一致性评价过程辅料选择及质量标准的制定
制药行业一致性评价与质量控制方案
制药行业一致性评价与质量控制方案第1章引言 (3)1.1 一致性评价概述 (3)1.2 质量控制方案的重要性 (3)第2章一致性评价法规与指南 (4)2.1 国内外法规概述 (4)2.1.1 国际法规 (4)2.1.2 国内法规 (4)2.2 一致性评价指南解读 (4)2.2.1 仿制药质量和疗效一致性评价指导原则 (5)2.2.2 生物等效性研究技术指导原则 (5)2.3 法规与指南在制药行业中的应用 (5)2.3.1 优化药品研发流程 (5)2.3.2 提高药品质量控制水平 (5)2.3.3 促进药品国际化 (5)2.3.4 保障患者用药权益 (5)第3章药品质量特性与质量标准 (6)3.1 药品质量特性 (6)3.2 质量标准的制定与修订 (6)3.3 质量标准在制药过程中的应用 (6)第4章原料药一致性评价与质量控制 (7)4.1 原料药质量特性分析 (7)4.1.1 物理化学性质分析 (7)4.1.2 药理活性分析 (7)4.1.3 杂质分析 (7)4.2 原料药质量控制策略 (7)4.2.1 原料药质量标准制定 (7)4.2.2 原料药生产过程控制 (7)4.2.3 原料药质量控制检测 (7)4.3 原料药生产工艺对质量的影响 (7)4.3.1 生产工艺的选择 (7)4.3.2 工艺参数优化 (8)4.3.3 生产设备与设施 (8)第5章制剂一致性评价与质量控制 (8)5.1 制剂质量特性分析 (8)5.1.1 物理性质 (8)5.1.2 化学性质 (8)5.1.3 生物性质 (8)5.2 制剂质量控制策略 (8)5.2.1 原料药质量控制 (8)5.2.2 制剂工艺控制 (8)5.2.3 质量标准制定 (8)5.3 制剂生产工艺对质量的影响 (9)5.3.1 原料药与辅料的选用 (9)5.3.2 制剂工艺参数 (9)5.3.3 设备与设施 (9)5.3.4 生产人员素质 (9)第6章分析方法与验证 (9)6.1 分析方法概述 (9)6.2 分析方法的选择与验证 (9)6.2.1 分析方法的选择 (10)6.2.2 分析方法的验证 (10)6.3 分析方法在制药质量控制中的应用 (10)第7章稳定性研究 (11)7.1 稳定性试验方法 (11)7.1.1 加速稳定性试验 (11)7.1.2 长期稳定性试验 (11)7.1.3 实验室稳定性试验 (11)7.2 稳定性预测与评价 (11)7.2.1 数据分析 (11)7.2.2 数学模型 (11)7.2.3 临界稳定性参数 (11)7.3 稳定性研究在制药行业中的应用 (11)7.3.1 药品注册与审批 (11)7.3.2 质量控制 (12)7.3.3 药品生产与储存 (12)7.3.4 药品召回与风险控制 (12)7.3.5 药品使用指南 (12)7.3.6 新药研发 (12)第8章交叉污染与防止措施 (12)8.1 交叉污染的来源与风险分析 (12)8.1.1 交叉污染的定义 (12)8.1.2 交叉污染的来源 (12)8.1.3 交叉污染的风险分析 (13)8.2 交叉污染的防止策略 (13)8.2.1 设备与设施 (13)8.2.2 物料与人员 (13)8.2.3 生产工艺与操作 (13)8.2.4 清洁与消毒 (13)8.3 清洁验证在制药行业中的应用 (13)8.3.1 清洁验证的定义 (13)8.3.2 清洁验证的必要性 (13)8.3.3 清洁验证的步骤 (14)8.3.4 清洁验证的要求 (14)第9章质量风险管理 (14)9.1.1 风险识别 (14)9.1.2 风险评估 (14)9.2 风险控制策略与措施 (14)9.2.1 风险控制策略 (14)9.2.2 风险控制措施 (15)9.3 质量风险管理在制药行业中的应用 (15)9.3.1 产品研发阶段 (15)9.3.2 生产过程控制 (15)9.3.3 市场准入与监管 (15)9.3.4 售后服务与风险监测 (15)第10章持续改进与质量控制 (15)10.1 持续改进的意义与原则 (15)10.1.1 持续改进的意义 (15)10.1.2 持续改进的原则 (16)10.2 持续改进的方法与工具 (16)10.2.1 持续改进方法 (16)10.2.2 持续改进工具 (16)10.3 持续改进在制药行业质量控制中的应用与实践 (16)10.3.1 应用案例 (16)10.3.2 实践措施 (16)第1章引言1.1 一致性评价概述一致性评价作为药品研发与生产过程中的关键环节，对于保障药品质量、保证临床应用的安全性和有效性具有重要意义。
