创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施
创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① ② ③
I期临床试验的安慰剂对照 明确的规定终止试验标准 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
创新药物Ⅰ期临床试验的特征
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的三高
高风险性：
初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步（如履薄冰、战战兢兢）
高专业要求：
以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出
高规范性：
Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息
探索并确定药代研究的给药剂量
1. 2.
药代给药剂量确立的基本依据 单次给药剂量确立的基本原则
1.药代给药剂量确立的基本依据
临床有效量及耐受量范围内选择3个剂量组
高剂量接近最大耐受量； 中剂量约为最大耐受量的80%； 根据高中剂量差距设定小剂量；
I期药物临床试验的设计与操作
I期药物临床试验的设计与操作李金恒 刘玉秀 洪立基 I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。
I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。
其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。
本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。
1 试验前的准备 1.1 临床试验前的研究资料 当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。
同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。
新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。
1.2 制定I期临床试验研究计划［1，2］ 新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。
1.2.1 选择受试者 按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。
女性受试者应排除怀孕、月经期。
妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。
除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。
国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。
但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。
I期临床试验方案的设计
I期临床试验方案的设计I期临床试验的目的《药品注册管理办法》中对I期临床试验的定义为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
I期临床试验内容包括：耐受性试验（初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应）；药代动力学试验（了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况）。
I期临床试验方案设计前需要准备的资料I期临床试验方案设计必需的参考资料包括：药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）、临床前药效学资料（药理作用）、临床前药代动力学资料（参数、代谢机制）、安全性评价资料（未见不良反应的剂量水平NOAEL、剂量限制性毒性DLT等）、研究者手册、申报的临床试验方案。
其中重复给药毒性试验积累的安全性数据尤为重要，它可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平；④推测第一次临床试验（FIH）的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
I期临床试验方案设计的主要内容I期临床试验方案设计的主要内容包括：剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者结合临床给药的安全剂量范围；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。
MRSD的确定创新药物进入临床研究，首先需要考虑首次人体最大起始剂量（MRSD）预测的问题。
MRSD的预测过程复杂，需要综合已有的药动学、药效学和毒理学方面的知识。
2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南，该指南于2005年7月正式定稿。
