一期临床试验设计方案详解
药物丨期临床试验的流程和设计思路
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I期临床试验方案
SFDA新药临床试验批件：XXXX号XXXX注射液Ⅰ期临床人体耐受性试验方案（供修改稿）试验单位：XXXX试验负责：XXXX申办单位：XXXX方案设计：郑青山，孙瑞元版本日期：20020815XXX注射液Ⅰ期临床人体耐受性试验方案1 研究背景XXX注射液具有养血活血，益气通脉之功效；主治胸痹(冠心病心绞痛)心血瘀阻证，症见胸部刺痛，绞痛，固定不移，入夜更甚，时或心悸不宁，舌质暗紫脉沉弦；以及心肌梗塞、脑血栓及其后遗证、脑供血不足。
1.1 制备工艺、质量标准及稳定性概述本方由XX和XXX两味中药组成，剂型设计为中药注射剂（输液），由于两者有效部位的结构与理化性质不同，故采用XX、XXX分别提取纯化再合并配液的工艺。
在质量控制上采用HPLC和薄层扫描法定量分析XX素、原儿茶醛及XXX甲苷含量；以葡萄糖和半乳糖醛酸为对照品测定了多糖含量，分析了氨基酸组分，严格控制并检测了制剂中的不溶性微粒、澄明度、蛋白质、鞣质、草酸盐、树脂、钾离子、重金属、砷盐、总固体、炽灼残渣的项目，用薄层法定性分析并鉴别了制剂中XX和XXX成分，并在此基础上制定了“XXX注射液质量标准”。
XXX 注射液样品常温考察三个月，各项指标均符合质量标准规定，说明本品具有良好的稳定性。
1.2临床前药效学研究概述XXX注射液可以改善心肌缺血；抑制心率增快扩张外周血管、增强心功能；降低脑梗塞重量、脑含水量，大剂量降低脑毛细血管通透性；抗血小板聚集、降低血液黏度和纤维蛋白原、改善血液流变性等活血化瘀的作用；拮抗垂体后叶素的作用。
1.3临床前毒理学研究概述动物急性毒性实验表明：小鼠静脉注射的LD50为98。
4g生药/kg；小鼠腹腔注射的LD50为128。
7g生药/kg。
动物长期毒性研究结果表明：用含生药材8.1、16.2和32.4g/kg的剂量给SD大鼠连续腹腔注射XXX注射液六周，除大剂量组动物有活动减少、毛松乱、精神萎靡不振、腹泻、瘦弱等现象，未见其他明显毒性反应。
一期临床试验设计方案2
一期临床试验设计方案2一期临床试验设计方案2研究目标和背景：本试验旨在评估一种新型药物的安全性和有效性，该药物被认为能够治疗特定类型的癌症。
该癌症是一种常见的恶性肿瘤，传统的治疗方法效果有限，需要开发出更有效和安全的治疗方案。
因此，该临床试验将为验证该新药物的疗效提供有力的证据。
研究计划：1.受试者选择：本试验将纳入18岁以上确诊为该特定类型癌症的患者。
患者需满足以下入选标准：(1)确诊时间不超过半年；(2)有明确的肿瘤标志物检测结果；(3)未接受其他治疗方案或停止其他治疗方案至少三个周期。
排除标准包括：(1)有其他明显的恶性肿瘤；(2)存在心脏、肝脏、肾脏等严重器质性疾病。
2.处理方法：试验组将接受新药物治疗，剂量为每日口服一定剂量，根据患者体重和肾功能进行调整。
对照组将接受安慰剂治疗，口服一种与新药物相似的外观和口感的无效药物。
治疗周期为12个周期，每个周期为28天。
每次治疗后将记录剂量、不良事件、生活质量等信息。
3.临床评估：主要观察指标为患者的总生存期，次要观察指标包括疾病进展自由生存期、整体反应率、疼痛缓解率、生活质量评分。
检测指标包括各种癌症相关标志物、肿瘤大小、转移情况等。
4.不良事件监测：对试验组和对照组的不良事件进行监测和报告。
不良事件包括药物相关的不良反应、临床实验无关的并发症等。
评估不良事件的严重性和关联性。
5.统计分析：使用适当的统计方法对试验组和对照组的临床指标进行比较，主要采用Kaplan-Meier生存分析法和Cox比例风险模型分析。
使用SPSS统计软件进行数据分析。
结果以图形和表格的形式进行呈现。
6.伦理问题：本研究将遵循医疗伦理和法律法规的要求，受试者需提供书面知情同意，并保证其隐私和个人信息的保密。
研究团队将确保试验过程的道德性和公正性，并接受相关伦理审查委员会的监督。
结论：本试验将为评价新型药物的疗效和安全性提供重要的临床证据。
如果结果证明该药物在治疗该类型癌症上具有显著效果，将为患者提供一种更安全有效的治疗选择，并且有望对癌症的预后产生积极的影响。
I期临床试验方案的设计
I期临床试验方案的设计I期临床试验的目的《药品注册管理办法》中对I期临床试验的定义为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
I期临床试验内容包括：耐受性试验（初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应）；药代动力学试验（了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况）。
I期临床试验方案设计前需要准备的资料I期临床试验方案设计必需的参考资料包括：药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）、临床前药效学资料（药理作用）、临床前药代动力学资料（参数、代谢机制）、安全性评价资料（未见不良反应的剂量水平NOAEL、剂量限制性毒性DLT等）、研究者手册、申报的临床试验方案。
其中重复给药毒性试验积累的安全性数据尤为重要，它可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平；④推测第一次临床试验（FIH）的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
