc h e m Bi op hy sR es Co mmun450En z ym o l544 Path o l226 Me th o d sJInt er nati o nal J o u r nal o f C an cer130C e ll De ath andD i se a se 4Bi o lA nn Su r g175 Tum o u rS c i e n ces13‐Int er nati o nal J o u r nal o f Mo l ec ula rNatl C an cer In s t82A ngi o g e n es i s15Nut r iti o n J o u r nal10P Lo S O n e 5 C e llula r Bi oc h e mi s t r y115Pha r ma c al R ese a rc h35M a r in e Dr ug s11ves tigati o n90J o u r nal o fArc h i ves o fL a bor at or y In-S c i e n ces69 C e llula r and Mo l ec ula r L if eP ep tid es30A nti c an cer R ese a rc h31En v i ro n T o xi co l Pha r ma co l 38(责任编辑:程立新)。
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㊀㊀基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１６６０４６８)作者单位:０１００５０㊀呼和浩特ꎬ内蒙古医科大学(高辉)ꎻ０１００５５㊀呼和浩特ꎬ内蒙古自治区卫生健康委员会(欧阳晓晖)ꎻ０１００５０呼和浩特ꎬ内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心(苏秀兰)通讯作者:欧阳晓晖ꎬ教授ꎬ硕士生导师ꎬ电子信箱:１０５０７４３６７８＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ苏秀兰ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ电子信箱:ｘｌｓｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ生物活性肽抗肿瘤机制研究进展高㊀辉㊀欧阳晓晖㊀苏秀兰摘㊀要㊀恶性肿瘤是全世界主要的慢性退行性疾病之一ꎬ其发生率的增高及发病年龄的年轻化对人们生活质量造成严重困扰ꎮ尽管当前临床用于治疗肿瘤的药物具有较好的治疗效果ꎬ但是ꎬ仍存在靶向性差㊁毒性不良反应㊁易产生耐药性等诸多问题ꎮ相对于传统治疗药物ꎬ生物活性肽(ｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅｓꎬＢＰ)作为一种新兴药物ꎬ由于其具有多种功能ꎬ包括对细菌㊁真菌㊁病毒和肿瘤的生物活性ꎬ而且具有高选择性㊁低毒性㊁高效性及广谱适用性ꎮ因此ꎬ成为药物研发的新热点ꎮ对于临床应用及基础研究具有广阔的研究与应用前景ꎮ本文结合国内外研究对ＢＰ抗肿瘤作用的相关机制进行总结并展望ꎮ关键词㊀肿瘤㊀生物活性肽㊀机制中图分类号㊀Ｒ７３㊀㊀㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀㊀㊀ＤＯＩ㊀１０.１１９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７３￣５４８Ｘ.２０１９.０３.００２㊀㊀根据世界卫生组织的报告ꎬ慢性病将成为未来１０年人类死亡的主要原因之一[１]ꎮ恶性肿瘤作为一种慢性病ꎬ２０１３年我国新发恶性肿瘤病例约为３６８.２万例ꎬ死亡病例２２２.