仿制药质量一致性评价工作介绍
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03
市场挑战
目前仿制药市场竞争激烈，一些企业为了追求利润，可能会忽视药物质
量，这需要加强市场监管，维护市场秩序。
加强监管与政策支持
完善监管制度
建立健全仿制药质量监管制度，明确监管职责和流程，加强对仿 制药生产、流通等环节的监管力度。
强化政策引导
制定和实施有利于仿制药质量提升的政策，如给予技术创新支持、 优惠贷款等，鼓励企业提高仿制药质量。
国际通行评价标准
参考国际药品监管机构发布的评价标准，如美国FDA、欧 洲EMA等，确保仿制药质量一致性评价工作与国际标准接 轨。
国家指导原则
遵循国家药品监管部门制定的仿制药质量一致性评价指导 原则，确保评价工作符合国家政策要求和监管方向。
技术规范与操作指南
制定详细的技术规范和操作指南，指导企业、研究机构开 展仿制药质量一致性评价工作，确保评价结果的科学性、 准确性和可靠性。
环节上的一致性。
评价过程中的关键点
严格遵循评价标准
数据真实可靠
确保评价过程中严格遵守国家相关法规和 指导原则，保证评价的公正性和客观性。
确保评价过程中所涉及的数据真实可靠， 防止数据造假和篡改。
风险控制
与监管部门沟通
对评价过程中可能出现的风险进行预测和 控制，确保评价工作的顺利进行。
保持与评价监管部门的密切沟通，及时汇 报评价进展，确保评价工作符合监管要求 。
质量一致性评价方法
药学等效性评价
通过比较仿制药与原研药在理化 性质、生物利用度等方面的相似
性，评估其药学等效性。
临床等效性评价
通过临床试验，评估仿制药与原 研药在治疗效果、安全性等方面
仿制药一致性评价
国外的借鉴：
➢ 美国：药的再评价 1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种
➢ 日本：《日本药品品质再评价工程》 1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品 （主要采用溶出曲线对比的方法；大幅提高了产品的质量）
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价？USP RFra bibliotek-E？
USP RC-G
？
USP RC-H
？
最大单杂
？
总杂
---
USP Limit(%)
0.15 --0.15 0.15 --0.15 0.15 0.1 0.75
限度(%)
？ ？ ？ ？ ？ ？ ？ ？ ？
依据
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
药品生产必须严格执行国家标准，达不到国家标准的， 一律不得生产、销售和使用。
加强国家药品标准研究，重点加强安全性指标研究。
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
( 一）全面提高国家药品标准
全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理 办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行 质量一致性评价
Name
Orign
API
RLD
Proposed justificatio
(Lot)
(at
limit
n
一、产品质量标准的建立e—xp—iry有) 关物质
Impurit有y A机杂(Dhey质gdrr/ao有dlyas关nist物) 质0./2降0%解产物1（.5%Drug NMMDTD0=.58%0mgM/edtaabyolite
浅谈仿制药质量一致性评价过程管理的原则及政策依托_许明哲
日本于 1994 － 1997 年 4 月期间发布一系列的 药物研究指导原则，并形成了一套相对完善的药品 注册审评体系。在原研新药审批时，将口服固体制 剂建立溶出度试验方法与规格限度作为必要的审查 内容，同时，当提出对原研药进行仿制申请时，也必 须需要符合其溶出度试验的规格要求，并必须满足 生物学等效性的要求。因此，日本于 1997 年 4 月以 后审批的仿制药品的质量和疗效得到了有效保障。
