氨基的保护方法

学号西北师范大学毕业论文（设计）题目氨基的保护方法学生姓名李启民专业班级 2011级化学函授班系别化学与生命科学系指导教师职称日期 2013年7月郑重声明本人的毕业论文（设计）是在指导教师的指导下独立撰写完成的。

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特此郑重声明。

毕业论文（设计）学生签名：指导教师签名：年月日年月日氨基保护的研究方法[摘要]由于氨基的氮原子上含有弧对电子，易作为亲核试剂，进攻带有部分正电荷的碳原子，从而发生卤代、酰化等反应，同时也容易被氧化生成氮氧化物，因此，氨基对氧化和取代等反应都很敏感。

为了在分子其他部位反应时氨基不发生反应，通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护。

目前，已开发出相当多的氨基保护基，并且已商品化。

例如，在肽和蛋白质的合成中，通常用氨基甲酸酯（R1R2NCO2R）法保护氨基，而在生物碱的合成及基于腺嘌呤、胞嘧啶和鸟嘌呤的核苷酸的合成中，用酰胺（R1R2NCOR）法保护含氮碱基。

化学家们在肽的合成领域内，对已知保护基的相对优劣了比较并在继续寻找更有效的新保护基。

除了肽的合成外，这些保护基在其他方面也有很多重要应用。

[关键词] 氨基；官能团转化；保护基；氨基保护ABSTRACT: Due to the amino nitrogen atom contains arc to electronic, easy as a nucleophile, attack with a part of the positive charge of carbon atoms, which happen halogenated, acylation reaction, but also easy to oxidation generating nitrogen oxides, and therefore, amino to oxidation and substitution reaction is very sensitive. In order to other parts of the molecular reaction time amino don't react, usually need to use easy to remove groups to protect amino.At present, have developed quite a number of amino protection base, and has been commercialized. For instance, in peptide and protein synthesis, the usually use carbamate (R1R2NCO2R) method to protect amino, and in the synthesis of alkaloids and based on adenine, cytosine and guanine nucleotide synthesis, using amide (R1R2NCOR) method to protect nitrogenous base . Chemists in peptide synthesis field, known to protect base of relative advantages and disadvantages compared and continue to look for more effective new protection base. In addition to peptide synthesis outside, these protection base in other ways also has many important applications.KEYWORDS: Nucleophile;Functional transformation;Protective group;the Protective of Nucleophile. 1、酰胺类保护法（1）形成保护法芳香胺在进行硝化反应时常采用甲酰基保护，因为易于引入和消去，所以在磺胺合成中用甲酰基保护比用其他酰基有明显的优势。

NH2HCOOH,1h100~110℃NHCHOSO2Cl2NHCHOSO2ClNH3.H2O95~100℃NH2SO2NH2图1 酰胺类形成保护法（2）脱除保护法甲酸和乙酸酐的混合物对α-氨基酸的甲酰化是相当方便的，但若选择性地保护α-氨基酸末端上的氨基时，可选用甲酸对硝基苯酯作为衍生化试剂。

H2N（CH2)nCHNH2COOHCHONO27HF0℃HCNH(CH2)nCHNH2COOHOOHNO2图2 酰胺类脱除保护法2、氨基甲酸酯类保护法（1）形成保护法氨基甲酸酯通常是由胺和相应的氯代甲酸酯在碱性（碳酸钾或三乙胺）条件下反应制备的，也可由N-甲氧基羰基氧丁二酰亚胺获得。

H3CO ClNHCH2OHCH3ClCOOCH3CH3COCH3K2CO3reflux,12h90％CH2OHClH3CO CHO2CH3CH3图3 氨基甲酸酯类形成保护法（2）脱除保护法甲氧甲酰基（Methoxycarbonyl ）和乙氧甲酰基（Ethoxycarbonyl ）衍生物是最简单的氨基甲酸酯类保护基，对氧化试剂较稳定，但能够与金属氢化物反应。

N-乙氧甲酰基（N-CO 2C 2H 5）在四氢呋喃中用氢化铝锂还原成N-甲基。

而在苯中用双（2-甲氧乙氧基）氢化铝钠[NaAlH 2(OCH 2CH 2OCH 3)2]则可脱除。

这类保护基在常用于水解甲酸酯或乙酸酯的碱性条件下稳定，这是因为氨基甲酸酯的甲酰基与氮上的孤对电子形成离域，从而降低了亲电性。

OCH 3H 3CO 2CNO NH 2O OOCH 3NCO 2CH 3K 2CO 3(催化剂）CH 3OH_H 2O rt,36h 67 ％OCH 3H 3CO 2CNOOCH 3ONH 2ON CO 2CH 3图4 氨基甲酸酯类脱除保护法3、 连二硫代丁二酰基保护法（1） 形成保护法引入N-DTS 基团需要两步：第一步氨基与二硫代碳酸O-乙基S-羧甲基酯[C 2H 5OCSSCH 2COOH] 或三硫代二碳酸O,O-二乙基酯[（C 2H 5OCS ）2S] 反应；第二步，将中间体乙氧基硫代甲酰基衍生物用氯甲酰亚磺酰氯处理。