９万例[２]ꎮ其中肺癌㊁胃癌㊁肝癌㊁食管癌等为我国主要常见恶性肿瘤ꎬ占比约６６％ꎮ其中消化系统和呼吸系统恶性肿瘤作为肿瘤主要的死因ꎬ在全部肿瘤死亡病例中占比约７０％[２]ꎮ近年来研究表明ꎬ生物活性肽(ＢＰ)在抗肿瘤方面ꎬ尤其在提高患者生存质量方面具有独特性[３]ꎮＢＰ可由数个至数十个氨基酸组成ꎬ排列顺序呈多样性ꎬ生物活性及功能随排序组成的差异而各有不同ꎮ呈现为抗氧化㊁心血管保护㊁免疫调节等作用ꎬ同时也具有抗菌㊁抗病毒㊁抗肿瘤等作用[４]ꎮ具有抗肿瘤作用的ＢＰ日益增多ꎬ其来源不同㊁结构不同ꎬ但在抗肿瘤机制方面均显示出较好的肿瘤细胞周期阻滞㊁诱导凋亡或通过信号转导通路的调控达到抑制肿瘤细胞增殖的作用(表１)ꎮ表１㊀生物活性肽抗肿瘤机制ＢＰ来源肿瘤细胞抗肿瘤机制参考文献Ｖｇｌｙｃｉｎ大豆衍生物ＣＴ－２６㊁ＳＷ４８０和ＮＣＬ－Ｈ７１６结肠肿瘤细胞抑制肿瘤细胞生长周期[５]ＡＣＢＰ山羊肝脏人胃肿瘤细胞系ＢＧＣ８２３抑制并诱导肿瘤细胞凋亡[６]ＣｏｐＡ３粪甲虫人结肠肿瘤细胞ＨＣＴ１１６破坏细胞膜诱导细胞死亡[７]ＣＳＥＩ牛脾脏肝肿瘤细胞ＨｅｐＧ２和ＳＭＭＣ－７７２１诱导肿瘤细胞凋亡[８]Ｌｕｎａｓｉｎ大豆衍生物黑色素瘤细胞和人类非小细胞肺肿瘤细胞抑制信号通路转导抑制肿瘤细胞增殖[９]㊀㊀一、ＢＰ的来源ＢＰ种类繁多ꎬ现已有源于动物㊁植物㊁海洋生物的相关报道[１０~１２]ꎮ哺乳动物因其乳汁含有丰富的优质蛋白ꎬ经消化道酶解后以多肽形式吸收ꎬ所以成为ＢＰ最常见的来源之一ꎮ牛乳中具有多种活性蛋白ꎬ可以为人体提供丰富的营养ꎬ已得到公众的广泛认可和关注ꎮ在幼儿成长阶段ꎬ乳源性蛋白发挥着重要作用ꎮ已有研究发现ꎬ牛乳所含有的酪蛋白和乳清蛋白两个蛋白组能够促进机体生长发育ꎬ因此成为备受人们关注的食源性蛋白[１３]ꎮ此外ꎬ有些动物的脏器也是ＢＰ的重要来源之一ꎮ苏秀兰团队近３０年的研究证实ꎬ动物脏器具有较高含量的ＢＰꎬ且已证实具有显著的抗肿瘤提高免疫作用ꎮ新近研究发现ꎬＢＰ还具有联合化疗药物减毒增敏的作用[１０ꎬ１４ꎬ１５]ꎮ通过成熟的提取制备技术处理通常会被废弃的动物脏器ꎬ不仅能获得益于人体健康的ＢＰꎬ还能减少传统处理方法对环境的污染ꎮ所以ꎬ动物源性ＢＰ是一类极具研发前景的ＢＰꎮ５ＢＰ在植物的根㊁种子㊁花㊁茎和叶中无处不在ꎬ从植物进化的角度来讲ꎬ这表明其在植物的生长过程中具有不可或缺的作用ꎮ在我国这样一个农业大国中ꎬ大豆㊁小麦㊁玉米等植物被广泛种植ꎮ传统加工方法使得一些副产物被大批量浪费ꎬ其中就包括富含ＢＰ的副产物ꎮ为了减少资源浪费ꎬ越来越多的研究着力于农作物副产物的利用价值ꎬ所以ꎬ具有降压作用的大豆肽㊁具有免疫调节作用的大米肽㊁具有抗肿瘤作用的菜籽肽以及其他植物活性肽逐一涌现[１６]ꎮ与其他植物比较ꎬ豆科植物蛋白质均含量可高达４０％ꎬ是国内外最常研究的ＢＰ来源[１１]ꎮ此外ꎬ另有研究显示ꎬ由独特的氨基酸序列组成的高品质的谷类蛋白质是ＢＰ的重要来源ꎬ且这类蛋白大都以酶解方式消化后释放ＢＰꎬ释放出的ＢＰ可以发挥不同的功能[１７]ꎮ现代营养学研究表明ꎬ小分子多肽比氨基酸易吸收[１８]ꎮ现代生物代谢学研究发现ꎬ人类摄取的蛋白质经过消化道多种酶水解后ꎬ不像之前认为的只以氨基酸的形式吸收ꎬ而是更多的以低肽形式直接吸收ꎬ而且二肽和三肽的吸收效率比相同组成的氨基酸更快[１２]ꎮ地球表面７０％被海洋覆盖ꎬ海洋中生物多样性远远超过陆地ꎮ由于海洋环境构成特殊使得海洋生物自成一体ꎬ其中大约７５％的生物为人类提供了丰富的天然产物来源ꎬ具有潜在的研究应用价值ꎮ最近有不少关于海洋动物来源的肽类报道ꎬ包括来源于海绵㊁海鞘㊁被囊和软体动物的次级代谢产物ꎮ这些肽的共有结构特征是包含不同序列的特殊氨基酸残基ꎬ所以ꎬ笔者推测ꎬ这可能是它们发挥生物活性的活性部位[１９]ꎮ此外ꎬ由于海洋生物的特殊性ꎬ许多ＢＰ只能在单一来源中找到ꎮ例如ꎬ海绵环缩肽只能在多孔动物门海绵中找到ꎬ而海洋被囊动物膜海鞘是膜海鞘素的唯一来源[１９]ꎮ与其他来源的肽比较ꎬ海洋肽种类的多样化导致在海洋生物中发现了更多的环状肽或缩酚酸肽ꎮ已有研究显示ꎬ海洋肽对人类的几种肿瘤细胞系(ＨｅＬａ㊁ＡＧＳ和ＤＬＤ－１)具有抗