该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法，该方法可用于已做动物研究的任何新药或新的生物制剂，但不适用于内源性激素及肽类药物，其计算步骤主要包括以下内容：1根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；2选择最佳动物种属的NOAEL；3将NOAEL换算成人等效剂量（HED）；4利用安全系数计算最大推荐起始剂量（MRSD）：MRSD=HED/SF，SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低；5综合考虑药理学作用，修订MRSD。
I期临床试验方案设计要点
I期临床试验方案设计要点I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。
2．3．1．1 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。
②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998：298）。
③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。
④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。
由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。
⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。
⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。
2．3．1．2单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。
Ⅰ期临床试验方案
１、开放、随机、平行、多剂给药试验设计 ２、双盲、随机、平行、多剂给药试验设计
药代动力学试验的设计
► 受试者的数目
ＳＦＤＡ指导原则：至少８例 一般不需要根据统计学的把握度进行计算
► 受试者的性别
ＳＦＤＡ指导原则：男女各半 线性药代动力学研究中尽量使用男性
► 取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）
►
Ⅱ期临床试验
随机盲法对照临床试验.对新药有效性、安全性作出初步评价，推 荐临床给药剂量。
新药临床分期
►
Ⅲ期临床试验 扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步 评价新药的有效性、安全性。
►
Ⅳ期临床试验 新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反 应。
Ⅰ期临床试验
► 目的意义：研究人对新药的耐受程度并通过
生物等效性临床试验的设计
► 受试者的数目
ＳＦＤＡ指导原则：至少８例 根据统计学的把握度进行计算（影响样品量的因素有： 变异程度、制剂的相似性、所要求的把握度等）
► 入选标准：
男性健康受试者，18—40周岁。 体重指数（体重（kg）/身高（m）2）在正常范围（19-25）
内
► 标准参比药物的确定：
原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物 以市场上公认的主导产品为标准参比药物
药代动力学研究和生物等效性试验与 其他临床试验的区别
► 通常在Ⅰ期临床试验中进行 ► 需要具有血药浓度测定的必要设备和专业人
员 ► 受试者通常为健康受试者 ► 需要Ⅰ期临床试验研究病高
实施Ⅰ期临床试验的过程
► SFDA批准→试验设计→伦理委员会批准 ► 招募受试者→签署知情同意书 ► 筛选→入住病房→给药→安全性观察 ► 采血→分离血浆、血清→储存→分析 ► PK分析→统计→总结
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计介绍i期临床试验是药物研发过程中的一个关键环节，通过对患者进行试验，评估新药的安全性和疗效，为药物的上市提供科学依据。
本文档旨在提供 i 期临床试验方案设计的基本要点和流程，帮助研发团队制定合理的试验方案。
步骤1. 确定试验目的和假设在设计 i 期临床试验方案之前，首先需要明确试验的目的和研究假设。
试验目的可以是评估新药的安全性、初步评估疗效、确定剂量和给药途径等。
假设是对试验结果的预测或期望，可以是新药比对照组更安全或更有效。
2. 选择试验设计类型i 期临床试验通常采用开放标签试验或盲标试验设计。
开放标签试验是指医生和患者都知道正在接受的是新药治疗，而盲标试验是医生或患者不知道正在接受的是新药还是安慰剂。
3. 确定试验入选标准和排除标准根据试验目的和假设，制定试验入选标准和排除标准。
入选标准是指患者的基本条件，如年龄、性别、病情等，排除标准是指不适合参加试验的患者，如合并其他重要疾病的患者。
4. 确定试验分组和随机化方法根据试验目的和假设，确定试验分组和随机化方法。
试验分组可以是新药组和对照组，也可以是不同剂量的新药组。
随机化是为了减少实验结果的偏差，可以采用随机数字表、封闭信封或计算机随机化等方法。
5. 确定试验终点和观察指标试验终点是评价药物疗效的主要指标，可以是生存率、生存期、疾病缓解率等。
观察指标是观察药物安全性和其他次要疗效指标的指标，如不良反应发生率、疼痛缓解度等。
6. 制定试验计划和流程根据试验设计类型、入选标准、试验终点等要素，制定详细的试验计划和流程。
试验计划包括试验的时间计划、样本量和终点观察次数等。
7. 伦理审查和批准在进行临床试验前，需要经过伦理委员会的审查和批准。