图5 连二硫代丁二酰基形成保护法（2）脱除保护法Dts 对于弱碱及强酸条件（例如HBr •HOAc ；12 mol ／LHCl 和HOAc 回流；温和的NaHCO 3 •H 2O 等）均稳定，但可被NaOH •H 2O 裂解，氨基甲酸邻硝基苯酯的光解也稳定，因此可用于“正交组合（orthogonai set ）”肽的保护。

若对酸敏感或对光敏感的保护基同时存在，则有完全不同的脱除方式构成所谓“互不O OAcAcOAcONH 2.HClOH1.(C 2H 5OCS)2SNaOH C 2H 5OH_H 2O 2.Ac 2OCH 3CN_CH 2Cl 2rt,12h 80％OOAcAcOAcONH OHOC 2H 5SOOAcAcOAcON OH SSOOCl(C O)SCl CH 3CN rt,4h 80％干扰”体系。

用硼氢化钠或1,3-丙二硫醇（DIPEA ）均能还原脱除N-Dts ，而不会影响叠氮官能团。

图6 连二硫代丁二酰基脱除保护法4、9-芴甲氧甲酰基保护法9-芴甲氧甲酰基团（9-fluorenylmethoxycarbonyl,Fmoc ）是Carpino 对肽的液相合成所作的另一卓越贡献，此后也适用与固相肽的合成。

Fmoc 基团对酸出乎意料地稳定；使用硫酸和异丁醇，就能够将羧酸转换成带有亚硫酰氯或叔丁基酯的酸氯化物。

而且，Fmoc 基团也不受乙酸中HBr 或三氟乙酸的影响，所以能够用来对Cbz 和Boc 基团选择性脱保护。

（1）形成保护法Fmoc 基团通常是在Schotten-Baumann 条件下，使用市售的氯甲酸9-芴甲酯（也可以很方便地用9-芴甲醇与光气反应制备，产率86﹪）引入到被保护的官能团上。

N HHN 2CO 2HNa 2O 3,H 2O 1,4_二氧环己烷CO 2HO OAcAcO AcO O OBzOOBzNHAc N S SOON 31.NaBH 4CH 2Cl,2.Ac 2O_Pyr 57％O OAc AcO AcOO O BzOOBz NHAc NH N 3Ac,O N 3AcONHAcAcOAcOON 3AcONAcOAcO1.HS(CH 2)3SH DIPEA,CH 2Cl 22.Ac 2O_Pyr 97％SSOOSHHS1.DIPEA,CH2Cl22.(CH 3CO)2O_Pyr96％ONHAcAcONHAcAcOAcO图7 9-芴甲氧甲酰基形成保护法（2）脱除保护法Fmoc 基团的芴环系的吸电子作用使9-H 具有酸性，易被较弱碱除去，反应条件很温和，足以排除敏感的O-糖基丝胺酸的β-消除。

图8 9-芴甲氧甲酰基脱除保护法5、三苯甲基保护法三苯甲基（Trityl,Tr ）作为胺的保护基团，对酸敏感，而对碱则稳定，这种保护基是Helferich 及其合作者于1925年报道的。

三苯甲基胺的酸解比三苯甲基醚更稳定。

（1）形成保护法三苯甲基胺衍生物的形成可由两种方法实现：①用三苯甲基胺的还原胺化和N-烷基化; ②如单苄基衍生物一样，用三苯甲基溴化物或氯化物在碱性（如三乙胺）存在下于非质子性溶剂（如三氯甲烷或三氯甲烷与DMF 的混合物）中与胺进行N-烷基化反应制备，这是引入三苯甲基最常用的方法。

O OBn OBnO CO 2Bn NH OO吗啡97％O OBnBnO BnOOBnO CO 2Bn NH 2OOBnO OCH 3H 3COO OOBn O OCH 3H 3CONO_CPh 31.Ph 3_NH 2,(CH 3)2CHOH,60℃2.NaBH3CN79％Cl Cl图9 三苯甲基形成保护法（2）脱除保护法三苯甲基与苄基的不同在于，它可以在温和的酸性条件下脱去。

如三苯甲基保护基，可用三氟乙酸脱除三苯甲基。

ClOHNCPh 3OHClONH 2OHCF 3COOH CH2Cl 2_CH 3OH室温75％图10 三苯甲基脱除保护法参考文献[1]武钦佩,护基化学[M]北京:工业出版社,07.239-278. [2]陆国元,机化学与有机合成[M]北京:学出版社,009,48-69. [3]姚祝军,泰山现代有机合成[M]北京:学出版社,006.1,68-99. [4]王玉炉,机合成化学（第二版）[M]北京:学出版社,009. [5] C G Rao, Org Prep Proc inc,980,(12);225. [6] J R Rachelle.J Org.Chem.,963,(28);2898.。