氧化活性和细胞毒性作用[２０]ꎮ所以ꎬ海洋肽为生物医学研究及新药设计提供了丰富的资源与研究思路ꎮ二、ＢＰ的抗肿瘤机制近３０年来ꎬ抗肿瘤药物的研发主要攻克以下两个方面的难题ꎮ一方面是降低抗肿瘤药物的毒性不良反应ꎬ另一方面是增强药物对肿瘤细胞的靶向性ꎬ以达到最大程度杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞ꎮＢＰ来源的广泛性以及结构的特殊性决定了其在抗肿瘤方面具有广阔的应用前景ꎮ目前抗肿瘤药物的作用机制主要包含干扰核酸生成和合成㊁破坏ＤＮＡ的结构和功能㊁嵌入ＤＮＡ内干扰ＤＮＡ转录㊁影响蛋白质合成及体内激素平衡等[２１]ꎮ目前研究发现ꎬＢＰ主要通过诱导细胞凋亡㊁破坏细胞膜结构㊁抑制肿瘤细胞增殖等发挥抗肿瘤作用[２２]ꎮ１.ＢＰ诱导细胞凋亡:细胞凋亡与ｃａｓｐａｓｅ的活化或凋亡蛋白的表达相关ꎮ其中ｃａｓｐａｓｅ－２㊁ｃａｓｐａｓｅ－８㊁ｃａｓｐａｓｅ－９和ｃａｓｐａｓｅ－１０作为凋亡启动因子ꎬｃａｓｐａｓｅ－３㊁ｃａｓｐａｓｅ－６和ｃａｓｐａｓｅ－７作为凋亡执行因子都参与到细胞凋亡的过程中[２３]ꎮ而Ｂｃｌ－２则是细胞凋亡蛋白中最重要的的调控蛋白ꎬＢｃｌ－２家族可分为抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２㊁Ｂｃｌ－ｘＬ㊁Ｂｃｌ－ｗ等和促凋亡蛋白Ｂａｘ㊁Ｂａｋ㊁Ｂｉｄ㊁Ｂｉｍ和Ｂａｄ等两类[２４]ꎮＢＰ在诱导细胞凋亡过程中多数是通过激活ｃａｓｐａｓｅ途径或改变Ｂｃｌ－２家族蛋白表达途径达到抗肿瘤目的ꎮ玉米肽是一种从植物中提取出来的ＢＰꎮＭａｒｇａｒ￣ｉｔａＯｒｔｉｚ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ等研究表明ꎬ从Ａｓｇｒｏｗ－７７３和ＣＭＬ－５０２两种不同基因型的玉米中提取出来的玉米肽ꎬ通过影响抗凋亡因子Ｌｉｖｉｎ㊁存活蛋白㊁ｃＩＡＰ㊁ＸＩＡＰ和ＨＩＦ－１α的表达来诱导ＨｅｐＧ２人肝肿瘤细胞凋亡ꎮ此外ꎬ小牛脾提取注射液(ＣＳＥＩ)是从牛脾脏中提取出的一种ＢＰꎬ通常作为免疫调节制剂用于治疗再生性障碍性贫血㊁放射线引起的白细胞减少症等ꎮＪｉａ等还发现ꎬＣＳＥＩ可以降低ＨｅｐＧ２和ＳＭＭＣ－７７２１肝肿瘤细胞活力㊁增加凋亡率㊁诱导ｃａｓｐａｓｅｓ级联反应ꎬ而对人上皮细胞ＨＥＫ２９３Ｔ无显著影响ꎮ体内研究表明ꎬ与空白组比较ꎬＣＳＥＩ处理组小鼠肿瘤体积减少２９.６％ꎬ且ＣＳＥＩ通过ＲＯＳ/ＭＡＰＫｓ依赖的线粒体途径精确诱导人肝细胞肿瘤细胞凋亡[８]ꎮＶｇｌｙ￣ｃｉｎ作为一种从豌豆种子中分离出来的ＢＰꎬ不仅可以诱导人结肠腺肿瘤细胞分化ꎬ还能显著性降低ＣＴ－２６㊁ＳＷ４８０和ＮＣＬ－Ｈ７１６结肠肿瘤细胞的生长㊁存活和集落形成ꎬ同时下调增殖细胞核抗原的表达ꎻ体外研究也证实ꎬＶｇｌｙｃｉｎ处理的３种结肠肿瘤细胞中ＣＤＫ２和ＣｙｃｌｉｎＤ１的表达均下调ꎬ凋亡相关蛋白Ｂａｘ㊁Ｂｃｌ－２和Ｍｃｌ－１的表达水平发生改变ꎬｃａｓｐａｓｅ－３活性增加[５]ꎮ这些研究表明ꎬＢＰ主要通过激活ｃａｓｐａｓｅ途径及改变凋亡调节蛋白或因子表达诱导细胞凋亡ꎬ从而发挥抗肿瘤作用ꎮ２.ＢＰ破坏细胞膜:正常哺乳动物细胞膜为不对称分布的磷脂双分子层ꎬ其中磷脂酰丝氨酸(ＰＳ)㊁磷脂酰乙醇胺㊁磷脂酰肌醇主要分布在细胞膜近胞质的６内层ꎬ而磷脂酰胆碱的大部分和糖脂都分布在膜的外层ꎬ所以细胞膜表面的净电荷呈中性ꎮＰＳ的双层运动由多种酶介导ꎬ包括氨基磷脂移位酶和限制酶ꎬ它们分别负责双层不对称膜的维持和崩解[２２]ꎮ与真核细胞相比ꎬ肿瘤细胞膜外层带负电荷的ＰＳ和Ｏ－糖基化黏蛋白过渡表达ꎬ导致肿瘤细胞膜所带电荷呈负性ꎮ诱导坏死的肽是一类细胞膜裂解肽ꎬ作为一类新型的抗癌剂成为２１世纪肿瘤学研究的热点[２５]ꎮ坏死肽对肿瘤细胞的选择性比传统化疗药物高ꎬ而且能通过膜裂解杀死具有耐药性的癌细胞ꎮ天然抗菌肽(ＡＭＰ)是诱导坏死肽大家族中的一类ꎬ多为５~４０个氨基酸残基组成ꎬ其多为带正电荷的残基[通常是赖氨酸(Ｌｙｓ)和精氨酸(Ａｒｇ)][２６]ꎮ当ＡＭＰ与肿瘤细胞膜外层相结合ꎬ肿瘤细胞表面阴离子电荷与ＡＭＰ阳离子电荷相互吸引ꎬ进而ＡＭＰ插入到肿瘤细胞膜双层的脂质中ꎬ最终破坏膜结构的完整性ꎬ导致肿瘤细胞死亡[２７]ꎮ此外ꎬ有研究从澳大利亚青蛙和蟾蜍皮肤腺中鉴定出一组坏死肽ꎬ这些肽对多种人类恶性肿瘤ꎬ包括白血病㊁黑素瘤和肺癌㊁结肠癌㊁中枢神经系统(ＣＮＳ)㊁卵巢癌㊁肾癌㊁前列腺癌和乳腺癌ꎬ具有抗癌特性ꎬ成为治疗癌症更具吸引力的候选药物[２８]ꎮ３.