I期临床试验方案设计的主要内容I期临床试验方案设计的主要内容包括：剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者结合临床给药的安全剂量范围；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。
MRSD的确定创新药物进入临床研究，首先需要考虑首次人体最大起始剂量（MRSD）预测的问题。
MRSD的预测过程复杂，需要综合已有的药动学、药效学和毒理学方面的知识。
2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南，该指南于2005年7月正式定稿。
该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法，该方法可用于已做动物研究的任何新药或新的生物制剂，但不适用于内源性激素及肽类药物，其计算步骤主要包括以下内容：1根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；2选择最佳动物种属的NOAEL；3将NOAEL换算成人等效剂量（HED）；4利用安全系数计算最大推荐起始剂量（MRSD）：MRSD=HED/SF，SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低；5综合考虑药理学作用，修订MRSD。
一期临床试验设计方案
contents
目录
• 研究背景与目的 • 试验设计原则与方法 • 具体实施步骤与流程安排 • 风险控制措施与应急预案制定 • 质量管理体系建设与保障措施 • 资源整合与协作机制构建 • 总结回顾与未来发展规划
01 研究背景与目的
疾病概述及市场需求
疾病定义与分类
明确所研究疾病的定义、分类及 临床表现，阐述其在全球或特定 地区的流行情况。
数据采集与质量控制
应建立完善的数据采集和质量控制体系，确保数据的真实、 准确和完整性。
不良事件处理与报告
应加强对不良事件的监测、处理和报告，确保受试者的安 全和权益。
未来发展趋势预测及战略规划部署
01
新药研发趋势分析
随着科技的进步和医学的发展，新药研发将更加注重个体化、精准化和
智能化，为临床试验提供更多的机会和挑战。
协作模式确定
与合作伙伴协商确定合作模式、任务分工、利益分配等事项，确保 协作的顺利进行。
合同协议签订
与合作伙伴签订正式的合同协议，明确双方的权利和义务，保障各 自的合法权益。
沟通交流平台搭建及信息共享机制完善
沟通交流平台搭建
建立定期沟通交流机制，如会议、电话、邮件等，确保各方之间 的及时沟通和有效协作。
建立严格的安全性监测体系，及时发 现并处理可能的不良事件，确保受试 者安全。
保障受试者权益
确保受试者的知情同意权、隐私权、 安全权等得到充分保障，同时提供必 要的医疗和心理支持。
受试者选择与招募策略
01
02
03
受试者纳入标准
明确受试者的年龄、性别、 疾病类型、病情严重程度 等纳入标准，确保受试者 符合试验要求。
设施设备配置
Ⅰ期临床试验方案
１、开放、随机、平行、多剂给药试验设计 ２、双盲、随机、平行、多剂给药试验设计
药代动力学试验的设计
► 受试者的数目
ＳＦＤＡ指导原则：至少８例 一般不需要根据统计学的把握度进行计算
► 受试者的性别
ＳＦＤＡ指导原则：男女各半 线性药代动力学研究中尽量使用男性
► 取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）
►
Ⅱ期临床试验
随机盲法对照临床试验.对新药有效性、安全性作出初步评价，推 荐临床给药剂量。
新药临床分期
►
Ⅲ期临床试验 扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步 评价新药的有效性、安全性。
►
Ⅳ期临床试验 新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反 应。
Ⅰ期临床试验
► 目的意义：研究人对新药的耐受程度并通过
生物等效性临床试验的设计
► 受试者的数目
ＳＦＤＡ指导原则：至少８例 根据统计学的把握度进行计算（影响样品量的因素有： 变异程度、制剂的相似性、所要求的把握度等）
► 入选标准：
男性健康受试者，18—40周岁。 体重指数（体重（kg）/身高（m）2）在正常范围（19-25）
内
► 标准参比药物的确定：
原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物 以市场上公认的主导产品为标准参比药物
药代动力学研究和生物等效性试验与 其他临床试验的区别
► 通常在Ⅰ期临床试验中进行 ► 需要具有血药浓度测定的必要设备和专业人
员 ► 受试者通常为健康受试者 ► 需要Ⅰ期临床试验研究病高
实施Ⅰ期临床试验的过程
► SFDA批准→试验设计→伦理委员会批准 ► 招募受试者→签署知情同意书 ► 筛选→入住病房→给药→安全性观察 ► 采血→分离血浆、血清→储存→分析 ► PK分析→统计→总结
一期临床试验设计方案详解
2020/2/29
6
一、耐受性试验
2020/2/29
7
试验程序
国家SFDA批件 临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告