过审批、质量标准中无溶出试验规格的仿制药品，约 700 种成分、7 000 多个产品作为研究对象，于 1998 年开始了对上述仿制药品进行与原研药溶出度质量 一致 性 再 评 价，被 称 之 为“药 品 品 质 再 评 价 工 程”［3］，截止目前已完成了约 700 种成分、7 000 多个 产品的质量再评价工作。 2． 2 日本进行仿制药一致性评价的具体方法 根 据药品的化学性质和剂型的不同，选择不同的一致 性评价方法。通常认为，对于口服液体制剂和注射 剂，若其药学基础一致，则其疗效和质量会一致，无 需再进行体外溶出度研究和人体生物利用度或生物 等效性试验； 对于口服固体制剂，人体等效性试验 （ 生物等效性） 由于存在时间、经费、人员等方面的 问题，不可能作为评价仿制药与原研药质量一致性 的长期有效手段，采用体外溶出度试验进行质量一 致性比对更加科学、可靠。并且采用体外溶出试验 的方法比较有利于长期的监管。因此，日本根据医 药品医疗器械管理局（ PMDA） 公布的指导原则，采 用多种 pH 条件下的溶出度曲线进行溶出度方法筛 选，通过比对溶出曲线，来评价仿制药与原研药质量 的一致性。
辅料的质量控制及其标准
辅料的质量控制及其标准辅料的质量控制及其标准辅料在制造过程中起着至关重要的作用。
它们不仅在产品的质量和可靠性方面发挥着关键作用，而且还直接影响着最终产品的性能和耐久性。
，对辅料的质量进行有效的控制至关重要。
本文将介绍辅料的质量控制方法以及相关标准的制定过程。
质量控制方法1. 原材料采购质量控制辅料的质量控制应从原材料采购环节开始。
在选择供应商时，需要考虑其质量管理体系、质保体系和生产能力。
与供应商建立长期的合作关系，并要求其提供相关的质量证明文件。
2. 来料检验对于到货的辅料，必须进行来料检验。
来料检验的重点应包括：外观质量、尺寸规格、化学成分、物理性能等。
通过来料检验，可以及时发现可能存在的质量问题，并及时采取相应的措施，确保辅料的质量符合要求。
3. 在线质量控制在辅料生产过程中，应建立起完善的在线质量控制体系。
通过采用自动化设备和检测仪器对辅料进行监控和检测，可以及时发现并排除潜在的质量问题。
例如，在填充剂生产过程中，可以通过在线检测填充剂颗粒大小、填充率等关键参数来控制辅料的质量。
4. 成品抽检辅料的成品抽检是确保其良品率和一致性的重要环节。
成品抽检应包括外观质量、性能等项目，以确保辅料的质量符合产品标准。
5. 反馈和改进针对辅料的质量问题，应及时进行反馈和改进。
包括与供应商的沟通，共同解决问题，确保问题的根本解决，并采取相应措施，避免同类问题的发生。
标准的制定过程辅料的标准是根据市场需求和产品性能要求制定的。
标准的制定过程一般包括以下几个步骤：1. 市场调研和需求分析在制定辅料标准之前，需要进行全面的市场调研和需求分析。
了解市场上的竞争情况和用户的需求，明确辅料应具备的性能指标和质量要求。
2. 制定草案根据市场调研和需求分析的结果，制定辅料标准的草案。
草案应包括产品的基本要求、技术指标和质量控制方法等内容。
3. 专家评审和论证将草案交给相关领域的专家进行评审和论证。
专家评审可以帮助发现草案中存在的问题和不足之处，并提出合理的修订意见。
一致性评价过程辅料选择及质量标准的制定(共49张PPT)
料药的一些理化特性，原研制剂稳定性，溶出曲线， 生物等效对比研究信息，等等。
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辅料在一致性评价中用量的 依据
在原研拟拆方中重点关注辅料测定的准确性以及专 属性。 拟拆方在实际操作中需要综合考虑原研制剂的特点 进行方法筛选。比如原辅料的溶解度差异，结构差异 等。 我公司在一致性评价的过程中及美国ANDA药品 的申报过程中对一些辅料的测定，积累了一些丰富的 经验。
一致性评价-辅料篇
日期：2017.07.08
辅料关注的主要因素
药品质量一致性评价
是指对同一品种、不同厂家生产的药 品，在质量、疗效和安全性等方面进 行综合评价，以确保其质量一致性的 过程。
评价范围
包括化学药品、生物制品、中药等各 类药品，涵盖原料药、制剂等各个环 节。
评价的原则和方法
原则
科学性、公正性、一致性、可操作性。
方法