ＢＰ抑制增殖:针对某些肿瘤ꎬＢＰ可以通过抑制信号转导或抑制细胞周期达到抑制肿瘤细胞增殖的作用ꎮＬｕｎａｓｉｎ是一种来源于大豆种子和大豆衍生食品中的储存蛋白质组分ꎮ既往研究表明ꎬＬｕｎａｓｉｎ既具有抑制致癌物或致癌基因细胞转化的化学预防活性ꎬ又具有抗多种人类恶性肿瘤的化学治疗活性[９]ꎮＥｌｉｚａｂｅｔｈ等研究发现ꎬＬｕｎａｓｉｎ可以通过改变Ｇ１期蛋白依赖性激酶复合物成分的表达㊁增加ｐ２７Ｋｉｐ１水平㊁降低磷酸化Ａｋｔ水平ꎬ最终抑制了成视网膜细胞瘤蛋白(ＲＢ)连续磷酸化ꎬ从而抑制ＮＳＣＬＣＨ６６１细胞Ｇ１/Ｓ期的细胞周期进程而不诱导细胞凋亡ꎮ国外研究也表明ꎬ来源于南美肉豆蔻蜘蛛血细胞的蜘蛛肽ｇｏｍｅｓｉｎ通过将袋獾面部肿瘤ＤＦＴＤ细胞细胞阻滞于Ｇ０/Ｇ１期ꎬ同时上调ｐ５３和Ｂｃｌ－２的表达发挥抗肿瘤效应[２９]ꎮＢＰ大多数是通过影响细胞周期进程发挥抑制增殖的作用ꎬ且一方面其可单独通过抑制增殖发挥抗肿瘤效应ꎬ另一方面可协同促凋亡作用诱导肿瘤细胞死亡ꎮ三、展㊀㊀望在探索肿瘤更好治疗方法的同时ꎬＢＰ作为一类具有巨大潜力的抗肿瘤药物已经备受人们青睐ꎮ任何靶向治疗药物的有效性在很大程度上取决于是否可以将适当的药物以足够的量及时地输送到所需的位置ꎮ当前抗肿瘤药物存在许多技术障碍(诸如体内效率低㊁耐药性频发和毒性不良反应严重)ꎬ但是肽由于其吸收利用效率高㊁来源丰富㊁易获取㊁对肿瘤细胞特异性高㊁具有低免疫原性并且相对容易修饰和设计ꎮ几种天然肽及其修饰衍生物已进入临床试验阶段ꎮ为了提高ＢＰ的抗肿瘤效率ꎬ当前开发了多种新方法ꎬ如将氨基酸的Ｄ异构体掺入天然分子的新技术㊁研发拟肽和应用肽工程ꎮ也有将ＢＰ作为药物递送载体以进一步增强其抗肿瘤的潜力ꎬ如把ＢＰ作为一种包衣ꎬ将某些具有特殊作用的靶向病毒通过ＢＰ携带至肿瘤细胞内ꎬ通过病毒精准杀死肿瘤细胞ꎮ此外ꎬ研究人员正在开发利用多功能肽或将不同ＢＰ混合在一起(例如诱导坏死㊁细胞凋亡或免疫刺激)联合治疗的方法ꎬ以成为代替传统疗法的新型治疗方法ꎬ且有望发展成为解决耐药问题的创新方法ꎮ目前ꎬ该领域所面临的挑战是具有优化性能抗肿瘤肽的设计ꎬ所以ꎬ有必要了解肿瘤生物学和肿瘤微环境的最新进展ꎬ并掌握所涉及相关化学㊁生物学㊁高通量仪器和制剂科学的多学科方法ꎬ以利用多学科相结合的方法开发出更有效的新型肿瘤靶向肽ꎮ有研究设想ꎬ肿瘤的成长需要不断汲取机体养分ꎬＢＰ具有良好的吸收性ꎬ它的吸收效率远高于蛋白质ꎮ是否存在某些ＢＰ在正常细胞中可以被吸收ꎬ而在肿瘤细胞中被摄入细胞膜内ꎬ不能被完全吸收而沉积在肿瘤细胞中ꎬ随着ＢＰ持续处理ꎬ肿瘤细胞中大量未吸收的ＢＰ沉积下来ꎬ占据肿瘤细胞内空间导致其无法摄取机体的营养物质限制其增殖分化ꎬ最终导致肿瘤细胞营养不足而死亡ꎬ这为抗肿瘤ＢＰ的开发与筛选提供了研究思路ꎮ参考文献１㊀张勇ꎬ白雅敏ꎬ邵月琴ꎬ等.新千年发展目标框架下的全球慢性病防控政策的回顾与建议[Ｊ].中国慢性预防与控制ꎬ２０１６ꎬ２４(８):６２９－６３２２㊀陈万青ꎬ郑荣寿ꎬ张思维ꎬ等.２０１３年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[Ｊ].