IV期： 新药上市后申请人自主应用研究阶段
广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给 药剂量等
2020/2/29
4
I期临床试验
初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期 研究内容：(1)耐受性试验 是安全性，不是有效性!
(2)药代动力学研究 研究目的：(1)人体对药物的耐受程度
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
2020/2/29 其他非口服固体制剂：可免临床研究
3
临床试验分期
I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段
耐受性程度、药代动力学
II期：治疗作用初步评价阶段
随机盲法对照，评价安全性、有效性
III期：治疗作用确证阶段
在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系
(2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定 II期给药方案提供依据。
2020/2/29
5
临床试验前的研究资料
临床前动物实验已证明安全性、有效性 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临 床试验 I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应 严格执行I期在先的原则
2020/2/29
9
排除标准
妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计介绍i期临床试验是药物研发过程中的一个关键环节，通过对患者进行试验，评估新药的安全性和疗效，为药物的上市提供科学依据。
本文档旨在提供 i 期临床试验方案设计的基本要点和流程，帮助研发团队制定合理的试验方案。
步骤1. 确定试验目的和假设在设计 i 期临床试验方案之前，首先需要明确试验的目的和研究假设。
试验目的可以是评估新药的安全性、初步评估疗效、确定剂量和给药途径等。
假设是对试验结果的预测或期望，可以是新药比对照组更安全或更有效。
2. 选择试验设计类型i 期临床试验通常采用开放标签试验或盲标试验设计。
开放标签试验是指医生和患者都知道正在接受的是新药治疗，而盲标试验是医生或患者不知道正在接受的是新药还是安慰剂。
3. 确定试验入选标准和排除标准根据试验目的和假设，制定试验入选标准和排除标准。
入选标准是指患者的基本条件，如年龄、性别、病情等，排除标准是指不适合参加试验的患者，如合并其他重要疾病的患者。
4. 确定试验分组和随机化方法根据试验目的和假设，确定试验分组和随机化方法。
试验分组可以是新药组和对照组，也可以是不同剂量的新药组。
随机化是为了减少实验结果的偏差，可以采用随机数字表、封闭信封或计算机随机化等方法。
5. 确定试验终点和观察指标试验终点是评价药物疗效的主要指标，可以是生存率、生存期、疾病缓解率等。
观察指标是观察药物安全性和其他次要疗效指标的指标，如不良反应发生率、疼痛缓解度等。
6. 制定试验计划和流程根据试验设计类型、入选标准、试验终点等要素，制定详细的试验计划和流程。
试验计划包括试验的时间计划、样本量和终点观察次数等。
7. 伦理审查和批准在进行临床试验前，需要经过伦理委员会的审查和批准。
伦理审查是为了确保试验符合伦理道德要求，保障参与患者的权益和安全。
8. 患者招募和知情同意根据试验入选标准，在合适的医疗机构进行患者招募。
同时，必须在试验开始前获得患者的知情同意书，并确保患者充分了解试验目的、过程和可能的风险。
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2019/10/26
9
排除标准
妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者
(2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定 II期给药方案提供依据。
2019/10/26
5
临床试验前的研究资料
临床前动物实验已证明安全性、有效性 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临 床试验 I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应 严格执行I期在先的原则
第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验
2019/10/26
13
确定最大耐受量–试验终止
在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为
最大耐受量 试验终止 出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加 剂量 试验终止
2019/10/26
10
退出标准
受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者 失访
2019/10/26
11
剔除标准
不符合入选标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者