采用多指标综合评价方法，包括药学研究、非临床研究、临床研究等多个方面 ，对药品进行全面评价。
国内外相关法规和标准
国内法规和标准
《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量 管理规范》等。
国际法规和标准
ICH（国际人用药品注册技术协调会）指导原则、WHO（世 界卫生组织）相关标准等。
03 药品质量一致性评价流程
申请与受理
申请人提交申请
药品上市许可持有人或药品生产企业 向国家药品监督管理局药品审评中心 （以下简称“药审中心”）提出仿制 药质量和疗效一致性评价申请。
，影响评价结果的准确性。
对策
04 加强检测方法的研发与验证，
提高检测准确性和可靠性。
数据处理与分析难度大
05 药品质量一致性评价涉及大量
数据的处理与分析，对数据处 理技术要求高。
对策
06 利用大数据、人工智能等先进
技术，提高数据处理与分析的 效率和准确性。
管理挑战与对策
监管体系不完善
药品质量监管体系存在漏洞，可能导致评价 结果失真。
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药品质量一致性评价
汇报人：停云 2024-01-15
目录
• 引言 • 药品质量一致性评价概述 • 药品质量一致性评价流程 • 药品质量一致性评价标准 • 药品质量一致性评价的挑战与对策 • 药品质量一致性评价的实践与探索
仿制药质量一致性评价工作介绍
制定规范的仿制药评价方法， 包括理化性质、生物学指标、 体内药动学等，并建立完善的 评价体系，提高评价结果的客 观性和准确性。
加强对仿制药临床试验的监管 力度，确保临床试验数据的真 实、完整和有效性，为仿制药 的安全性和有效性评估提供有 力支撑。
解决方案与实施效果
制定实施方案
制定详细的仿制药质量一致性评价实施方案，明 确评价标准、评价方法、实施步骤等内容，为评 价工作的顺利开展提供指导。
仿制药的稳定性应与参比制剂一致，包括对温度、湿度、光照、氧化还原物质等 的稳定性。
生物学特性与安全性
仿制药的生物学特性应与参比制剂一致，如药效学、毒理学 等。
仿制药的安பைடு நூலகம்性应与参比制剂一致，包括不良反应、禁忌症 、注意事项等。
包装与标签规范性
仿制药的包装材料和容器应符合国家有关规定。
仿制药的标签和说明书应符合国家有关规定，并标明药品名称、规格、用法用量 、禁忌症、不良反应、注意事项等。
建立信息平台
建立仿制药质量一致性评价信息平台，实现信息 共享和数据交流，提高评价工作的效率和准确性 。
加强培训与宣传
加强对仿制药企业、评价机构等相关人员的培训 和宣传，提高各方对仿制药质量一致性评价工作 的认识和理解，为评价工作的顺利开展提供支持 。
持续改进
根据评价结果和实际应用情况，持续对仿制药的 质量进行改进和优化，提高仿制药的安全性和有 效性，为患者提供更好的医疗保障。
各地区、各企业的仿制药评价方法不 规范，无法保证评价结果的客观性和 准确性。
部分仿制药缺乏充分有效的临床试验 数据，难以评估其安全性和有效性。
处理原则与方法
统一质量控制标准
规范评价方法
加强临床试验监管
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药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和 附加剂，包括那些具有控制药物释放、传递功能的物 质和可能在制剂工艺过程中加入但标明要求去除的物 质;是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行了 合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。在一定 的情况下，某些药用辅料可以成为活性成分，此时应 符合药物要求。（甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯醇…）
稀 释 剂 可 以 影 响 制 剂 的 成 型 性 和 制 剂 性 能 （如粉 末流动性 、湿 法 颗 粒 或 干 法 颗 粒 成 型 性 、含 量 均 一 性 、 崩 解 性 、溶出 度 、片 剂 外 观 、片 剂 硬 度 和 脆 碎 度 、物 理 和 化 学 稳 定 性等 ） 。一 些 稀 释 剂 （如 微 晶 纤 维 素 ） 常 被 用 作 干 黏 合 剂 ，因为它 们在 最终 压片 的时 候能 赋予 片 剂 很髙 的强 度。