中国肿瘤ꎬ２０１７ꎬ２５(１):１－８３㊀ＳｕＸꎬＤｏｎｇＣꎬＺｈａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅｗｉｔｈＣｉｓｐｌａｔｉｎｄｅｃｒｅａｓｅｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｏｓｉｎｇａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｉｎｘｅｎｏｇｒａｆｔｎｕｄｅｍｉｃｅｂｅａｒｉｎｇｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｓｃｉꎬ２０１４ꎬ４(１):７－２２４㊀陈彩霞ꎬ苏秀兰ꎬ韩瑞兰.ＢＰ调节免疫功能的研究现状[Ｊ].现代预防医学ꎬ２０１６ꎬ４３(１５):２７９８－２８０１５㊀ＧａｏＣꎬＳｕｎＲꎬＸｉｅＹＲꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｓｏｙ－ｄｅｒｉｖｅｄｐｅｐｔｉｄｅＶｇｌｙｃｉｎｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＥｘｐＢｉ￣ｏｌＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２４２(１０):１０３４－１０３９７６㊀ＳｕＬＹꎬＳｈｉＹＸꎬＹａｎＭＲꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅｓｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｈｕｍａｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｔｕｍｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈａｎｄｉｎｄｕｃｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｔｈｅＰＡＲＰ－ｐ５３－Ｍｃｌ－１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎｉｃａꎬ２０１５ꎬ３６(１２):１５１４－１５１９７㊀ＬｅｅＪＨꎬＫｉｍＩＷꎬＫｉｍＳＨꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＣｏｐＡ３ｄｉｍｅｒｐｅｐｔｉｄｅｉｎｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢＭＢＲｅｐꎬ２０１５ꎬ４８(６):３２４－３２９８㊀ＪｉａＤꎬＬｕＷꎬＺｈａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＣａｌｆＳｐｌｅｅｎＥｘｔｒａｃｔｉｖｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ(ＣＳＥＩ)ꎬａｓｍａｌｌｐｅｐｔｉｄｅｓｅｎｒｉｃｈｅｄｅｘｔｒａｃｔｉｏｎꎬｉｎｄｕｃｅｓｈｕｍａｎｈｅｐａ￣ｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａＲＯＳ/ＭＡＰＫｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａｌｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉꎬ２０１６ꎬ１３２(２):１２２－１３０９㊀ＤｅｖａｐａｔｌａＢꎬＳｈｉｄａｌＣꎬＹａｄｄａｎａｐｕｄｉＫꎬｅｔａｌ.Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｓｙｎｇｅｎｅ￣ｉｃｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓｏｆｍｅｌａｎｏｍａａｎｄｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｆｏｒｉｎ￣ｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇｔｈｅａｎｔｉｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｓｏｙ－ｄｅｒｉｖｅｄｐｅｐｔｉｄｅＬｕｎａｓｉｎ[Ｊ].