2019/10/26
12
单次给药耐受性试验设计
总数 20-40 人，每人只用1个剂量
预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)
在起始剂量 ~ 最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组
每个剂量组人数
低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组
给药途径：推荐用于临床的给药途径
起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)， 以找出MTD
2019/10/26
14
单次给药试验起始剂量的估计
有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2 有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4 同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量 无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量
2019/10/26
15
IV期： 新药上市后申请人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给
药剂量等
2019/10/26
4
I期临床试验
初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期 研究内容：(1)耐受性试验 是安全性，不是有效性!
(2)药代动力学研究 研究目的：(1)人体对药物的耐受程度
注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究 + 随机对照临床试验 （至少100对）
注册分类5的新药：
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）
速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+ 临床试 验（至少100对）
注册分类6的药品：
改变其药理作用的原料药及其制剂
5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂
注册分类1~5的品种为新药 注册分类6的品种为已有国家标准的药品
2019/10/26
2
药物临床研究分类
临床试验
生物等效性试验
药物临床研究要求
注册分类1、2的新药：临床试验
由临床前资料估算单次给药起始剂量
Blachwell法
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
改良Blachwell法 (考虑安全性) 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
Dollry法(考虑有效性) 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
2019/10/26
6
一、耐受性试验
2019/10/26
7
试验程序
国家SFDA批件 临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告
I期临床试验的设计与实施
2019/10/26
1
药品注册管理办法(2019.12.1起施行)
中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类
化学药品注册分类
1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不
改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)
小鼠急毒 LD10的1/100
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
2019/10/26 其他非口服固体制剂：可免临床研究
3
临床试验分期
I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学
II期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性
III期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系
2019/10/26
8
入选标准
健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物） 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重：标准体重的±10%范围内，或体重指数为24~27；
同一批试验受试者体重应相近 标准体重(kg) = 0.7 (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.0~77.0kg 体重指数(BMI) = 体重kg/(身高m)2 血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在 正常范围