伦理审查是为了确保试验符合伦理道德要求，保障参与患者的权益和安全。
8. 患者招募和知情同意根据试验入选标准，在合适的医疗机构进行患者招募。
同时，必须在试验开始前获得患者的知情同意书，并确保患者充分了解试验目的、过程和可能的风险。
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计临床试验是药物研发过程中不可或缺的环节，通过对人体进行系统的观察和评估，可以验证药物的安全性和有效性。
i期临床试验是其中的首个阶段，其方案设计的合理性和科学性对后续试验的进行具有重要影响。
本文将围绕i期临床试验方案设计展开探讨。
1. 试验目标和背景i期临床试验的目标是评估新药物的安全性和耐受性，并初步了解其药理特性。
在设计试验方案之前，需要对新药物的背景进行充分了解，包括其药物作用机制、临床前研究结果以及相关的治疗需求。
这些信息将有助于确定试验的具体目标和合理的样本容量。
2. 试验设计2.1 试验类型根据药物的特性和研究目的，可以选择不同类型的试验设计，如平行组设计、交叉设计或队列设计等。
对于i期临床试验，一般采用平行组设计，将接受治疗药物和对照药物的患者分别分配到两个组别，并比较两组之间的差异。
2.2 随机化和对照为了降低偏倚和提高可信度，i期临床试验通常采用随机化和对照的设计。
随机化可以保证患者的分组是随机的，从而减少个体差异对试验结果的影响。
同时，对照组的设置可以帮助评估新药物的疗效和安全性。
2.3 样本容量估计样本容量的合理估计是保证试验结果具有统计学意义的前提。
基于期望效应和抽样误差的估计，可以通过统计学方法确定所需的样本容量。
通常，样本容量越大，试验结果的可信度就越高。
3. 主要观测指标和次要观测指标为了评估新药物的有效性和安全性，需要明确主要观测指标和次要观测指标。
主要观测指标通常是疾病的治疗效果或生物学指标的改善程度，而次要观测指标则是为了更全面地评估药物的疗效和安全性。
4. 不良事件监测和评估在i期临床试验中，不良事件的监测和评估是至关重要的。
不良事件是指在试验过程中出现的与药物治疗相关的不良反应或不良事件。
需要建立完善的监测系统，并根据国家和国际相关规定进行报告和评估。
5. 数据分析计划数据分析计划是试验设计的重要组成部分，直接关系到试验结果的可信度和解读。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作在临床试验的设计与操作中，关键的部分是确保试验的科学性、严谨性和可靠性。
一个成功的临床试验需要经过严格的设计、具体的操作步骤和合理的数据分析方法。
本文将介绍临床试验的设计和操作的一般步骤，以确保试验结果的准确性和可信度。
一、临床试验设计1.确定研究目的：在设计临床试验之前，首先要明确研究的目的。
研究的目的可以是评估一种治疗方法的疗效、比较不同治疗方法的效果、研究疾病的发病机制等。
确定清晰的研究目的有助于明确研究的研究问题和相应的研究设计。
2.确定研究对象：在确定研究对象时，需要考虑研究中包含的人群特征、疾病严重程度、疾病持续时间等因素。
选择合适的研究对象有助于确保试验结果的有效性和可靠性。
3.制定研究方案：在制定研究方案时，需要考虑研究的设计类型、样本量的确定、分组方法、随机化方法、盲法等。
制定科学合理的研究方案可以提高试验的严谨性和可靠性。
4.编制研究流程：在设计临床试验时，需要编制详细的研究流程，包括研究的具体操作步骤、参与者的招募方法、数据收集和处理方法等。
编制清晰的研究流程有助于确保试验的顺利进行和数据的准确性。
5.确保试验安全性：在设计临床试验时，需要确保试验的安全性，包括遵循伦理原则、保护研究对象的权益和安全、避免潜在风险等。
确保试验的安全性是临床试验设计的一个重要考虑因素。
二、临床试验操作1.招募研究对象：在进行临床试验时，需要招募符合研究要求的研究对象。
招募研究对象时需要明确研究的入选和排除标准，并对研究对象进行初步筛选和评估。
2.确保试验的执行质量：在进行临床试验时，需要确保试验的执行质量，包括遵循研究方案的操作步骤、确保数据的准确性和完整性、保证试验的严谨性等。
执行质量的保障是一个成功临床试验的关键。
3.盲法管理：在进行临床试验时，需要注意盲法管理，即试验人员和研究对象对治疗分组信息的不知情。
盲法管理有助于减少主观因素的干扰，确保试验结果的客观性和可靠性。
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1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① 最大给药剂量确立的原则 ② 估算和运用最大给药剂量时必须关
注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① 剂量递增的目标与基本原则 ② 剂量递增过程中的几项规定 ③ 观察时间的界定 ④ 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① I期临床试验的安慰剂对照 ② 明确的规定终止试验标准 ③ 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg
创新药物Ⅰ期临床试验 设计与实施
南昌大学临床药理研究所 熊玉卿
Process of Drug Development
---The Long Road to a New Medicine
II期临床试验 I期临床试验
申请证书
上市
III期临床试验
临床前安全 有效性
药物制剂
候选 化合物
设计
合成
筛选
初步安全 有效性研究
合理选择受试者应关注哪些?