Ｆ１０００ｒｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１６ꎬ５(１):２４３２－２４４３１０㊀ＬａｎＹＵꎬＷｅｉＡＮꎬＸｉｕｌａｎＳＵꎬｅｔ.ａｌ.Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅ－３ｉｎｈｉｂｉｔｓｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｓｃｉꎬ２０１４ꎬ１１５(４):６９７－７１１１１㊀ＣｅｌａｙＪꎬＬｏｚａｎｏＴꎬＣｏｎｃｅｐｃｉｏｎＡＲꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅａｎｉｏｎｅｘ￣ｃｈａｎｇｅｒ２ｗｉｔｈｓｐｅｃｉｆｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓａｓａｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｉｎＢｌｙｍｐｈｏｉｄｎｅｏｐｌａｓｍｓ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１７ꎬ１４(２２):１－３３１２㊀梁陈冲ꎬ陈宝江.小肽的营养作用及其吸收转运研究进展[Ｊ].饲料与畜牧ꎬ２０１２ꎬ７(５):１４－１７１３㊀包晓宇ꎬ陈美霞ꎬ王加启ꎬ等.牛乳中活性蛋白生物学功能研究进展[Ｊ].食品科学ꎬ２０１７ꎬ３８(１９):３１５－３２４１４㊀ＸｉｎｇＺꎬＬａｎＹꎬＸｉａｎＬꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅ－３ｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉＲ－３３８－５ｐ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｓｃｉꎬ２０１６ꎬ６(１):５３－６４１５㊀ＬｉＸꎬＷｕＨꎬＯｕｙａｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｎｅｗｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓｄｒｕｇｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｏｎ￣ｃｏｌＲｅｐꎬ２０１７ꎬ３８(１):１２９－１４０１６㊀ＳａｌａｓＣＥꎬＢａｄｉｌｌｏ－ＣｏｒｏｎａＪＡꎬＲａｍíｒｅｚ－ＳｏｔｅｌｏＧꎬｅｔａｌ.Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ￣ｌｙａｃｔｉｖｅａｎｄａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓｆｒｏｍｐｌａｎｔｓ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０１５ꎬ１５(１):１－１１１７㊀ＺａｍｂｒｏｗｉｃｚＡꎬＴｉｍｍｅｒＭꎬＰｏｌａｎｏｗｓｋｉＡꎬｅｔａｌ.Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｏｆｐｅｐｔｉｄｅｓｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓꎬ２０１３ꎬ４４(２):３１５－３２０１８㊀兰欣怡ꎬ张彬.大豆多肽的研究进展[Ｊ].饲料博览ꎬ２００８ꎬ１２(１０):１９－２２１９㊀ＺｈｅｎｇＬＨꎬＷａｎｇＹＪꎬＳｈｅｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｔｕｍｏｒｐｅｐｔｉｄｅｓｆｒｏｍｍａｒｉｎｅｏｒｇａｎｉｓｍｓ[Ｊ].