辅料的种类以及作用
第二种：黏合剂
黏合剂是指一类使无黏性或黏性不足的物料粉末 聚集成颗 粒 ，或压 缩 成 型 的 具黏 性 的 固体 粉末
或溶 液。
黏合剂通过改变微粒内部的黏附力生成
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辅料在一致性评价中用量的依据
《9 6 0 1 药用辅料功能性指标研究指导原则》 《 0 2 5 1 药用辅料 》
辅料在一致性评价中选择的依据
一致性评价要求自制品和原研制剂达到质量和疗 效一致，其中疗效一致最终体现在BE一致。一般情况 下需要体外溶出曲线一致，才能最终试验疗效一致。 想要达到溶出曲线一致首先要求自制品和原研的辅料 种类乃至用量一致。
辅料定义
在作为非活性物质时，药用辅料除了赋形、充当载体、 提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功 能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的 重要成分。因此应关注药用辅料本身的安全性以及药 物-辅料相互作用及其安全性。
2015版药典对辅料的要求
中国药典2015版四部中对于辅料的要求新增了辅 料功能性指标、GMP管理、安全性评价、实行分级管 理。所以尤其一些国家局认为的一些矫味剂，香精， 香料，色素，pH调节剂，无机盐等应增加供应商的 审计，GMP管理的审查等等。
原研制剂的辅料种类可以通过查询原研说明书获 得。说明书中介绍了辅料的种类以及个别辅料的型号， 不同型号的辅料功能差距很大，需要特殊注意。
辅料在一致性评价中用量的依据
原研制剂中的辅料用量一般采用原研逆拆方或者 查询相关文献获得。
文献获取方式一般采用查询原研专利获得部分有用 信息。个别品种如果在阿根廷上市可以通过查询阿根 廷相关网站（ ）获取辅料用量。
它 们 可 能 产 生 固 体 桥 ，赋 予 干 颗 粒 一 定 的机
械强度。
辅料的种类以及作用
第三种：崩解剂
崩解剂是加人到处方中促使制剂迅速崩解成小单元并 使药 物 更 快 溶 解 的 成 分 。
不同崩解剂发挥作用的机制主要 有 四 种 ：膨 胀 、变 形 、毛 细管 作 用 和 排 斥 作 用 。在片剂处方 中 ， 崩 解 剂 的 功 能 最好 能具 两种 以上 。
日期：2017.07.08
辅料关注的主要因素
1、辅料在制剂中的意义 2、辅料在一致性评价中的选择依据及量的测定 3、辅料的种类及作用 4、辅料的选择和一致性评价的关键影响因素 5、仿制药一致性评价对药用辅料行业的影响 6、药用辅料企业迎来的机遇与挑战
辅料定义
2010版和2015版药典对辅料的定义
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对于一些无法通过文献获取的辅料可以尝试采用逆 拆方的方式进行测定。
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说明书：可通过FDA官网，EMC,日本相关网站进 行检索。当然国内做的比较好的药智，drugfuture均 可以查到。
FDA官网： 欧盟官网：
日本官网：
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辅料的种类以及作用
辅料在制剂中按照作用共分为66种。常用的辅料种类共计十几 种，我们按照功能分类将其中一致性评价常用的几种类型辅料 进行简述。
第一种：稀释剂 稀 释 剂 也 称 填 充 剂 ，指制剂中用来增加体积或重量的成
分 。常 用 的 稀 释 剂包 括淀 粉、蔗 糖 、乳 糖 、预 胶 化 淀 粉 、微晶 纤 维 素 、无 机 盐 类 和 糖 醇 类 等 。
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在原研拟拆方中重点关注辅料测定的准确性以及专 属性。
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辅料在一致性评价中用量的依据
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