1. 选择健康受试者的注意事项 2. 选择患者为受试对象的关注点
健康受试者？患者？ 选择的时期？ 每一个不同的研究方案均有不同的选择！
关注耐受性试验设计4要素
1. 科学确定最大起始剂量（MRSD） 2. 正确估算最大推荐给药剂量 3. 安全考虑剂量递增幅度 4. 关注安慰剂的设置与试验终止标准
2.准确清晰的方法学确证过程
标准曲线：线性范围,涵盖实测的所有浓度. 灵敏度：最低检出限,能测3-5个t1/2,或1/10-1/20峰值 特异性：干扰峰能分开 精密度：批内及批间差异(3个浓度×5次，RSD<15%) 准确度：(相对回收率) 3个浓度×3次，RSD<15% 回收率：(绝对回收率) 3个浓度,结果一致，RSD<15% 稳定性： 3个浓度样本保存条件及时间的论证 质量控制：随行标准曲线,质控样本.统一编号并按规定 内容打印的保管图谱
确定药代研究目标和内容
目标：为阐明药物在人体吸收、分布、代谢和排泄
规律，为制定合理的II期临床试验方案提供依据
健康志愿者药代动力学研究
单、多次给药的药代动力学研究 进食对口服药物药代动力学影响的研究 药物代谢产物及药物间相互作用药动学研究
目标适应症患者的药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究
综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降 低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设 计、规范实施临床研究的挑战！
I期临床试验主要目标是什么？
探索最大耐受剂 探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT） 寻找人体可接受的剂量范围 了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征 为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据
按体重指数=体重（kg）/身高2（m2）计算，一般在19~24范围内 例数
指导原则要求每个剂量组设立8~12例
2.合理确立药代试验的给药剂量
选用低、中、高三组的剂量的确定依据 主要根据耐受性试验的结果 参考动物药效学、PK及毒理学试验的结果 拟参照在II期临床试验时采用的治疗剂量来推算
根据研究结果对药物的PK特性作出判断，呈线性或非线性 要求至少要设立3个剂量组以上方可进行线性判断
创新药物Ⅰ期临床试验的特征
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的三高
高风险性：
初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步（如履薄冰、战战兢兢）
高专业要求：
以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出
高规范性：
Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息
探索并确定药代研究的给药剂量
1. 药代给药剂量确立的基本依据 2. 单次给药剂量确立的基本原则
1.药代给药剂量确立的基本依据
临床有效量及耐受量范围内选择3个剂量组 高剂量接近最大耐受量； 中剂量约为最大耐受量的80%； 根据高中剂量差距设定小剂量； 是否包括II期临床试验的拟用剂量？ 有无可操作性，即按药物制剂的规格（如片数）来确定 给药剂量？
2.单次给药剂量确立的基本原则
临床单次用药剂量 已经证明的安全剂量 人体生物等效性试验选用临床常用量，且 受试制剂和参比制剂尽可能服用相等剂量
食物对药代试验研究的影响
1. 进食后口服药物有何影响？ 2. 进食影响药代试验研究的注意事项
进食后对口服药物有何影响？
食物营养成分、热量、体积和温度均能改变胃肠道的生理环境 由此影响药物在胃肠道滞留时间、溶解度、渗透性和生物利用度 食物通过延迟胃排空、刺激胆汁分泌、改变胃肠道pH值、增加内 脏血流量、改变药物代谢、吸收速率和吸收程度（生物利用度） 高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物 或制剂的生物利用度发生很大改变 观察药物口服制剂在饮食前、后服药对药代动力学，尤其是对药 物吸收速率和吸收程度的影响至关重要
创新药物Ⅰ期临床试验灾难性意外
从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。 抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功
能衰竭，这充分说明创新药物I期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。
3.如何选择药代试验的设计方式？
自身交叉，拉丁方设计： 自身二交叉、双周期试验设计 自身三交叉、多周期试验设计
平行对照，随机试验设计
建立与确证生物样本分析方法
1. 建立的分析方法依据 2. 确证检测方法的过程 3. 依据充分、可操作、规范真实
1. 建立的分析方法依据
文献资料的可重复性？ 必须关注预实验的实施与记录 确立生物样本的采集时间点依据