ＭａｒｉｎｅＤｒｕｇｓꎬ２０１１ꎬ９(１０):１８４０－１８５９２０㊀Ｓｕａｒｅｚ－ＪｉｍｅｎｅｚＧＭꎬＢｕｒｇｏｓ－ＨｅｒｎａｎｄｅｚＡꎬＥｚｑｕｅｒｒａ－ＢｒａｕｅｒＪＭ.Ｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅｓｗｉｔｈａｎｔｉｃａｎｃｅｒｐｏｔｅｎｔｉａｌ:Ｓｏｕｒｃｅｓｆｒｏｍｍａｒｉｎｅａｎｉｍａｌｓ[Ｊ].ＭａｒｉｎｅＤｒｕｇｓꎬ２０１２ꎬ１０(５):９６３－９８６２１㊀程春旭ꎬ高颜茹.抗肿瘤药物作用机制的研究进展[Ｊ].吉林医学ꎬ２００９ꎬ３０(２３):３０８０－３０８３２２㊀ＳｉｎｔｈｕｖａｎｉｃｈＣꎬＶｅｉｇａＡＳꎬＧｕｐｔａＫꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒβ－ｈａｉｒｐｉｎｐｅｐｔｉｄｅｓ:ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｆｏｌｄｉｎｇｔｒｉｇｇｅｒｓａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃｉꎬ２０１２ꎬ１３４(１４):６２１０－６２１７２３㊀ＭｏｙａＡꎬＳａｋａｍａｋｉＫꎬＭａｓｏｎＢＭꎬｅｔａｌ.Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｐｏｐｔｏｔｉｃｍａｃｈｉｎｅｒｙｆｒｏｍｃｏｒａｌｔｏｍａｎ:ｔｈｅｄｉｖｅｒｓｅａｎｄｃｏｍｐｌｅｘＢｃｌ－２ａｎｄｃａｓｐａｓｅｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓｏｆＡｃｒｏｐｏｒａｍｉｌｌｅｐｏｒａ[Ｊ].ＢＭＣＧｅ￣ｎｏｍｉｃｓꎬ２０１６ꎬ１７(１):６２－８１２４㊀李芮ꎬ薛东华ꎬ商雪纯ꎬ等.解毒胶囊对乳腺增生大鼠ＰＣＮＡ和ＢｃＬ－２表达影响[Ｊ].辽宁中医药大学学报ꎬ２０１８ꎬ３(５):２３－２６２５㊀ＢｈｕｔｉａＳＫꎬＭａｉｔｉＴＫ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒｓｗｉｔｈｐｅｐｔｉｄｅｓｆｒｏｍｎａｔｕｒａｌｓｏｕｒｃｅｓ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２００８ꎬ２６(４):２１０－２１７２６㊀ＲｏｕｄｉＲꎬＳｙｎＮＬꎬＲｏｕｄｂａｒｙＭ.Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓａｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓａｇａｉｎｓｔｃａｎｃｅｒ:ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｏｖｅｒ￣ｖｉｅｗ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１７ꎬ８(８):１３２０－１３２９２７㊀ＬｅｅＪＨꎬＫｉｍＩＷꎬＫｉｍＳＨꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＣｏｐＡ３ｄｉｍｅｒｐｅｐｔｉｄｅｉｎｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢＭＢＲｅｐꎬ２０１５ꎬ４８(６):３２４－３２９２８㊀ＡｐｐｏｎｙｉＭＡꎬＰｕｋａｌａＴＬꎬＢｒｉｎｋｗｏｒｔｈＣＳꎬｅｔａｌ.Ｈｏｓｔ－ｄｅｆｅｎｃｅｐｅｐ￣ｔｉｄｅｓｏｆＡｕｓｔｒａｌｉａｎａｎｕｒａｎｓ:ｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｅｖｏｌｕ￣ｔｉｏｎａｒｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ[Ｊ].Ｐｅｐｔｉｄｅｓꎬ２００４ꎬ２５(６):１０３５－１０５４２９㊀ＦｅｒｎａｎｄｅｚｒｏｊｏＭＡꎬＤｅｐｌａｚｅｓＥꎬＰｉｎｅｄａＳＳꎬｅｔａｌ.Ｇｏｍｅｓｉｎｐｅｐｔｉｄｅｓｐｒｅｖｅｎｔｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｌｅａｄｔｏｔｈｅｃｅｌｌｄｅａｔｈｏｆｄｅｖｉｌｆａｃｉａｌｔｕｍｏｕｒｄｉｓｅａｓｅｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓｃｏｖｅｒｙꎬ２０１８ꎬ４(１):１９－２９(收稿日期:２０１８－０６－１２)(修回日期:２０１８－０６－２９)(上接第４页)２０㊀ＨａｓａｎＡＡꎬＭａｋｈｌｏｕｆＨＡ.Ｂ－ｌｉｎｅｓ:Ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃｃｈｅｓｔｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｓｉｇｎｓｕｓｅｆｕｌｉｎａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＡｎｎＴｈｏｒａｃＭｅｄꎬ２０１４ꎬ９(２):９９－１０３２１㊀ＭａｒｗｉｎＧꎬＦａｕｓｔｏＳꎬＭａｒｉｎａＣꎬｅｔａｌ.Ｕｔｉｌｉｔｙｏｆａｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄｕｌｔｒａ￣ｓｏｕｎｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｔｏａｓｓｅｓｓｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ－ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｒｅｓｕｌｔｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒＲｅｓＴｈｅｒꎬ２０１１ꎬ１３(４):Ｒ１３４２２㊀李晨ꎬ徐军ꎬ于学忠.肺部超声评估血管外肺水研究进展[Ｊ].临床急诊杂志ꎬ２０１３ꎬ１１:５５９－５６２２３㊀ＲａｎｉｅｒｉＶＭꎬＲｕｂｅｎｆｅｌｄＧＤꎬＴｈｏｍｐｓｏｎＢＴꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅ:ｔｈｅＢｅｒｌｉｎＤｅｆｉｎｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＡＭＡꎬ２０１２ꎬ３０７(２３):２５２６２４㊀ＰｉｃａｎｏＥꎬＦｒａｓｓｉＦꎬＡｇｒｉｃｏｌａＥꎬｅｔａｌ.Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｌｕｎｇｃｏｍｅｔｓ:ａｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｕｓｅｆｕｌｓｉｇｎｏｆｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｌｕｎｇｗａｔｅｒ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＥｃｈｏ￣ｃａｒｄｉｏｇｒａｐꎬ２００６ꎬ１９(３):３５６－３６３２５㊀ＭｏｓｅｒＫＭ.Ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＡｍＲｅｖＲｅｓｐｉｒＤｉｓꎬ１９９０ꎬ１４１(１):２３５－２４９２６㊀朱然ꎬ马晓春.超声诊断重症患者肺栓塞临床价值[Ｊ].中国实用内科杂志ꎬ２０１７ꎬ３７(８):６９４－６９７(收稿日期:２０１８－１２－２１)(修回日期:２０１８－１２－２９)８。